Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ont transformé la prise en charge de nombreux cancers. Cette immunothérapie permet potentiellement un contrôle prolongé, voire la guérison, chez certains patients atteints de cancer avancé. Toutefois, malgré ces avancées notables, seuls environ 20 % des patients avec maladie avancée en bénéficient, et moins encore sur le long terme. Les effets indésirables, parfois tardifs, et potentiellement sévères, exigent vigilance, et une prise en charge rapide en centre expert. Transformer des tumeurs résistantes plus sensible à l’immunothérapie est un des défis majeurs. Optimiser l’administration – en termes de dose, durée, etc. – en est un autre.

Immune checkpoint inhibitors have transformed the management of many cancers. Immunotherapy can lead to prolonged disease control, and even cure, in some patients with advanced cancer. However, despite these notable advances, only about 20 % benefit from immunotherapy in the advanced setting, and even fewer in the long term. Adverse events, sometimes occurring late and potentially severe, require close monitoring and rapid management in expert centers. Among future challenges is the need to make resistant tumors more sensitive to immunotherapy. Optimizing its use – in terms of dose, duration, etc. – is another important goal.
Keywords: Immune checkpoint inhibitors; anti-tumoral immunity; oncology; PD1; CTLA-4

Introduction

Bien que le terme immunothérapie englobe diverses approches, ce terme fait le plus souvent référence aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (checkpoint inhibitors), que nous allons décrire ici. Ces inhibiteurs de points de contrôle immunitaires constituent certainement l’avancée la plus importante en oncologie de ces deux dernières décennies. Pour certains patients – par exemple ceux atteints de cancer du poumon ou de mélanome – elle a permis de transformer des maladies métastatiques autrefois incurables en affections contrôlées à long terme, permettant même parfois de parler de guérison, y compris dans des stades initialement extrêmement avancés. Toutefois, ces situations favorables, bien qu’elles fassent désormais partie de la pratique quotidienne, restent limitées à un nombre restreint de types tumoraux. En situation de maladie avancée, seule une minorité de patients bénéficie réellement de l’immunothérapie. Par ailleurs, les effets secondaires, pouvant concerner pratiquement n’importe quel organe par des mécanismes immuno-médiés, ne doivent pas être minimisées. Savoir les reconnaître et les prendre en charge est d’une importance capitale pour le praticien. Dans ce travail, nous revenons sur le rationnel biologique, les données cliniques d’efficacité et de tolérance de l’immunothérapie, ainsi que les directions envisagées pour le futur de l’immunothérapie.

Rationnel biologique

Toute personne possède une immunité naturelle anti-tumorale, dont l’objectif est d’éliminer les cellules anormales. Cette immunité est finement régulée afin qu’elle ne soit ni excessive, ni insuffisante, notamment grâce à ce que l’on appelle des points de contrôle immunitaires (immune checkpoints). Il s’avère que ces points de contrôle peuvent être détournés par les cellules cancéreuses pour échapper à la surveillance immunitaire (1).

Parmi ces points de contrôle, ceux qui ont révolutionné l’oncologie sont principalement l’interaction entre PD-1 et PD-L1, ainsi que celle entre CTLA-4 et les cellules présentatrices d’antigènes (2). D’autres points de contrôle, comme LAG-3, TIGIT ou TIM-3, font l’objet de développements récents, mais ne seront pas abordés dans ce manuscrit (3). La Tab. 1 décrit le nom des molécules, et leur cible, disponibles en Suisse.

Prenons l’exemple de l’interaction entre PD-1, exprimé à la surface des lymphocytes T, et PD-L1, exprimé par les cellules tumorales: cette interaction inhibe le lymphocyte, l’empêchant d’exercer son effet cytotoxique anti-tumoral. Le cancer, notamment via une surexpression de PD-L1, parvient ainsi à échapper à la réponse immunitaire et à poursuivre sa progression. Ce mécanisme est illustré dans la Fig. 1.

C’est précisément à ce niveau que l’immunothérapie intervient: des anticorps monoclonaux (monoclonal antibodies – «mab») bloquent cette interaction, restaurant la capacité des lymphocytes T à reconnaître et à détruire les cellules cancéreuses. L’immunothérapie n’agit donc pas directement contre la tumeur, mais indirectement, en levant les freins exercés sur la réponse immunitaire (immune checkpoint inhibitors).

Données en situations métastatiques

Une revue exhaustive des données d’immunothérapie des vingt dernières années dépasserait le cadre de ce travail. Toutefois, des exemples marquants illustrent le potentiel de cette nouvelle approche thérapeutique.

Le mélanome était autrefois associé à un pronostic très réservé, avec une espérance de vie de quelques mois dans beaucoup des situations métastatiques. C’est dans ce contexte que l’immunothérapie a été la plus révolutionnaire. Nous disposons désormais des résultats à 10 ans de l’étude CheckMate 067, qui a comparé une combinaison d’immunothérapie (anti-CTLA-4 et anti-PD-1), les anti-PD-1 seuls, et les anti-CTLA-4 seuls, en 1ère ligne de traitement pour des patients avec maladie avancée ou métastatique (4). Avec les stratégies contenant un anti-PD-1 (seul ou en combinaison), environ 40 % des patients sont encore en vie à 10 ans. Chez ces patients, on peut véritablement parler de guérison.

D’autres cancers ont vu leur prise en charge radicalement transformée par l’immunothérapie. Par exemple, le cancer du poumon, qui, en dehors de cas particuliers, est aujourd’hui traité par immunothérapie dès la première ligne en situation métastatique, avec là aussi un potentiel de bénéfice à très long terme en cas de réponse tumorale (5, 6, 7).

L’exemple du mélanome illustre également les limites de l’immunothérapie: il s’agit d’un cancer relativement rare, en situation avancée, comparé à d’autres. Cela explique qu’à ce jour, si l’on tient compte de la fréquence de chaque type de cancer, seulement environ 20 % des patients atteints de maladie avancée bénéficient d’une réponse tumorale à l’immunothérapie (8). De plus, seule une fraction de ces patients va avoir un bénéfice durable dans le temps. L’évolution au cours du temps du nombre de patients avec maladie avancée ou métastatique étant éligible, c’est à dire avec une indication à recevoir la thérapie, et ceux présentant une réponse tumorale, est représenté dans la Fig. 2. En d’autres termes, bien que l’immunothérapie représente une révolution pour certains patients, elle ne bénéficie encore qu’à une minorité des personnes atteintes de maladie avancée.

Et en situation néoadjuvante et adjuvante?

Après les résultats impressionnants observés dans certaines situations de maladie avancée, il a été logique d’étudier l’impact de l’immunothérapie dans des contextes plus précoces, notamment en situation néoadjuvante (avant chirurgie) et/ou adjuvante (après chirurgie) (9, 10).

Dans le cancer du poumon par exemple, un nombre considérable d’études de phase 3 a montré un bénéfice en survie sans maladie, et plusieurs d’entre elles ont également mis en évidence un bénéfice en survie globale, lié à l’adjonction d’immunothérapie aux traitements conventionnels de chimiothérapie péri-opératoire (11, 12 13). Aujourd’hui, l’immunothérapie peut être proposée en situation péri-opératoire dans de nombreux types tumoraux.

Il convient toutefois d’apporter certaines nuances : en effet, plusieurs études soutenant l’utilisation précoce de l’immunothérapie ont été menées y compris dans certains pays à ressources limitées. Dans ces pays, les patients du groupe contrôle qui récidivaient n’avaient pas un accès optimal aux traitements après l’essai clinique (10). Dans ces cas, il est difficile de savoir si le bénéfice observé en survie est réellement dû à l’administration précoce de l’immunothérapie, ou s’il résulte d’un traitement sous-optimal dans le groupe contrôle lors de la rechute. Un autre point important concerne la toxicité, qui, dans une situation où les patients sont potentiellement déjà guéris de leur maladie, doit être évaluée avec encore plus d’attention dans le cadre d’une véritable décision médicale partagée.

Toxicité et qualité de vie: savoir repérer et ne pas minimiser

Les toxicités potentielles de l’immunothérapie ne doivent pas être sous-estimées. Bien que sévères dans une minorité de cas, et souvent contrôlables médicalement, certaines toxicités peuvent entraîner des dommages à long terme (14), avec un impact potentiel sur la qualité de vie (15), voire des effets secondaires fatals (16).

Pour le praticien, les messages clés sont les suivants:

1. Les toxicités immuno-induites sont des atteintes d’organes qui peuvent mimer d’autres pathologies, rendant leur diagnostic parfois piégeux. Par exemple, une pneumonite immuno-médiée peut se présenter comme une pneumonie infectieuse. Les atteintes les plus fréquentes concernent les glandes endocrines (thyroïdites) poumons (pneumonites), le côlon (colites), le foie (hépatites), la peau, ainsi qu’une asthénie marquée. Des atteintes plus rares mais sévères, telles que des myosites cardiaques ou des atteintes neurologiques, peuvent également survenir (17).
2. Contrairement à la chimiothérapie, les effets indésirables de l’immunothérapie peuvent apparaître tardivement, plusieurs semaines voire plusieurs mois après le début, ou même l’arrêt, du traitement (18).
3. La corticothérapie à forte dose, initiée rapidement, constitue la base du traitement de première intention, en visant à freiner une réponse immunitaire devenue excessive. En cas de résistance, d’autres immunosuppresseurs peuvent être nécessaires, comme les anti-IL6, anti-TNF alpha, ou d’autres molécules (19) (20).
4. La gestion optimale de ces toxicités repose sur une expertise spécialisée. L’implication précoce de l’oncologue référent est essentielle pour éviter des retards de diagnostic ou de traitement.
En conclusion, bien que généralement bien tolérée, l’immunothérapie peut provoquer des effets indésirables sévères. Leur reconnaissance rapide, leur prise en charge en centre expert, et une information claire au patient comme à son entourage sont des éléments clés pour assurer la sécurité et l’efficacité du traitement.

Défis pour le futur

Sur le plan de l’efficacité, une question centrale demeure: est-il possible que l’immunothérapie ne bénéficie plus seulement à une minorité, mais à une majorité de patients? Différentes stratégies sont actuellement explorées pour atteindre cet objectif, notamment en ciblant d’autres points de contrôle immunitaires, ou en cherchant à transformer des cancers dits «froids» (résistants à l’immunothérapie) en cancers «chauds», c’est-à-dire plus sensibles.

Parallèlement, un autre défi majeur réside dans l’optimisation des traitements déjà approuvés, avec une approche centrée sur le patient (21). Par exemple:
– Les doses actuellement utilisées sont-elles réellement optimales? Certaines études suggèrent qu’une efficacité comparable pourrait être obtenue avec des doses significativement plus faibles (22).
– Le moment d’administration joue-t-il un rôle? Plusieurs données préliminaires indiquent que l’administration le matin pourrait être plus efficace que l’après-midi, mais cette hypothèse mérite d’être validée par des essais randomisés rigoureux (23).
– La durée du traitement est-elle justifiée? Beaucoup de protocoles prévoient une immunothérapie sur un ou deux ans. Or, évaluer si des durées plus courtes peuvent offrir une efficacité équivalente permettrait de limiter les toxicités, mais aussi de réduire considérablement les coûts pour la société (24).

Conclusion

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ont représenté une véritable révolution en oncologie, permettant à certains patients d’obtenir un contrôle durable de la maladie, voire une guérison, alors que leur pronostic aurait été rapidement létal en l’absence de ce traitement. Malgré tout, cela ne concerne encore qu’une minorité de patients atteints de maladie avancée. Comprendre comment élargir le bénéfice de l’immunothérapie à un plus grand nombre de patients reste un défi majeur. Les toxicités, des atteintes d’organes immuno-médiées pouvant survenir plusieurs semaines, voire plusieurs mois après le début du traitement, doivent être repérées précocement et traitées sans délai (la corticothérapie étant le traitement de première intention), avec une implication rapide de l’oncologue. En situation néoadjuvante ou adjuvante, ces toxicités, ainsi que certains biais méthodologiques parfois présents dans les essais cliniques, doivent être pleinement pris en compte dans le cadre d’une décision médicale partagée optimale.

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La carence en fer, avec ou sans anémie, est un facteur de risque élevé de morbidité maternelle et infantile durant la grossesse. En raison de sa prévalence élevée et de la possibilité d’ intervenir, une carence en fer vaut la peine d’ être dépistée et traitée. La plupart des femmes ne disposent pas de réserves de fer suffisantes lors d’ une grossesse pour couvrir les besoins périnataux en fer de la mère et du fœtus. Le traitement martial permet de traiter de nombreux symptômes chez la mère et de protéger déjà in utero l’ enfant de conséquences graves. L’ intervention primaire en cas de carence en fer isolée est le fer oral, qui présente toutefois une forte intolérance pour une faible efficacité. Le fer parentéral se caractérise par une efficacité élevée et une bonne tolérance en général. Dans le diagnostic de la carence en fer, une valeur limite de ferritine de < 30 μg/L s’ est imposée comme un bon seuil pour définir la carence en fer. Un taux d’ hémoglobine < 110 G/L au premier et au troisième trimestre et < 105 G/L au deuxième trimestre est à considérer comme une anémie.

Iron deficiency and/or iron deficiency anemia complicate nearly 50 % of pregnancies globally, negatively impacting both maternal and fetal outcomes. Iron deficiency can cause a range of symptoms that range from aggravating to debilitating including fatigue, poor quality of life, pagophagia and restless legs syndrome. Iron deficiency and iron deficiency anemia are also associated with maternal complications including preterm labor, increased rates of cesarean delivery, postpartum hemorrhage and maternal death. Fetal complications include increased rates of low birth weight and small for gestational age newborns. Prenatal maternal anemia has also been associated with autism spectrum disorders in the neonate, although causality is not established. Iron deficiency in the newborn is associated with compromised memory, processing, and bonding, with some of these deficits persisting into adulthood. Despite the prevalence and consequences associated with iron deficiency in pregnancy, data show that it is routinely undertreated. Due to the physiologic changes of pregnancy, all pregnant individuals should receive oral iron supplementation. However, the bioavailability of oral iron is poor and it is often ineffective in preventing and treating iron deficiency. Likewise, it frequently causes gastrointestinal symptoms that can worsen quality of life in pregnancy. Intravenous iron formulations administered in a single or multiple dose series are now available. There is increasing data suggesting that newer intravenous formulations are safe and effective in the second and third trimesters and should be strongly considered in pregnant individuals without optimal response to oral iron repletion.
Keywords: Iron, Iron Deficiency, Anemia (Anaemia), symptoms, pregnancy, iron treatment, iron therapy

Introduction

La carence en fer est la carence en micronutriments la plus répandue dans le monde et, par conséquent, l’ anémie durant la grossesse est principalement due à une carence en fer. Selon les données de l’ OMS, la carence en fer et l’ anémie entraînent des complications dans environ 30 à 60 % des grossesses dans le monde. Durant la grossesse, près de 75 % des femmes enceintes souffrent d’ une carence en fer au troisième trimestre, si l’on se base sur une valeur seuil de ferritine de < 30 µg/L. Malgré la prévalence élevée et les effets négatifs de la carence en fer et de l’ anémie sur la morbidité maternelle et fœtale, la carence en fer est souvent sous-diagnostiquée et sous-traitée (1–3).

Bien que le diagnostic et le traitement de l’ anémie ferriprive durant la grossesse soient relativement simples, ils sont souvent négligés et/ou ne sont pas gérés de manière optimale par les gynécologues traitants. L’ un des problèmes liés au diagnostic de laboratoire de la carence en fer durant la grossesse est l’ absence de consensus dans la littérature, car les études disponibles utilisent des valeurs limites de ferritine non uniformes pour déterminer la carence en fer. L’ anémie ferriprive durant la grossesse est généralement définie comme une ferritine sérique < 15–30 µg/L et une hémoglobine < 110 G/L, la valeur < 110 G/L ne tenant pas compte de la valeur seuil inférieure physiologique de l’ hémoglobine au deuxième trimestre de 105 G/L. L’ utilisation d’ une valeur limite de ferritine < 30 µg/L augmente la sensibilité de la détection de la carence en fer, mais il manque des études sur les valeurs limites spécifiques à la grossesse (5, 10, 11).

On sait que les causes de la carence en fer sont multiples et dépendent de facteurs socio-économiques, des habitudes alimentaires, de l’ âge et de l’ origine de la femme enceinte, d’ une carence en fer pré-existante et de comorbidités, en particulier de maladies gastro-intestinales comme la maladie cœliaque ou la maladie de Crohn. 30 à 50 % des femmes présentent déjà une carence en fer avant la conception (6–8).

Conséquences de la carence en fer et de l’ anémie pour la femme enceinte et le fœtus

La carence en fer peut être asymptomatique ou provoquer des symptômes pénibles. Il s’ agit notamment de la fatigue, de l’ irritabilité («brain fog»), de l’ essoufflement, des maux de tête, de la chute des cheveux, de la baisse de la concentration, de la diminution des performances physiques et du syndrome des jambes sans repos. Ces symptômes sont souvent considérés comme normaux, tant par les femmes enceintes que par les gynécologues, car ils peuvent être attribués à des changements physiologiques survenus durant la grossesse. La carence en fer isolée ou latente (sans anémie) peut augmenter la morbidité maternelle en raison des risques d’anémie, d’hypertrophie placentaire et d’hypothyroïdie qui sont augmentés (13, 16, 17, 19, 23, 26).

En outre, le risque de travail prématuré et d’ accouchement prématuré est accru (9). L’ anémie ferriprive péri-partum est associée à un risque accru de dépression post-partum, de baisse de la qualité de vie, d’ anémie post-partum et de transfusion sanguine (21). Il est prouvé qu’ une carence en fer sévère augmente la morbidité fœtale et néonatale. Les connaissances issues de modèles animaux indiquent que la carence en fer pendant les phases critiques du développement fœtal entraîne des modifications du métabolisme cérébral, de la neurotransmission, de l’ épigénétique et de la myélinisation pendant les phases critiques du développement fœtal, qui se répercutent chez le nouveau-né. Des études cliniques récentes montrent que ces conséquences se produisent également chez l’ homme et qu’ il existe par exemple un lien entre la carence en fer et les troubles du spectre autistique et le déficit d’ attention chez les adolescents. La carence en fer maternelle entraîne de faibles réserves de fer fœtal et néonatal, avec les conséquences que cela implique (14, 15, 18, 27–31) (Fig. 1).

Screening de la carence en fer

Il n’ existe pas de consensus sur les protocoles de dépistage ou sur la réalisation systématique d’ un dépistage de la carence en fer durant la grossesse. Seules quelques organisations soutiennent le dépistage de la carence en fer isolée, car il existe peu d’ études démontrant une amélioration du risque par un traitement. En Angleterre, on recommande depuis peu un dépistage basé sur les risques, chez les femmes ayant des antécédents d’ anémie, les multipares, les grossesses multiples, les intervalles de grossesse courts, les végétariennes, les femmes présentant un risque élevé d’ hémorragie à la naissance et les femmes qui refusent les transfusions sanguines. L’ American College of OBGYN (ACOG) recommande un dépistage de l’ anémie et une supplémentation générale en fer chez les femmes enceintes. Selon l’ ACOG, le test de ferritine ne doit être effectué qu’ en cas d’ anémie, avec une valeur seuil de < 30 µg/L (OMS < 15 µg/L!) (Practice Bulletin 233, août 2021). Dans la lettre d’ experts de la SSGO (n° 77), nous recommandons le dosage de l’ hémoglobine et de la ferritine au cours du premier trimestre et aux alentours de 24–28 semaines de grossesse pour détecter les carences en fer et l’ anémie chez les femmes enceintes.

Traitement

Plusieurs lignes directrices nationales recommandent une supplémentation orale générale en fer chez les femmes enceintes (ACOG, Centers of Disease Control, OMS). Celle-ci peut se faire quotidiennement ou en alternance tous les deux jours. Il a été démontré qu’ une prise orale de fer tous les deux jours augmente l’ absorption du fer tout en réduisant le taux d’ effets secondaires indésirables (4, 22). Il convient de choisir la dose de fer la plus faible possible par voie orale (environ 30 mg de fer élémentaire/dose), car les doses élevées entraînent l’ arrêt du traitement chez jusqu’ à 70 % des femmes, en raison des effets secondaires gastro-intestinaux. Il convient de noter que le fer oral constitue la seule option de traitement au premier trimestre. Il existe de nombreuses préparations orales à base de fer; en règle générale, les sels de fer II présentent un taux d’EI (effets indésirables) plus élevé que les complexes de fer III, par exemple. Selon des études, les bisglycinates de fer (composé amino-ferrique) présentent une bonne absorption et une bonne efficacité avec un faible taux d’EI (16, 25). À partir du deuxième trimestre, il existe des préparations intraveineuses à base de fer pour le traitement de l’anémie ferriprive, qui se sont avérées sûres et efficaces durant la grossesse. Contrairement au fer oral, seul le fer intraveineux convient au traitement des carences en fer et des anémies graves, en particulier lorsque nous souhaitons une efficacité à court terme (24, 25, 42–49). Les doses correspondent à celles utilisées chez les femmes non enceintes. Dans la plupart des cas, en Suisse, il est aujourd’hui possible d’utiliser des doses unitaires élevées, ce qui, en raison de la simplicité d’utilisation et de l’efficacité, entraîne également une grande satisfaction des patientes. Les préparations parentérales à base de fer les plus utilisées dans le monde sont le saccharate de fer, le dextran de fer de faible poids moléculaire (LMWD, Cave: PAS le dextran de poids moléculaire élevé!), le fer-carboxy-maltose (FCM), le ferumoxytol et le fer-III-dérisomaltose (24, 25). En ce qui concerne les réactions allergiques et les autres effets indésirables, les préparations sont comparables. Dans les études comparatives entre le fer parentéral et le fer oral, le taux d’EI est généralement plus élevé pour les préparations orales, principalement en raison des effets secondaires gastro-intestinaux. Selon les études disponibles, le fer-carboxymaltose présente le taux le plus élevé d’hypophosphatémie induite après perfusion, bien que les hypophosphatémies graves soient rares après des doses uniques. Dans une étude récemment publiée par le service d’obstétrique de l’Université de Genève, 3/22 femmes enceintes ont présenté une hypophosphatémie après carboxymaltose ferrique contre 1/22 femmes enceintes sous fer oral (13 contre 4 %). La différence n’ était pas significative et les nouveau-nés n’ ont pas présenté d’ hypophosphatémie dans le groupe carboxymaltose ferrique (49). Les préparations recommandées et les plus utilisées en Suisse sont présentées dans le Tab. 1. En cas de thérapie ferrique i.v., les directives recommandées par SWISSMEDIC doivent être respectées en général et en particulier durant la grossesse. De même, il convient de tenir compte des contre-indications telles que le premier trimestre, une infection bactérienne aiguë et un status après une anaphylaxie ou une réaction allergique grave après l’ administration de fer i.v. On estime que le risque de réaction anaphylactique est inférieur à 1 : 1000 avec les nouvelles préparations à base de fer.

Les indications pour l’ utilisation de fer parentéral sont l’ absence de réponse ou une réponse insuffisante au fer oral (augmentation de l’ Hb < 10G/L dans les 14 jours), l’ intolérance et la non-compliance à la prise de fer par voie orale, l’ absorption perturbée du fer (interventions bariatriques, maladies intestinales chroniques, maladie cœliaque), l’ anémie sévère pré-existante ou évolutive (surtout < < 90 G/L), la nécessité de corriger rapidement et efficacement l’ anémie en cas de facteurs de risque chez la femme enceinte (placenta praevia, risque hémorragique élevé, troubles de la coagulation, refus de sang étranger, status après atonie, etc.) (42, 43, 48).

Les préparations parentérales à base de fer sont également utilisées de manière standard en Suisse dans le post-partum, principalement pour traiter l’ anémie post-partum (Hb < 100G/L).

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Traduction de info@gynécologie 01/2025