Am 14. Juni fand der Prevention Summit unter der Organisation des «Zurich Heart House» im Careum statt. Das Ziel des ausserordentlich gut besuchten Symposiums war es, einen aktuellen Überblick über wirkungsvolle präventive Massnahmen in der Kardiologie – mit einem speziellen Fokus auf die Lipide – zu verschaffen. Dabei wurden die Themen Lipidstoffwechsel und Behandlungsrichtlinien, Lipidmanagement und neue Therapien, sowie Neues in der kardiovaskulären Prävention behandelt. Der folgende Bericht stellt eine Auswahl der entsprechenden Themen dar.

PCSK9 Inhibitoren: ODYSSEY Outcomes-Studie und klinische Evidenz

Die pharmakologische Senkung von LDL-Cholesterin senkt das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, wie in zahlreichen Studien vor allem mit Statinen gezeigt wurde. Diese Studien dauerten gewöhnlich nur ca. 5 Jahre. Die lebenslange Senkung oder Erhöhung durch genetische Mutationen verstärken diese Wirkung aber um ein Mehrfaches, wie Prof. Dr. med. François Mach, Genf, erklärte. Der Referent zeigte zunächst die Resultate von «Loss of Function»-Mutationen im PCSK9 Gen auf LDL-Cholesterin, welches um 16% gesenkt wird, was sich in einer 60%-igen Senkung des Myokardinfarktrisikos äussert. Das Prinzip der Inhibition von PCSK9 wurde von der Industrie aufgenommen und innerhalb von 10 Jahren konnten 2 Medikamente auf der Basis von monoklonalen Antikörpern gegen PCSK9 entwickelt werden (Alirocumab von Sanofi-Aventis und Evolocumab von Amgen). Prof. Mach erinnerte an die im letzten Jahr veröffentlichte FOURIER-Studie mit Evolocumab, eine Studie mit mehr als 27 000 Patienten, die randomisiert mit der höchsten verträglichen Statindosis mit oder ohne Zusatz von Evolocumab behandelt wurden. Nach 36 Monaten Behandlungsdauer wurde der primäre Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hospitalisierung wegen instabiler Angina oder koronare Revaskularisierung) in der Evolocumabgruppe um relative 15% gesenkt (absolute Risikosenkung 2%). Der sekundäre Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) wurde um 20% gesenkt. 1400 Patienten erreichten LDL-Werte unterhalb 0.4mmol/l. Diese Patienten hatten sogar eine grössere Risikosenkung (LDL-C ≥ 2.6 mmol / l: HR 0.69, LDL <0.26 mmol / l: HR 0.59). Die Sicherheit unterschied sich unter den 2 Patientengruppen nicht. Der Referent zeigte zusätzlich Daten zur kognitiven Funktion mit Statinen und mit Evolocumab. In beiden Fällen zeigte sich kein Unterschied zur Placebogruppe. Prof. Mach erinnerte auch an die SPIRE-Studie mit Bococizumab, einem humanisierten, nicht vollhumanen Antikörper. In SPIRE 1 mit LDL-C-Ausgangswerten > 70 mg / dl wurde kein Unterschied im primären Endpunkt beobachtet, in PIRE-2 bei Ausgangswerten > 100mg / dl eine 21%- ige Reduktion. Die Behandlung mit Bococizumab ging aber mit dem Auftreten von Anti-Medikamenten-Antikörpern einher, die zu einer Einschränkung der LDL-Senkung führten.
In diesem Jahr erfolgte die Präsentation der ODYSSEY Outome-Studie mit Alirocumab, die bislang noch nicht publiziert ist. In ODYSSEY Outcome wurden Patienten mit kürzlich erlittenem ACS mit 75 mg oder 150 mg Alirocumab behandelt, wobei Zielwerte zwischen 25-50 mg / dl angestrebt wurden. Werte unter 15 mg / dl wurden auftitriert auf mindestens 25 mg/dl. Alirocumab reduzierte den primären Endpunkt MACE ebenfalls relativ um 15% wie in FOURIER gezeigt. Alirocumab senkte auch die Gesamtmortalität signifikant, weil aber die kardiovaskuläre Mortalität nicht signifikant gesenkt wurde, kann das Resultat aus statistischen Gründen nicht als signifikant gelten. Wichtig ist, dass auch in dieser Studie trotz der sehr tiefen LDL-Cholesterinwerte keine Sicherheitssignale beobachtet wurden. Abschliessend stellte der Referent die Studie PACMAN, eine Studie in verschiedenen Schweizer Zentren mit Prof. Lorenz Räber als Studienleiter vor, die die Plaqueveränderung mit OCT, IVUS und NIRS bei Behandlung mit Alirocumab on Top von Rosuvastatin untersucht und die Studie EVOPACS ebenfalls in verschiedenen Schweizer Zentren mit Evolocumab, die die frühe Reduktion von LDL-C bei Patienten mit Akutem Koronarsyndrom (Injektion von Evolocumab bereits im Katheterlabor) vor. Die zukünftige lipidsenkende Strategie zur Senkung kardiovaskulärer Ereignisse umfasst 3 Konzeptänderungen:
1. Nutze Kombinationstherapie (Statin + Ezetimibe + PCSK9 m Ab induziert LDL-C Senkung und reduziert kardiovaskuläre Ereignisse)
2. Beginne früh (weniger LDL-Exposition wirkt präventiv auf die Bildung von Läsionen)
3. Behandle (viel) aggressiver (vom wünschenswerten LDL-Ziel zur LDL-C Eliminierung)
Abschliessend erinnerte der Referent an die Limitatio des BAG für die Anwendung der PCSK9 Inhibitoren: Patienten mit klinischem ASCVD (KHK, symptomatische PAVK, ischämischer Schlaganfall) unter max. tolerierter Statintherapie + Ezetimibe, wenn LDL - C > 3.6 mmol / l oder bei zusätzlichen Risiko-Anzeichen 2.6 mmol / l. Bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie in der Primärprävention wird ein Wert > 4.5 mmol / l ohne Indizien für zusätzliches Risiko, bei zusätzlichen Risikofaktoren ein Wert > 3.6 mmol / l als Indikation für einen PCSK9 Hemmer vorausgesetzt.

Einsatz der PCSK9-Hemmer: Haltung des BAG

Die diskrepante Haltung zwischen Swissmedic, die sagt für welche Patienten bei Behandlung mit PCSK9 Hemmern ein Nutzen dokumentiert ist und dem BAG, welches beurteilt für welche Patienten die Kassen heute zahlen, war Gegenstand der Ausführungen von Prof. Dr. med. Christian Müller, Basel. Der Referent stellte Patientenbeispiele vor, bei denen die Krankenkasse nach Antrag die Kosten vergütete bzw. ablehnte. Die Ablehnung erfolgte beispielsweise weil die Dosierung von Atorvastatin nur 40 mg statt der Maximaldosis von 80 mg (schlecht ertragen wegen Muskelproblemen) entsprach oder weil das LDL-Cholesterin 3.44 mmol / l statt der geforderten 3.5 mmol / l betrug.

Wie läuft es normalerweise?
Der medizinische Nutzen einer Therapie wird durch eine Zulassungsstudie (Phase III) bewiesen und die Therapie durch Swissmedic zugelassen. Die Kostenübernahme durch BAG (Krankenkasse) erfolgt. Die Patienten profitieren von einer optimalen Versorgung, die Ärzte haben Behandlungsfreiheit und keinen administrativen Zusatzaufwand. Die Pharmaindustrie hat Planungssicherheit.

Was ist schief gelaufen?
Swissmedic hat die Behandlung mit PCSK9 Hemmern für Patienten mit KHK / PAVK, die trotz optimaler Therapie nicht auf Zielwert (< 1.8 mmol / l) sind, angenommen. Das BAG verlangt zusätzlich einen Antrag, zudem dürfen nur Kardiologen, Angiologen, Endokrinologen und Nephrologen das Medikament verordnen. Eine weitere Einschränkung ist, dass die Medikamente erst nach optimaler Therapie (> 3 Monate mit der maximal verträglichen Dosierung von 2 verschiedenen Statinen) und einem LDL-C > 3.5 mmol / l bzw. 2.6 mmol / l bei 2 klinischen Ereignissen während der vergangenen 5 Jahre, vergütet werden. Das Ziel ist die Mengen/Kostenbeschränkung. Diese Limitatio kommt einem bedeutsamen Eingriff in die Behandlungsfreiheit gleich. Sie bedeutet eine Diskrepanz zwischen «was ist medizinisch sinnvoll» und «was zahlt die Kasse». In der Schweiz ist dies sehr selten, es kommt aber häufig in weniger gut finanzierten Gesundheitssystemen vor (z.B. NOAKs in Osteuropa).

Wie kam es dazu?
2014 - 2016 gab es einen wahrhaftigen Hype: Sehr hohe Erwartungen an klinische Wirksamkeit (In einer Publikation im NEJM wird die CV-Mortalität um 50% gesenkt), grosses Gewinnpotential für Pharmaindustrie. PCSK9-Inhibitoren sind sehr teuer (> 7000.- CHF pro Jahr). Die FOURIER-Studie hat dagegen «nur» 15-20%-ige Morbiditäts- und keine Mortalitätsreduktion gezeigt. Die Daten von ODYSSEY Outcomes zeigten ebenfalls «nur 15% Morbiditätssenkung» (sie standen bei der Beschlussfassung des BAG noch nicht zur Verfügung). Wie viel ist dieser Behandlungseffekt wert? Die BAG hat sich in seiner Limitatio an eine Konsensuspublikation Europäischer Experten gehalten. Diese Publikation erfolgte allerdings bevor die Phase-III-Outcome-Studien erschienen und wurde entsprechend konservativ gehalten.

Wie kann es weitergehen?
1. Neubewertung: Wir müssen zunächst, dort wo diese Behandlung indiziert ist, sie auch anwenden. Derzeit wird nur ein Bruchteil der Patienten, die für die Behandlung mit einem PCSK9 Hemmer qualifizieren, damit behandelt. Wie viel ist dieser Behandlungseffekt wert?
2. Der Preis für die PCSK9 Inhibitoren muss gesenkt werden. Wahrscheinlich wir die Diskrepanz zwischen Swissmedic und BAG bleiben: KHK/PAVK > 2.6 mmol / l trotz optimaler Therapie
3. Falls der für die PCSK9-Inhibitoren substanziell gesenkt wird, ist eine Übereinstimmung
BAG = Swissmedic denkbar: KHK/PAVK > 1.8 mmol / l trotz optimaler Therapie.
Der Referent ist diesbezüglich optimistisch, weil weitere Medikamente in Studien untersucht werden, wie die langwirksame inhibierende RNA, die einmal in 6 Monaten appliziert werden muss und über diese Zeit eine über 50%-ige LDL-C Senkung bewirkt. Diese Konkurrenzsituation wird zu einer Preissenkung der heutigen PCSK9-Inhibitoren führen.

RNA-Interferenz zur Cholesterinsenkung: Die Zukunft der Pharmakotherapie?

Nachdem wir gehört haben, wie man PCSK9, ein offenbar schädliches Protein im Hinblick auf kardiovaskuläre Erkrankungen, effizient inhibieren kann, soll eine andere wirksame Therapieform, die auch für andere Krankheiten potenziell wichtig werden könnte, besprochen werden, so Prof. Dr. med. Ulf Landmesser, Berlin. Lange hat man geglaubt, dass es nur eine interessante Form von RNA gibt, die Messenger-RNA. Nun hat man aber in den letzten Jahren festgestellt, dass es ganz viele sogenannter nicht-kodierender RNAs gibt, die eine entscheidende regulatorische Funktion im Körper haben. Die RNAs, die man auch als Therapie entwickelt hat, sind die sogenannten SiRNAs, interference RNAs, die mit sehr kleinen Mengen ein Protein praktisch ausschalten können, so der Referent. Um diese RNAs in den Körper zu bringen muss man sie so verändern, dass sie nicht gleich von den RNAs abgebaut werden können. Man muss zudem das RNA Molekül derart verändern, dass keine Immunreaktion stattfindet. Ferner muss die RNA in die Zelle kommen. Der entsprechende Mechanismus erfolgt über Rezeptoren die präferentiell ein Protein, das sich GalNac nennt erkennen. Entsprechend wurde GalNac an die RNA gekoppelt. Dadurch wird das Konjugat RNA-GalNac spezifisch anerkannt und in die Leberzelle aufgenommen. Der Referent wandte sich nun dem ORION-Programm zu, einem Programm, das zum Ziel die Blockierung der PCSK9-Synthese hat, das bislang am weitesten in der Medizin fortgeschritten ist. Das entsprechende Molekül umfasst ein 23 Basenpaare langes Stück, welches ein kleines GalNac Molekül vorne dran hat, welches die Aufnahme in die Leberzelle ermöglicht. Dieses RNA-Molekül bindet dann in der Zelle an einen sogenannten RISC Komplex (RNA –induced silencing complex), der die mRNA degradiert, sodass das PCSK9 Protein nicht mehr entstehen kann. Das kleine modifizierte RNA-GalNac Molekül bleibt immer aktiv, was die lange Wirkungsdauer dieser Therapie erklärt und sie entsprechend attraktiv macht. Prof. Landmesser zeigte erste Phase-I-Studien mit dem PCSK9-siRNA Inclisiran. Mit einer Injektion von Inclisiran konnte der LDL-Spiegel am 180. Tag um 35.5–52.6 % gesenkt werden. In einer Phase-II-Studie wurde die Wirkung von 2 Startdosen von Inclisiran 300 mg untersucht. Dabei zeigte sich nach 270 Tagen eine LDL-Senkung von 40%, die mittlere Senkung über 6 Monate betrug 51%. Inclisiran wird nun im ORION Programm in insgesamt 12 Studien an verschiedenen Populationen weiter untersucht.

Antisense Therapien
Eine weitere interessante und zukunftsträchtige Therapie sind die Antisense Oligonukleotide. Der Referent erinnert zunächst an die verschiedenen Lipid-Biomarker, die Genetik und die koronare Herzkrankheit. Beim LDL-Cholesterin wurde gezeigt, dass die Blockierung der HMG CoA Reduktase, die Blockierung des NPC1L1 Rezeptors und die Inhibition der PCSK9 Synthese das LDL-Cholesterin senken, dass genetische Mutationen im HMG CoA Reduktase Gen, im NPC1L1 Gen und im PCSK9 Gen mit niedrigerem koronarem Risiko einhergehen und dass in klinischen Studien durch
LDL-Senkung das koronare Risiko ebenfalls gesenkt werden konnte. Bei Lp(a) weiss man, dass es ein kardiovaskulärer Risikofaktor ist, klinische Studien zur Senkung von Lp(a) gibt es derzeit allerdings noch keine.
Bei den Triglyzerid-reichen Proteinen sind es Apo CIII und ANPTL3 / 4, die mit erhöhtem koronarem Risiko verbunden sind. HDL  hat in genetischen Studien keinen Einfluss auf das Risiko für koronare Erkrankung gezeigt. Studien mit entsprechenden Antisense Olionukleotiden haben Senkungen von Apo B um 30% (Mipomersen), der Triglyzeride (Apo CIII) um fast 80% (Volanesorsen), von ANGPTL3 um 60% und von Lp(a) um 90% gezeigt. Der klinische Nutzen dieser Medikamente wurde aber in Studien noch nicht bewiesen.

Antikoagulation als Prävention: Bedeutung von COMPASS für die Praxis

Orale Antikoagulation in der Sekundärprävention? Früher wurde die arterielle Seite mit Aspirin, mit Plättchenhemmern behandelt und die andere Seite, im Niederdrucksystem, auf der venösen Seite, musste antikoaguliert werden. Dies geht bis in den linken Vorhof, wo die Antikoagulation bei Vorhofflimmern eingesetzt wird. Dieses Konzept soll nun geändert werden, stellte Prof. Dr. med. Michael Kühne, Basel, fest. Aus den verschiedenen Studien und Metaanalysen zum Vorhofflimmern wissen wir, dass wir die Schlaganfallrate um ca. 60% im Vergleich zu Placebo und um ca. 40% im Vergleich zu Aspirin senken können. Heute erfolgt die Standardtherapie der Antikoagulation mit NOAKs. Dies aufgrund der Megatrials mit Rivaroxaban, Dabigatran und Apixaban. Dabei sind 3 Punkte für den Referenten wichtig: einmal haben wir eine bessere Wirkung. Sie ist nicht massiv aber relevant besser. Wir haben aber vor allem eine deutlich bessere Sicherheit. Das dritte geht in Richtung Gesamtbenefit: Wir haben auch eine Reduktion der Gesamtmortalität. Frühe Erfahrungen mit Stents haben gezeigt, dass Aspirin zur Prävention der Stentthrombosen nicht genügt. Die zusätzliche Antikoagulation zeigte, dass damit auch im arteriellen Bereich eine positive Wirkung erzielt wird. In den 90iger Jahren kam das Konzept der dualen Plättchenhemmung mit Aspirin und Ticlopidin. Ticlopidin wurde etwas später durch Clopidogrel ersetzt. Clopidogrel ergab eine deutliche Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse gegenüber Aspirin allein. Danach kamen die besseren Plättchenhemmer, beginnend mit Prasugrel und fast gleichzeitig Ticagrelor, welche gegenüber Aspirin deutlich weniger kardiovaskuläre Ereignisse zeigten. Prasugrel hatte gewisse Blutungskomplikationen, weshalb es heute nicht mehr so häufig eingesetzt wird. Die zusätzliche Gabe von NOAKs beim akuten Koronarsyndrom ergab aber in der APPRAISE-Studie mit Apixaban, welches zusätzlich zu Clopidogrel und Aspirin gegeben (oder nicht gegeben) wurde, keinen Unterschied bezüglich Wirksamkeit, aber massiv mehr Blutungen. Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen. Der zweite Versuch wurde mit Rivaroxaban in tiefer Dosierung (5 mg) oder sehr tiefer Dosierung (2.5 mg), allerdings 2 x täglich in der ATLAS ACS 2 - TIMI 51-Studie unternommen. Die Rivaroxaban-Gruppe hatte ein tieferes kardiovaskuläres Risiko, vergleichbar mit den früheren Daten der Plättchenhemmer. Die Antikoagulation «später» nach Infarkt ergab ein signifikant längeres ereignisloses Überleben unter Warfarin plus Aspirin vs. Warfarin allein, wobei Warfarin allein besser war als Aspirin allein. Es gab massiv mehr Blutungen, aber der INR Zielwert lag zwischen 2.8 und 4.2 und man weiss, dass Blutungen ab INR 3. 4 exponentiell zunehmen. Die Studie hat aber gezeigt, dass grundsätzlich auch im arteriellen System die Prävention mit Antikoagulation funktioniert. Dies führte zur Anwendung von Rixaroxaban 2. 5 mg bid + Aspirin 100 mg od vs. Rivaroxaban 5 mg bid vs. Aspirin 100 mg od in der COMPASS Studie bei stabiler KHK bzw. PAVK. Die Studie wurde wegen der überlegenen Wirksamkeit von Rivaroxaban + Aspirin gegenüber den beiden anderen Armen vorzeitig abgebrochen. Der Effekt war dabei vor allem auf Schlaganfall. Es wurden in dieser Studie etwas mehr Blutungen in der Kombinationsgruppe aber auch in der Warfaringruppe gegenüber Aspirin beobachtet. Der Ort der Blutungen war vor allem gastrointestinal. Der netto klinische Benefit dieser Kombinationstherapie bei stabiler KHK ist indessen eine relative Risikoreduktion des Komposit-Endpunkts kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall, tödliche Blutung oder symptomatische Blutungen in kritische Organe beträgt 20% (p < 0.001). Das Risiko für Gesamtmortalität wurde um 18% gesenkt (p 0.01). Die Autoren hatten aber eine präspezifizierte Signifikanz von 0.025 gefordert.
Bei der PAVK-Subgruppe wurden die Major Adverse Limb Events um 37% gesenkt (p 0.005). Die Amputationen wurden ebenfalls signifikant um 54% gesenkt (p 0.01). Dies ist das einzige Medikament, welches zur Reduktion von Amputationen geführt hat, so der Referent. NOAKs für alle? Beim kryptogenen Schlaganfall ergab die Therapie mit Rivaroxaban keinen Nutzen, aber mehr Blutungen. Auf entsprechende Daten mit andern NOAKs darf man gespannt sein. Der Referent schloss mit der Feststellung, dass das Konzept der Sekundärprophylaxe mit NOAK bei KHK und PAVK funktioniert («dual pathway inhibition»), die Dosis in der Schweiz aber bis jetzt noch nicht erhältlich ist, dass die Patientenselektion wichtig ist und dass diese Therapie eine Konkurrenz zur DAPT darstellt. Therapiedauer und Umsetzung in die Praxis sind noch nicht gelöst.

Ischämie-Prävention nach ACS: DAPT für wen und wie lange?

Pathophysiologisch ist der auslösende Faktor eines Myokardinfarkts die Freisetzung von Tissue Factor durch eine oberflächliche Endothelverletzung. Dies führt zu 2 Mechanismen, einerseits zu einer Fibrinaktivierung also eine Aktivierung des Thrombinmechanismus und andrerseits der Aktivierung der Plättchen und diese beiden Mechanismen verstärken sich gegenseitig und führen dann zur Bildung des Thrombus, hielt Prof. Dr. med. Stephan Windecker, Bern, fest. Die Hemmung der Blutplättchenaggregation kann klassischerweise durch Aspirin geschehen, welches zu einer milden Aggregation führt oder durch die neueren P2Y12 Inhibitoren Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor. Zwischen diesen Medikamenten bestehen wichtige Unterschiede im Wirkmechanismus. Clopidogrel braucht typischerweise 4-6 Stunden bis es seine volle therapeutische Wirkung entfaltet, während Prasugrel und Ticagrelor wesentlich schneller anfluten. Ein weiterer wichtiger Unterschied ist die Irreversibilität bei Prasugrel und Clopidogrel, während Ticagrelor reversibel ist. Die Geschichte der dualen Plättchenhemmung (DAPT) umfasst mittlerweile 2 Jahrzehnte, ihr Einsatz ist in Leitlinien festgelegt. In verschiedenen kleineren Studien hat sich gezeigt, dass diese Medikamente in der Risikosenkung für einen Mykoardinfarkt gegenüber dem damaligen Stand der dualen Antikoagulation und gegenüber der Monotherapie mit Aspirin effizienter sind.

Antiaggregation
Gemäss den Guidelines gibt es 2 Medikamente, die man diesbezüglich einsetzen kann, einerseits Ticagrelor zusätzlich zu Aspirin unabhängig von der initialen Behandlungsstrategie (I/B), andererseits Prasugrel. In diesem Fall sollte der Patient formal nicht mit einem P2Y12-Hemmer vorbehandelt sein (I / B). Sowohl Prasugrel als auch Ticagrelor sind mit einem erhöhten Blutungsrisiko vergesellschaftet. Wenn man aber die Number Needed to Treat (NNT) der Number Needed to Harm (NNH) gegenüberstellt ergibt sich für Prasugrel vs. Clopidogrel eine NNT von 46, für Ticagrelor eine NNT von 53 gegenüber einer NNH von 167 für Prasugrel und 167 für Ticagrelor und damit ein eindeutiger Benefit für beide Madikamente.
Die generelle Dauer der DAPT nach einem ACS wurde ebenfalls in den Guidelines (2017) festgelegt.
Bei Patienten, die wegen einem ACS mit einer Stentimplantation behandelt wurden, ist eine DAPT mit einem P2Y12 Inhibitor zusätzlich zu Aspirin während 12 Monaten empfohlen ausser bei Kontraindikationen wie einem exzessiven Blutungsrisiko (z.B.
PRECIS-DAPT ≥ 25) (I/A). Dies gilt auch für Patienten, die einer aortokoronaren Bypassoperation unterzogen werden (I/C). Auch die Patienten, die konservativ behandelt werden, sollten eine DAPT während 12 Monaten erhalten. Der Wechsel von Clopidogrel auf Ticagrelor wird von den Guidelines ganz klar befürwortet, es sei denn es besteht eine Blutungskomplikation (I/B). Die Vorbehandlung beim NSTE-ACS mit Ticagrelor oder Clopidogrel ist ein kontroverses Thema, weil die entsprechenden Studien fehlen. Prasugrel wird aufgrund der ACCOAST-Studie nicht empfohlen. In dieser Studie wurde kein Unterschied in Bezug auf das kardiovaskuläre Risiko gesehen, aber das Blutungsrisiko war erhöht unter Prasugrel. Bei geplanter konservativer Behandlung wird Ticagrelor präferentiell empfohlen sobald die Diagnose bestätigt ist und keine Kontraindikationen vorhanden sind.
Nach einem Jahr Behandlung mit DAPT stellt sich die Frage nach der Fortführung oder Einstellen der Therapie. Eine Verlängerung ist bei hohem ischämischem Risiko angezeigt, eine Verkürzung der Therapiedauer dagegen bei hohem Blutungsrisiko, bei aktiver Blutung und bei nicht-kardialer Chirurgie. Wichtig ist die Beurteilung nach der Stentimplantation aber dann auch nach der Therapiedauer von einem Jahr. Jedes Mal sollte man sich die Frage stellen, welches Risiko überwiegt, das Blutungs- oder das Ischämierisiko? Eine Metaanalyse zeigt, dass man etwa 8 Myokardinfarkte vermeidet, aber etwa 6 schwere Blutungen produziert. Auch im PEGASUS-Trial mit Ticagrelor 90 mg und 60 mg halten sich Wirksamkeit und Blutungsrisiko die Waage. Dabei gilt es die Schwere der Blutung zu beachten. Bei geringfügigen Blutungen überwiegt der prognostische Einfluss des Myokardinfarkts (HR 5.35 vs. 1.70), wogegen bei schweren Blutungen der prognostische Einfluss des Myokardinfarkts und der schweren Blutung sehr ähnlich sind (HR 5.36 vs. 5.73).
Die Charakteristika von Patienten mit hohem Blutungsrisiko sind fortgeschrittenes Alter, Behandlung mit oraler Antikoagulation oder NOAK, früheres Bluten, Anämie und andere hämatologische Störungen, Gerinnungsstörungen, chronische Steroid- oder NSAID Behandlung und Niereninsuffizienz. Das sind etwa 40-50% der Alltagspatienten.
Die Verwendung von Risikoscores zur Evaluation von Nutzen und Risiko von DAPT unterschiedlicher Dauer sollte gemäss Guidelines in Betracht gezogen werden (IIb / A). Der Referent betonte nochmals, dass man das ischämische Risiko zweimal festlegen sollte: einmal zum Zeitpunkt der Präsentation und dann nach 12 Monaten. Der erste Score ist der PRECIS-DAPT-Score. Er beinhaltet Hb, WBC, Alter, CrCl und vorheriges Bluten. Der Score-Range umfasst eine Spanne von 0-100 Punkten. Über 25 überwiegt das Blutungsrisiko. Sie haben keinen Nutzen von einer ischämischen Protektion durch eine verlängerte Therapie und werden die Dauer verkürzen auf 6 Monate oder vielleicht sogar auf 3 Monate. Der zweite Score, der nach einem Jahr bestimmt werden sollte ist der DAPT-Score. Er beinhaltet das Alter, das Zigarettenrauchen, Diabetes mellitus, MI bei Präsentation, vorherige PCI oder vorheriger MI, Paclitaxel Drug eluting Stent, Stent Diameter < 3 mm, CHF oder LVEF <30%, Venentransplantat-Stent. Ein niedriger DAPT Score (< 2 bedeutet dass Sie einen Schaden anrichten, wenn Sie die Therapie über 1 Jahr fortsetzen, ein hoher DAPT Score (≥ 2) bedeutet entsprechend einen Nutzen bei Fortführen der DAPT Therapie über ein Jahr hinaus. Dieses Verfahren ist auch in die Guidelines eingeflossen. Man untersucht bei Patienten mit ACS das Blutungsrisiko. Wenn dieses nicht erhöht ist, gibt man die DAPT während eines Jahres. Umgekehrt wenn es erhöht ist, gibt man sie nur während 6 Monaten.
Zum Abschluss präsentierte der Referent eine Patientin mit ACS und gleichzeitig Vorhofflimmern mit CHA2DS2-VASc Score von 5 Punkten. Wie soll bei dieser Patientin mit der Antikoagulation verfahren werden? Bei einer Triple-Therapie ist das Blutungsrisiko besorgniserregend, stellte der Referent fest. In der PIONEER AF-PCI-Studie wurden 3 Gruppen einander gegenübergestellt: Rivaroxaban + P2Y12, Rivaroaxabn + DAPT und VKA + DAPT. Primärer Endpunkt waren schwere und geringfügige Blutungen und solche die eine medizinische Betreuung erforderten. Sekundärer Endpunkt waren kardiovaskulärer Tod, MI und Schlaganfall. Die Gruppe mit der Zweiertherapie schnitt bezüglich Blutungen erwartungsgemäss besser ab als die Gruppe mit der Dreiertherapie. Bezüglich der Effizienz also bezüglich ischämischer Ereignisse ergab sich aber erfreulicherweise kein Unterschied. Allerdings ist dies nicht konklusiv, weil es eine Blutungsstudie war. Eine ähnliche Studie wurde auch mit Dabigatran durchgeführt. Dabei wurde in einem Arm auch die niedrige Dabigatrandosis verwendet. Auch hier waren die Blutungen mit der Triple-Therapie häufiger als mit der DAPT. Bezüglich Effizienz zeigte sich ebenfalls kein Unterschied. Allerdings wiesen die Patienten in der Gruppe mit der niedrigen Dabigatrandosierung eine Hazard Ratio von 1.3! auf. Die Leitlinien sagen in dieser relativ unklaren Situation, dass man je nach Blutungsrisiko die Wahl einer sehr kurzen Triple Therapie von einem Monat hat, gefolgt von einer Zweiertherapie für die restlichen 11 Monate, gefolgt von einer Antikoagulation. Es gibt aber auch die Möglichkeit von Clopidogrel kombiniert mit einem NOAK für die Dauer von 12 Monaten. In einem Jahr werden wir die Daten von AUGUSTUS haben und dieses Schema möglicherweise adaptieren müssen, so der Referent.

Schlüsselpunkte sind:
DAPT nach ACS

• Generell Aspirin + Ticagrelor oder Aspirin + Prasugrel während 12 Monaten unabhängig von konservativem Management, PCI oder CABG.
• Kürzere (6 Monate) Dauer in Fällen mit hohem Blutungsrisiko (PRECISE-DAPT ≥ 25 Punkte).
• Längere DAPT Dauer (30 Monate) bei DAPT Score ≥ 2 in Fällen mit hohem ischämischem und niedrigem Blutungsrisiko:
  Aspirin + reduzierte Dosis Ticagrelor (2 x 60 mg / d).
  Bei Patienten mit Vorhofflimmern, die eine Stentimplantation haben oder ein Koronarsyndrom
• Dauer der Triple-Therapie abhängig vom Ischämie- vs. Blutungsrisiko: möglichst kurz halten, 1-12 Monate
• Nach 12 Monaten: orale Antikoagulation allein

Vom 5.4. bis 7.4. fand unter der Leitung von Frau Prof Dr. med. Christine Attenhofer-Jost, Zürich, Prof. Dr. med. Heidi M. Connolly, Mayo Clinic, Rochester und Prof. Dr. med. Perry Elliott, London, der 17. Zürcher Review Kurs in Klinischer Kardiologie statt. Unter den verschiedenen hervorragenden Vorträgen wurden Antikoagulation und Dyslipidämie zur Berichterstattung ausgewählt.

Direkte orale Antikoagulantien (DOAK 2019): Worauf ist in der Praxis zu achten?

Wie viel Gerinnung soll gemessen werden?

Die Antikoagulantien umfassen die Vitamin-K-Antagonisten, die Heparine, Heparinoide und die direkten Antikoagulantien Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban, erklärte PD Dr. med. Lars Asmis, Zürich, zu Beginn seiner Ausführungen. Bei den Wirkmechanismen wird zwischen direkter und indirekter Antikoagulation unterschieden. Die direkten Antikoagulantien wirken direkt am aktiven Ort, d.h. am Zielmolekül FXa bzw. FIIa (direkte orale Antikoagulantien (DOAK), während die indirekten Antikoagulantien, die Heparine am Antithrombin, die Vitamin K Antagonisten am y-COOH wirken, die Zielmoleküle sind in diesem Fall freier FIIa und FXa bzw. «freier» II, VII, IX, PrC, PrS (Tab. 2).
Spiegelmessung bei DOAK: Der maximale Spiegel wird ca. 2-4h nach Einnahme gemessen, der Tal-Spiegel vor der nächsten Einnahme. Routinemässige Spiegelmessungen sind nicht indiziert, wie der Referent erläuterte.
Rivaroxaban verändert die Prothrombinzeit, die aktivierte partielle Thromboplastinzeit und die Faktoranalyse für intrinsische und extrinsische Faktoren signifikant. Die Bestimmung der Thrombinzeit, des Fibrinogens, der FXIII- und D-Dimer-Werte werden dagegen nicht beeinflusst.
Situationen, bei denen die Messung der Wirkung von DOAKs möglicherweise nützlich ist, sind die folgenden:
Der Referent wies auf die Pharmakologie der verschiedenen DOAKs hin, die in der Tabelle 2 wiedergegeben sind.

Take-Home Messages

• Laborkontrollen bei DOAK: Was ist die Indikation? Dosis?
• Pharmakologie: Nierenabhängigkeit, Leberabhängigkeit (Komedikation), Nahrungsabhängigkeit
• Anti-FXa- oder Anti-FIIa Messung: Timing (Maximal- oder Minimalspiegel)
• Interaktionen mit anderen Labortests

PCSK9-Hemmer oder Lebensstilmodifikationen bei KHK und Statinintoleranz?

Fallvignette:

Ein 58-jähriger Mann mit progredienter koronarer Dreigefäss-erkrankung, der vor 15 Jahren einen inferioren Myokardinfarkt erlitten hat, wird von Prof. Dr. med. Franz Eberli, Chefarzt Triemlispital vorgestellt. Verschluss RCA → PCI/Stent x 1, Stenose RIVA/D1 → PCI/Stent x 1, LV-Funktion bei inferiorer Hypokinesie erhalten. Kardiovaskuläre Risikofaktoren: Hypertonie, Hypercholesterinämie, Nikotin (12 py), FA. Die medikamentöse Therapie besteht unter anderem aus Sortis 40 mg/Tag. Der Patient zeigt eine eingeschränkte Leistungsfähigkeit. Zusätzlich wurde die Diagnose einer Hypothyreose gestellt und eine Therapie mit Eltroxin gestartet. Eine zweite Intervention wurde wegen zunehmender AP notwendig (3/2005). Unter Erhöhung der Atorvastatin-Dosis auf 80mg betrug das LDL-C nun 1.9mmol/l. Die daraufhin registrierte Erhöhung der CK- und der Leberwerte wurde auf die hohe Atorvastatin-Dosis zurückgeführt. Im Mai 2006 klagte der Patient über Schulterschmerzen beidseits. Er wies eine Ulzeration am Finger D2 auf. Die Ulzeration wurde beschrieben, als der Patient unter hohen Statindosen stand. Entsprechend wurde die Atorvastatin-Therapie gestoppt und durch Inegy (Simvastatin 20 mg, Ezetimibe 10mg) ersetzt. Inegy wurde darauf auf 40mg Simvastatin erhöht. Im April 2008 zeigten sich eine starke Leistungsintoleranz und eine Erhöhung der Leberenzyme, LDL-C betrug 2.5 mmol/l. 2009/2010 stellten sich Schmerzen unter Belastung an der Tibiavorderkante beidseits ein. Wegen zunehmender Wadenschmerzen erfolgte eine Inegy-Pause 5/2012. Nach 2 Wochen war der Patient schmerzfrei und die Schwellung der Wadenmuskulatur verschwunden. Beginn mit Rosuvastatin 5mg/Tag. Kopfschmerzen, Übelkeit, Fieber, Beinödeme beidseits, Stopp Rosuvastatin. Am 28.6.2012 dritte Intervention: akutes Koronarsyndrom, Plaqueruptur CX: PCI/Stent (x 4). De-novo-Läsion RCA: PCI/Stent (x 2). Therapie Aspirin Cardio, Efient, Rosuvastatin 5 mg, Eltroxin, Cosaar Plus, Beloc ZOK 50 mg. Cholesterin 6.0 mmol/l, HDL-C 0.61 mmol/l, LDL-C 3.98 mmol/l. Da sich der Patient weigerte, Rosuvastatin weiter einzunehmen, wurde mit Ezetimibe allein 10 mg/Tag begonnen. Die LDL-C-Konzentration betrug 3.19 mmol/l. 4/2013 erneute Angina Pectoris, positive Ergometrie, Koronarangiographie. 5-facher ACBP, Venenbypass zu RPL und RIVPO der RCA. 10/2013 keine Angina Pectoris, aber deutliche Leistungsminderung wegen bilateraler Wadenschmerzen. Ezetimibe wird gestoppt. Beschwerden verbleiben lange Zeit, ebenso die Erhöhung der CK und der Transaminasen. Abklärung wegen Polyneuropathie und Myopathie ist unergiebig. Cholesterin 5.6 mmol/l, HDL 0.53 mmol/l, LDL-C 3.85 mmol/l. 1/2017 Kostengutsprache für Evolocumab und Beginn mit Repatha 140 mg jede 2. Woche. Keine Myalgien, keine Wadenkrämpfe, gute Leistungsfähigkeit. 5/2017 Cholesterin 3.3 mmol/l, HDL-C 0.7 mmol/l, LDL-C 1.43 mmol/l. 01/2018 Cholesterin 2.6 mmol/l, HDL-C 0.77 mmol/l, LDL-C 0.94 mmol/l.

Nebenwirkungen der Statine

Gute klinische Evidenz gibt es für die Myopathie, für Leberenzymerhöhung und die Entwicklung eines Diabetes mellitus. Weniger gute Evidenz für Krebs, intrazerebrale Blutung, Psychiatrische Krankheiten, erektile Dysfunktion, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Katarakt, Rheumatoide Arthritis, Bauchschmerzen, Brustschmerzen, bleibende Leber- und Nierenschäden, so der Referent. Die Statin-assoziierten Muskelschmerzen teilen sich in Myalgie, bis 5% in klinischen Studien, Myositis 1% in klinischen Studien, CK erhöht (< 10 x), mit oder ohne Myalgien, Rhabdomyolyse, 1 pro 10 000 Patientenjahre, CK >10x erhöht, Myoglobinurie, Niereninsuffizienz und Statin-assoziierte Autoimmun-Myopathie, 2-3 pro 100 000 Patienten. Ursache sind Autoantikörper gegen HMGCoA-Reduktase-Behandlung durch immunsuppresive Therapie.

Lebensstiländerung bei Statinintoleranz: Was nützt? Wie gut?

Nahrungsergänzungsmittel, denen eine cholesterinsenkende Wirkung nachgesagt wird, sind roter Reis, Bergamotte, Artischocken, faserreiche Kost, pflanzliche Sterole, Phytosterole, Berberitze, Knoblauch, Grüntee, Soja, Omega-3-ungesättigte Fettsäuren. Der rote Reis senkt Cholesterin um 15-25% wegen seines Gehalts an Monacolin K, das chemisch identisch mit Lovastatin ist (Klasse I/A-Empfehlung). Es können daher zu den Statinen identische Nebenwirkungen auftreten. Die Phytosterine senken LDL-C zwischen 7 und 10%. Sie sollten bei Patienten mit Phytosterolämie und den für ABCG5 und ABCG8 Heterozyten vermieden werden (IIa/C-Empfehlung).
In verschiedenen Studien wurde eine Reduktion der kardiovaskulären Mortalität durch Omega-3-Fettsäuren festgestellt. Basierend auf diesen Studien (u.a. DART und GISSI) empfehlen alle Guidelines eine fischreiche Ernährung und die Einnahme von 1g Fischölkapseln. Bereits in den Nachfolgestudien zu DART und GISSI, von den gleichen Autoren durchgeführt, konnten die guten Resultate nicht reproduziert werden. In der Folge fanden die meisten Studien keinen Effekt, das Interesse für die Fischölkapseln blieb aber aufgrund von Open-Label-Studien hoch, insbesondere zum Verhindern von Arrhythmien, Herzinsuffizienz und bei Diabetikern. Ein Cochrane Review mit 79 randomisierten Studien an 112 059 Probanden fand keinen Effekt oder wenig bezüglich Gesamtmortalität (RR0.98), kardiovaskuläre Mortalität (RR 0.99), Schlaganfall (RR1.06) und Arrhythmien (RR0.97). In einer Sensitivitätsanalyse der qualitativ guten Studien tendierten alle Effekte gegen Null (RR1.0).
Die im letzten Jahr veröffentlichte ASCEND-Studie an 15 480 Patienten mit Diabetes, aber ohne chronische Herzerkrankung, zeigte keinen Nutzen von Omega-3-Fettsäuren bei Diabetes mellitus.
In der REDUCE-IT-Studie mit Icosapent Ethyl, einem speziellen Omega-3-FS-Präparat wurde in diesem Jahr eine 25%-Risikoreduktion gegenüber Placebo beschrieben. Das in der REDUCE-IT-Studie verwendete Vascepa® (Icosapent Ethyl) senkt die Triglyceride nur leicht > (-0.44 mmol/l), der Effekt war unabhängig vom Ausgangswert der Triglyceride, LDL-C blieb unverändert (+ 0.05 mmol/l). Placebo verhielt sich in der Studie nicht neutral (Erhöhung von LDL-C um 10.2% (0.18 mmol/l), CRP wurde um 30% erhöht. Die Resultate sind zu gut, um wahr zu sein! Denn PCSK9-Inhibitoren senken LDL-C um 54-59% auf unter 1 mmol/l. Trotzdem haben sie das Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis nur um 15% (ODYSSEY OUTCOMES), respektive um 20% (FOURIER) gesenkt. Weder die kardiovaskuläre noch die Gesamtmortalität wurden durch die PCSK9-Hemmer gesenkt. Vascepa® wurde von der FDA zugelassen.

Ökonomische und ökologische Fakten zu Omega-3-Fettsäuren

Der Fischölkapselkonsum hat sich in den letzten Jahren in den USA verzehnfacht. Weltweit werden Fischölkapseln im Wert von 33 Milliarden Dollar verbraucht. Fischölkapseln werden aus kleinen Fischen (z.B. Sardellen und Heringen) hergestellt. Ein Achtel des gesamten Weltfischfangs geht in die Produktion von Omega-3-Fettsäuren-Nahrungssupplemente. Die Produktion der unwirksamen Fischölkapseln stellt ein riesiges Umweltproblem dar.

Kardiovaskuläre Effekte von intensiver Lebensstilintervention bei Typ-2-Diabetes:

Im Look AHEAD Trial (NEJM 2013;369:145-152) absolvierten von 5145 übergewichtigen Patienten mit Typ-2-Diabetes 2570 ein intensives Training und Gewichtsreduktion, 2575 erhielten eine normale Betreuung. Primärer Endpunkt war kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hospitalisierung wegen Angina Pectoris. Die Nachbetreuung war für 13.5 Jahre vorgesehen, die Studie wurde nach 9.6 Jahren gestoppt. Die Effekte des intensiven Trainings waren -4 kg Gewichtsreduktion (p < 0.001), körperliche Fitness +0.6 (MET) (p< 0.001), Bauchumfang -3.2cm (P < 0.01), HbA1c -0.22 (P < 0.001). Das intensive Training und die Gewichtsreduktion verringerten indessen die kardiovaskulären Ereignisse beim Typ-2-Diabetiker nicht.

Therapieversuche bei Statinintoleranz und Alternativen zu Statinen

Der Referent erwähnt Diät und Lebensstiländerung, Reduktion von Fett und cholesterinhaltigen Lebensmitteln, Ersatz von gesättigten durch mono- und poly-ungesättigte Fette (Omega 3 >), körperliches Training, Gewichtsabnahme. Reduktion der Statindosierung, Wechsel des Statins, intermittierende Dosis z.B. jeden 2. Tag.
Behandlung der Muskelschmerzen: Coenzym Q10, Vitamin D. Als medikamentöse Alternativen zu den Statinen nannte der Referent Ezetimibe, PCSK9-Inhibitoren: Antikörper gegen PCSK9, Alirocumab und Evolocumab, Inclisiran: small interfering RNA zur Hemmung der PCSK9-Synthese. Ferner Bempedoinsäure, ein Hemmer der ATP-Citrat-Lyase (ACL). ACL ist das Enzym, das im Zytosol eukaryotischer Zellen eine Acetylgruppe von Citrat auf Coenzym A überträgt, woraus unter anderem Acetyl-CoA resultiert.
PCSK9-Inhibitoren bei Statinintoleranz: In der GAUSS-3-Studie (Intoleranz gegen 3 Statine) senkte Evolocumab das LDL besser als Ezetimibe. Nebenwirkungen waren Muskelschmerzen (Evolocumab vs. Ezetimibe) 20.7% vs. 28.8%, Nasopharyngitis 9.7% vs. 2.7%, Arthralgie 9.0% vs. 1.4%, Schmerzen in den Extremitäten 9.0% vs. 1.4%. In der ODYSSEY ALTERNATIVE mit Alirocumab wurden medikamentabhängige unerwünschte Muskelwirkungen unter Alirocumab in 32.5%, unter Ezetimibe in 42.2% und unter Atorvastatin in 46.0% festgestellt (HR vs. Alirocumab 1.41 bzw. 1.61). Medikamentabhängige, unerwünschte Muskelwirkungen, die zum Therapieabbruch führten, wurden unter Alirocumab in 15.9%, unter Ezetimibe in 20.2% und unter Atorvastatin in 22.2% registriert (HR vs. Alirocumab 1.28 bzw. 1.52).
Die Dosierungen der PCSK9-Inhibitoren sind für Evolocumab (Repatha®) 140mg s.c. alle 2 Wochen, 420mg s.c. alle 4 Wochen, für Alirocumab (Praluent®) 75 mg s.c. alle 2 Wochen, 150 mg s.c. alle 2 Wochen.
Der PCSK9-RNA-Inhibitor Inclisiran ergab in der ORION-Studie eine LDL-C-Senkung von 28% bis 52% in den verschiedenen Dosierungen. Die Wirkung erstreckte sich über 180 Tage.
Für Bempedoinsäure lieferte die CLEAR-Harmony-Studie den Beweis dafür, dass dieses Medikament sicher ist. Das Nebenwirkungsprofil von Bempedoinsäure war im Allgemeinen ähnlich wie das von Placebo.
Die Hintergrund-Statinintensität hatte keinen Einfluss auf das Sicherheitsprofil von Bempedoinsäure.
Bempedoinsäure reduzierte LDL-C in Woche 12 um 18,1% (ITT) und 19,8% (On-Treatment), signifikante Reduzierungen von LDL-C wurden bis Woche 52 beobachtet.
Bempedoinsäure senkte auch signifikant Non-HDL-C, Gesamtcholesterin, apoB und hsCRP.
Bempedoinsäure bietet eine zusätzliche therapeutische Option zur sicheren Senkung von LDL-C in hohen Konzentrationen bei ASCVD-Risikopatienten, die mit Statinen behandelt werden.

Quelle: 17. Zürcher Review Kurs in Klinischer Kardiologie, 5.4.-7.4.2019 Zürich Oerlikon.