Die Inzidenz chronisch entzündlicher Darmerkrankungen ist im gebärfähigen Alter am höchsten. Die Diagnose selbst, aber auch die verschiedenen zur Verfügung stehenden Therapieoptionen führen bei betroffenen Frauen oft zu Unsicherheiten in Bezug auf Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit. Hier kann nicht nur durch eine gute Information betroffener Patientinnen, sondern auch durch eine Planung und Begleitung der Schwangerschaft eine optimale Voraussetzung für eine komplikationsfreie Schwangerschaft erreicht werden.

Einführung

Mit dem Begriff chronisch entzündliche Darmerkran­k­ungen, im Englischen Inflammatory Bowel Disease (IBD), werden der Morbus Crohn (MC) und die Colitis ulcerosa (CU) zusammengefasst. Etwa die Hälfte der Betroffenen sind Frauen (1), viele betroffene Frauen erhalten im gebärfähigen Alter die Diagnose einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (2), in diesem Alter ist die höchste Inzidenz beschrieben (3). Neben allgemeinen Fragen zur Erkrankung, beschäftigt betroffene Frauen auch die Frage, inwieweit eine IBD eine Schwangerschaft beeinflussen kann und wie sich die entzündliche Aktivität, sowie die Medikation auf das Kind auswirken können. Hier ist eine gute Information und Kommunikation als Grundlage einer gemeinsamen Entscheidungsfindung zentral.
Das Ziel dieses Artikels ist es, einen Überblick über die «Best Practice» in der Betreuung von IBD-Patientinnen rund um eine Schwangerschaft zu geben, offene Fragen zu beantworten und so die Betreuung der Patientinnen zu verbessern. In diesem Zusammenhang hilfreich ist auch die in diesem Jahr publizierte aktualisierte Leitlinie zu Sexualität, Fertilität, Schwangerschaft und Stillphase der Europäischen Gesellschaft für Crohn und Colitis (ECCO), auf die sich dieser Artikel immer wieder beziehen wird (4). Eine Zusammenfassung der wichtigsten Punkte bietet die Abbildung 1.

Einfluss chronisch entzündlicher Darmerkrankungen auf die Fertilität

Frauen mit IBD in Remission und ohne chirurgische Eingriffe unterscheiden sich in Bezug auf die Fertilität nicht von der Normalbevölkerung (2,5-9). Es existieren allerdings oft offene Fragen bei Betroffenen, zum Teil aber auch im Behandlungsteam, die zu Unsicherheiten in Bezug auf eine Schwangerschaft führen. So zeigte eine Studie, die Hausärzte und IBD-Patienten zu ihrem IBD spezifischen Wissen befragten, dass nur 29.3% der IBD-Patienten ein gutes oder sehr gutes Schwangerschafts-assoziiertes Wissen hatten (10). Bei den Hausärzten lag dies bei 98.4% (10). Das mangelnde Wissen und daraus resultierende Fragen sind, neben der durch die IBD bestehenden Krankheitslast, ein relevanter Einflussfaktor darauf, dass der Anteil freiwillig kinderloser Frauen unter Patientinnen mit IBD mit 17% deutlich höher liegt als in der Normalbevölkerung (6%) (2,11). Dies, sowie Erkrankungs-assoziierte psychosoziale Faktoren und eine mögliche Beeinflussung durch Operationen, sind Faktoren, die dazu führen, dass Frauen mit IBD seltener Kinder haben (4,12-14). Weitere Einflussfaktoren sind eine verminderte Libido, Dyspareunie und chronische abdominelle Schmerzen (15,16). In der erwähnten Studie zu Schwangerschafts-assoziiertem IBD-Wissen berichteten zwei Drittel der Patientinnen von einer eingeschränkten Sexualfunktion, insbesondere einem verminderten sexuellen Verlangen (10). Bei männlichen IBD-Patienten wurde eine eingeschränkte Sexualfunktion seltener, nämlich bei 21.9% berichtet (10). In Bezug auf die Fertilität von Patientinnen mit IBD gibt es drei relevante Einflussfaktoren, die dem Behandlungsteam, aber insbesondere auch den Patientinnen bewusst sein sollten:

Einfluss der Erkrankungsaktivität auf die Fertilität

Diverse systematische Review Artikel weisen darauf hin, dass Frauen mit erhöhter entzündlicher Aktivität ihrer IBD eine verminderte Fertilität haben könnten (4,12,17,18). Als mögliche Pathomechanismen werden eine Aktivitäts-assoziierte peritoneale Inflammation (15), entzündliche Veränderungen im Bereich der Eileiter bzw. eine verminderte ovarielle Reserve diskutiert (15,19). In Bezug auf die ovarielle Reserve wurde jüngst eine Metaanalyse publiziert (20). Hier konnte entgegen bisheriger Datenlage nicht nur bei IBD-Patientinnen im Allgemeinen, sondern auch bei Patientinnen mit IBD in Remission eine signifikante Verminderung des Anti-Müller-Hormons mit entsprechend verminderter ovarieller Reserve nachgewiesen werden. Als weiterer Einflussfaktor auf die ovarielle Reserve konnte in dieser Metaanalyse auch eine Therapie mit Thalidomid identifiziert werden (20). Dies scheint für Patientinnen mit einem MC und weniger für solche mit einer CU eine Rolle zu spielen (15,21). Die ECCO-Guidelines weisen darauf hin, dass das Erreichen einer klinischen Remission die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Empfängnis erhöhen kann (4). In diesem Zusammenhang sollte auch erwähnt werden, dass eine entzündliche Aktivität zu Beginn einer Schwangerschaft mit einer anhaltenden entzündlichen Aktivität während der Schwangerschaft assoziiert ist (2). So konnte in einer Meta-Analyse ein erhöhtes Risiko für eine erhöhte Erkrankungsaktivität während der Schwangerschaft gezeigt werden bei Patientinnen mit einer IBD, die zu Beginn der Schwangerschaft bereits eine erhöhte Entzündungsaktivität zeigten, verglichen mit solchen Patientinnen, die zu Beginn der Schwangerschaft in Remission waren (MC: Risiko Ratio 2.0; 95% Konfidenzintervall (CI) 1.2-3.4; p=.006; CU: Risiko Ratio 2.0; 95% CI 1.5-3; p<.001) (22).

Einfluss der IBD-Therapie auf die Fertilität

Die meisten Medikamente zur Therapie einer IBD haben keinen Einfluss auf die Fertilität (15,23). Eine Ausnahme stellt Sulfasalazin dar, welches einen Einfluss auf die Spermienmotilität und – form haben und die Fertilität reduzieren kann (24). Entsprechend wird bei männlichen Patienten mit IBD und Kinderwunsch ein Wechsel von Sulfasalazin auf Mesalazin empfohlen (4,15). Bezüglich der Thiopurine liegen heterogene Studien vor, ein systematisches Review zeigte keinen Einfluss auf die Fertilität (4,25). Methotrexat hat einen teratogenen und abortiven Effekt und ist kontraindiziert, es wird zudem empfohlen eine Therapie mit Methotrexat mindestens 3 Monate vor einer Empfängnis zu stoppen (19,26). TNF Hemmer scheinen dagegen keinen Einfluss auf die Fertilität zu haben. Für andere Biologika gibt es nur limitierte Registerdaten, insgesamt wird aber in der aktuellen ECCO-Guideline ein Fortführen der Therapie mit Biologika empfohlen (4).
In Bezug auf die neueren Small Molecules Tofacitinib und Ozanimod gibt es ebenfalls nur sehr wenig Daten. Bei Ratten führte Tofacitinib in supratherapeutischen Dosen zu einer verminderten weiblichen Fertilität. Bei Gabe der empfohlenen Dosierung zeigte sich kein Einfluss (4). Auf die männliche Fertilität bzw. die Spermienmotilität oder -konzentration hatte Tofacitinib keinen Einfluss. Ozanimod hatte keinen Einfluss auf die Fertilität (4).

Einfluss IBD-assoziierter chirurgischer Eingriffe auf die Fertilität

Chirurgische Eingriffe können die Fertilität weiblicher IBD-Patientinnen beeinflussen. So konnte eine Meta-Analyse zeigen, dass das Risiko für eine Infertilität bei Patientinnen mit einer CU nach ilealer Pouch-Analer Anastomose (IPAA) um das Dreifache erhöht ist (27). Mögliche Ursachen sind Schädigungen autonomer Nervenbahnen im kleinen Becken, die veränderte Anatomie und Fibrosierung nach IPAA, Tubenadhäsionen oder -obstruktionen und psychosoziale Faktoren (15,28). Neben der verminderten Fertilität wird auch eine Assoziation von IBD-assoziierten Operationen mit Fehlgeburten, Kaiserschnitten und Inanspruchnahme von künstlicher Befruchtung beschrieben (4,29). Das Risiko für eine Infertilität kann durch die Operationstechnik beeinflusst werden. So konnten Beyer-Berjot et al. zeigen, dass das Risiko für eine Infertilität reduziert wird, wenn eine IPAA laparoskopisch und nicht offen operiert wurde (30). Hier ist davon auszugehen, dass die Risikoreduktion durch die atraumatischere Technik mit geringeren Adhäsionen bedingt ist (4,29). In einer aktuellen Kohortenstudie wurde das Infertilitätsrisiko nach chirurgischen Eingriffen bei IBD-Patienten analysiert (28). Verglichen mit der Kolektomie alleine war die Fertilität bei IPAA reduziert, insbesondere bei Patientinnen mit einer CU (HR 0.67, CI 0.50-0.88), sowie nach sog. Completion Proctectomy (HR 0.65, CI 0.49-0.85 für die CU), während sich keine weitere Verminderung zeigte für die ileorektale Anastomose (IRA) (HR 0.86, CI 0.63-1.17 für die CU) (28). Entsprechend sollte eine IRA in ausgewählten Fällen bei Patientinnen mit CU im gebärfähigen Alter trotz bekannter Risiken, wie persistierende Proktitis, IRA-Versagen oder Entwicklung einer Rektum-Dysplasie oder eines Rektumkarzinoms erwogen werden (4,28).

Einfluss der IBD auf die Schwangerschaft

Über den Einfluss einer IBD auf den Verlauf einer Schwangerschaft gibt es mehrere grosse Metaanalysen. Cornish et al. analysierten 2007 das Outcome von 3’907 IBD-Schwangerschaften, sowie 320’531 Kontrollen. Sie beschrieben ein knapp 2-fach erhöhtes Risiko für eine Frühgeburt, ein über 2-fach erhöhtes Risiko für ein vermindertes Geburtsgewicht des Kindes, ein 1.5-fach erhöhtes Risiko für einen Kaiserschnitt und schliesslich ein knapp 2.5-fach erhöhtes Risiko für das Vorliegen einer kongenitalen Fehlbildung. Kein Unterschied zu den Kontroll-Patientinnen zeigte sich in Bezug auf Totgeburten bzw. eine zu kleine Grösse des Kindes für das Gestationsalter (Small for gestational age, SGA) (31). Detaillierte Angaben und eine Differenzierung nach MC, sowie CU zeigt die Tabelle 1. Im Jahre 2021 untersuchten Leung et al. in einer Metaanalyse aus 60 Studien den Unterschied bzgl. Schwangerschafts-Outcome zwischen IBD-Patientinnen und gesunden Kontrollen. Die Resultate waren vergleichbar (Tabelle 1) (32). O’Toole et al. analysierten 2015 die Schwangerschafts-Daten von 1’507 IBD-Patientinnen und 4‘614’271 Kontrollen. Auch ihre Angaben waren vergleichbar, mit allerdings geringerem Risiko für kongenitale Fehlbildungen (Tabelle 1) (33).
2019 untersuchten Tandon et al. verschiedene Schwangerschaftskomplikationen bei IBD-Patientinnen, verglichen mit Kontrollen (34). Sie verglichen 7’917 IBD-Schwangerschaften mit 3’253 Schwangerschaften bei gesunden Kontrollen. Es zeigte sich, dass das Risiko für einen Kaiserschnitt erhöht war (OR 1.79; 95% CI 1.16-2.77), wobei dies v.a. auf Patientinnen mit CU zutraf (OR 1.80; 95% CI 1.21-2.90) und nicht auf Patientinnen mit einem MC (OR 1.48; 95% CI 0.94-2.34). Das Risiko für einen Gestationsdiabetes war bei IBD-Patientinnen erhöht (OR 2.96; 95% CI 1.47-5.98), wie auch das Risiko für einen frühen vorzeitigen Blasensprung (OR 12.10; 95% CI 2.15-67.98). In dieser Metaanalyse zeigte sich kein erhöhtes Risiko für einen frühen Verlust der Schwangerschaft (OR 1.49; 95% CI 0.83-2.64; definiert als Verlust des Fötus vor der 20. SSW) (34). Prädiktoren für einen Kaiserschnitt bei Patientinnen mit CU waren Rauchen, Pankolitis und IPAA; Prädiktoren bei Pa­tientinnen mit MC waren frühere intestinale oder perianale operative Eingriffe und eine aktive perianale Erkrankung (4,34).
Während diese Metaanalysen den allgemeinen Einfluss einer IBD auf den Verlauf der Schwangerschaft mit gesunden Kontrollen verglichen, untersuchten Kim et al. 2021 in einer Metaanalyse den Einfluss einer erhöhten Entzündungsaktivität auf den Verlauf einer Schwangerschaft. Verglichen wurden 2’223 Patientinnen mit aktiver und 4’469 Patientinnen mit inaktiver IBD. Das Vorhandensein einer erhöhten Entzündungsaktivität erhöhte das Risiko für ein geringes Geburtsgewicht (OR 3.81; 95% CI 1.81-8.02), Frühgeburt (OR 2.42; 95% CI 1.74-3.35), SGA (OR 1.48; 95% CI 1.19-1.85), Spontanabort (OR 1.87; 95% CI 1.17-3.0) und Totgeburt (OR 2.27; 95% CI 1.03-5.04) (35).
Auf die erhöhte entzündliche Aktivität gingen auch Leung et. al in ihrer Metaanalyse ein. Sie beschreiben bei aktiver IBD verglichen mit einer IBD in Remission ein erhöhtes Risiko für Frühgeburt (OR 2.06, 95% CI 1.21-3.51), für ein geringes Geburtsgewicht (OR 2.96, 95% CI 1.54-5.70) und ein SGA (OR 2.62; 95% CI 1.18-5.83) (32). Ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen lag nicht vor.

Entbindungsmodus

Nicht selten unterziehen sich schwangere IBD-Patientinnen einem elektiven Kaiserschnitt (5,36). Die Rate an Kaiserschnitten bei MC-Patientinnen mit aktivem perianalem Befall, abgeheiltem perianalem Befall, sowie ohne perianalen Befall lag gemäss einem systematischen Review aus dem Jahr 2017 bei 46%, 43% und 27% (36). Das Risiko für ein Neuauftreten eines perianalen Befalls oder eines Rezidivs wurde durch eine vaginale Entbindung nicht erhöht. Auch für einen Dammschnitt, einen Dammriss oder eine instrumentelle Entbindung bestand kein erhöhtes Risiko. Es liess sich allerdings bei zwei Dritteln der Patientinnen mit aktivem perianalen Befall eine Zunahme der klinischen Symptomatik dokumentieren. Zudem schien eine unkomplizierte vaginale Entbindung bei Patientinnen mit UC nach IPAA Operation die Pouchfunktion moderat negativ zu beeinflussen (36).
In Bezug auf den Entbindungsmodus hat es in den letzten Jahren einige grössere Publikationen gegeben. Lever et al. untersuchten das perianale Outcome bei 179 Müttern mit IBD verglichen mit 31’258 Kontrollen (37). In dieser Studie ging eine IBD-Erkrankung mit einem um 45% erhöhten Risiko einher, mittels Kaiserschnitts zu entbinden (RR 1.45; 95% CI 1.16-1.81). Perianale Traumata im Rahmen der Geburt, inklusive den Anus involvierende Risse, waren in beiden Gruppen vergleichbar selten (2.23% (IBD) vs. 3.4% (Kontrollen)) (37). Ebenso berichtete eine israelische Studie, die in diesem Jahr publiziert wurde und 141 IBD-Patientinnen mit 1’119 Kontrollen verglich von einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für die Durchführung eines Kaiserschnitts (34.8% vs. 24.1%) (38). Aufgrund dieser Datenlage können schwangere Patientinnen mit IBD in Bezug auf das Risiko durch eine vaginale Entbindung beruhigt werden. Bei Patientinnen mit aktivem perianalem Befall, vorgängiger rektovaginaler Fistel oder aber nach restorativer Proktokolektomie (IPAA) wird nach interdisziplinärer Diskussion gemäss ECCO-Guideline eher ein Kaiserschnitt empfohlen (4).
In Bezug auf den Entbindungsmodus und mögliche Komplikationen sollte auch erwähnt werden, dass bei IBD-Patientinnen das Risiko für eine tiefe Beinvenenthrombose nach Geburt deutlich erhöht ist, bei MC um das 6-fache (OR 6.12; 95% CI 2.91-12.9) und bei CU um das 8-fache (OR 8.44; 95% CI 3.71-19.2) (39). Ein weiterer, unabhängiger Risikofaktor für ein thrombogenes Ereignis stellte die Entbindung mittels Kaiserschnitts dar (OR 1.68; 95% CI 1.51-1.87).
Ebenfalls erhöht ist das postpartale Risiko für eine IBD-assoziierte Operation innerhalb von 30 Tagen nach Kaiserschnitt und dies unabhängig von der Indikation für den Kaiserschnitt oder einer gleichzeitige Immunsuppression (40).

Einfluss der IBD-Medikamente auf die Schwangerschaft und Stillzeit

Die medikamentöse und mögliche Auswirkungen auf eine Schwangerschaft führen bei Patientinnen (und deren Ehemännern) oft zu Unsicherheiten und viele Fragen wollen beantwortet sein. Wichtig ist: Die meisten Medikamente dürfen während der Schwangerschaft eingenommen werden und weisen eine geringes Risiko auf. Die Datenlage wird im Folgenden erläutert, eine Übersicht bietet Tabelle 2.

Entbindungsmodus

Schwangerschaft: Aminosalicylate, inklusive Sulfasalazin, werden in der Schwangerschaft als sicher erachtet (4). So konnte in einer Metaanalyse aus dem Jahr 2008 keine erhöhte Rate an Spontanabort, häufigere Frühgeburten oder vermehrt kongenitale Fehlbildungen nachgewiesen werden (41,42). Eine gewisse Vorsicht ist geboten in Bezug auf solche Aminosalicylate, deren Überzüge Dibutylphthalat enthalten. Hier sind kongenitale Malformation des männlichen Urogenitaltraktes beschrieben worden. Zusätzlich gibt es aus Tierstudien Hinweise auf Skelettabnormalitäten sowie Dysregulation der Schilddrüsen- sowie reproduktiven Hormone beim Menschen (41,43). Die ECCO-Guideline empfiehlt im Falle einer Schwangerschaft einen Wechsel auf ein Nicht-Dibutyl-umhülltes Aminosalicylat. Zudem sollte beachtet werden, dass unter einer Therapie mit Sulfasalazin die Folsäureabsorption eingeschränkt sein kann, sodass hier eine Substitution von 2mg/d empfohlen wird (4).
Stillzeit: Aminosalicylate zeigen lediglich einen vernachlässigbaren Übertritt in die Muttermilch und gelten auch in der Stillzeit als wenig riskant (4,44).

Corticosteroide

Schwangerschaft: Ein kurzfristiger Einsatz von Corticosteroiden ist nicht mit einem negativen Einfluss auf die Schwangerschaft assoziiert. Grosse Evidenz erbrachte das sogenannte PIANO-Register, das den Einfluss einer Steroidtherapie auf die Schwangerschaft, sowie 12 Monate postpartum bei 1‘490 IBD-Patientinnen prospektiv untersuchte (45). Die Einnahme von Corticosteroiden war assoziiert mit einem erhöhten Risiko für Frühgeburten (OR 1.79; 95%
CI 1.18-2.73) sowie geringerem Geburtsgewicht (OR 1.76; 95% CI 1.07-2.88) und folglich häufiger intensivmedizinsichen Behandlungen des Kindes (OR 1.5; 95% CI 1.03-2.30) (45). Die Einnahme der Corticosteroide im zweiten oder dritten Trimenon war assoziiert mit schweren Infektionen des Kindes nach 9 und 12 Monaten (4% vs. 2% (9 Monate, p=0.03) und 5% vs. 2% (12 Monate, p=0.001)). Bereits eine frühere Publikation der Arbeitsgruppe beschrieb zudem ein erhöhtes Risiko für einen Gestationsdiabetes (OR 2.8; 95% CI 1.3-6.0) (46). 2011 wurde in einer grossen Kohorten-Studie, die alle Lebendgeburten in Dänemark von 1996 bis September 2008 einschloss, der Einfluss einer Corticosteroid Therapie auf die Entstehung einer Lippen-Kiefer-Gaumenspalte untersucht und hier kein Zusammenhang nachgewiesen (OR 1.05; 95% CI 0.80-1.38) (47).
Zum Einsatz von Budesonid und Budesonid MMX gibt es weniger Daten als zum Einsatz systemischer Corticosteroide. In der verfügbaren Literatur wird der Einsatz allerdings als sicher beschrieben (48,49). Die ECCO-Guideline bewertet einen kurzfristigen Einsatz von Corticosteroiden als sicher, empfiehlt aber bei der Entscheidungsfindung die beschriebenen maternal-fetalen Komplikationen zu berücksichtigen (4).
Stillzeit: Bei Frauen unter Therapie mit Corticosteroiden konnte eine Konzentration von 5-25% der Konzentration im Serum des Kindes nachgewiesen werden, sodass von einem gewissen Steroideffekt auszugehen ist (50). Die ECCO-Guideline empfiehlt daher bei Einnahme höherer Corticosteroid­dosen über einen längeren Zeitraum das Stillen während 4 Stunden nach Einnahme des Corticosteroids zu vermeiden (4).

Thiopurine

Schwangerschaft: Der Einsatz von Thiopurinen wird in der Literatur zum Teil sehr konträr diskutiert. Bezüglich des Einflusses von Thiopurinen auf eine Schwangerschaft hat es verschiedene grosse Studien gegeben. Hutson et al. verglichen in einer Metaanalyse den Einfluss von Thiopurinen auf den Schwangerschaftsverlauf zwischen 494 IBD-Patientinnen mit und 2’782 IBD-Patientinnen ohne Thiopurin, sowie knapp 1.5 Millionen gesunder Frauen (51). Verglichen mit Frauen ohne IBD zeigten Frauen mit einem Thiopurin ein erhöhtes Risiko für eine kongenitale Fehlbildung des Kindes (OR 1.45; 95% CI 1.07-1.96). Verglich man IBD-Patientinnen mit und ohne Thiopurin-Therapie, zeigte sich kein erhöhtes Risiko (51), sodass hier angenommen werden kann, dass das erhöhte Risiko mehr durch die IBD selber, als die Therapie mit dem Thiopurin erklärt werden kann. Der Einfluss der Thiopurine auf eine Schwangerschaft wurde auch im bereits erwähnten PIANO Registers untersucht (52). Für IBD-Patientinnen mit Thiopurinen konnte lediglich für eine Frühgeburt ein erhöhtes Risiko detektiert werden (OR 1.67; 95% CI 1.26-2.20), nicht aber für ein zu geringes Geburtsgewicht oder aber kongenitale Fehlbildungen. Für IBD-Patienten mit Thiopurinen zeigte sich ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen (OR 1.87 (95% CI 0.67-5.25) (52).
Eine grosse französische Studie untersuchte 27’729 Schwangerschaften (53). 3’554 der Patientinnen waren unter einer Thiopurin Monotherapie, 839 unter einer Kombinationstherapie mit einem TNF-Hemmer. Unter der Monotherapie zeigte sich, verglichen mit Patientinnen ohne Therapie, ein erhöhtes Risiko für eine Totgeburt (OR 2.04; 95% CI 1.18-3.55), eine Frühgeburt (OR 1.76; 95% CI 1.55-2.00), eine zu grosse Grösse für das Gestationsalter (OR 1.32; 95% CI 1.13-1.53) und ein vermindertes Risiko für ein SGA (OR 0.79; 95% CI 0.67-0.92) (53). Die Kombinationstherapie zeigte ein erhöhtes Risiko für eine Frühgeburt (OR 1.55; 95% CI 1.15-2.11) und für eine zu grosse Grösse für das Gestationsalter (OR 1.61; 95% CI 1.13-2.29), nicht aber für Totgeburt. Einschränkend muss erwähnt werden, dass die Autoren die Krankheitsaktivität nicht kontrollieren konnten und diese über IBD-assoziierte Operationen, Hospitalisationen und Steroidgebrauch schätzten, was eine relevante Verfälschung der Resultate bedeuten könnte. Die ECCO-Guidelines mahnen zu einer gewissen Vorsicht in Bezug auf eine Kombinationstherapie. Die Monotherapie mit Thiopurin soll fortgeführt werden, ein Fortführen einer Kombinationstherapie soll kritisch geprüft werden (4). Von einem Neubeginn einer Therapie mit einem Thiopurin in der Schwangerschaft wird angesichts verschiedener möglicher Nebenwirkungen (Myelosuppression, Hepatotoxizität und Pankreatitis) abgeraten (54).
Stillzeit: Während der Stillzeit werden Thiopurine als niedrig riskant bewertet. Ein Übertritt in die Muttermilch findet v.a. in den ersten 4 Stunden nach Medikamenteneinnahme statt (5,55). Eine prospektive Studie beschrieb keinen Unterschied in der Entwicklung bzw. Infektionen zwischen gestillten Kindern von IBD-Patientinnen u.a. mit Thiopurin-Therapie und nicht exponierten Kindern (56).

Methotrexat

Schwangerschaft: Aufgrund seiner Teratogenität ist eine Therapie mit Methotrexat während einer Schwangerschaft kontraindiziert (4). Patienten im gebärfähigen Alter sollten eine Form von Kontrazeption durchführen.
Stillzeit: Zu Methotrexat während der Stillzeit gibt es kaum Daten, daher wird von einer Einnahme während der Stillzeit abgeraten (4).

Calcineurininhibitoren

Schwangerschaft: Zum Einsatz der Calcineurininhibitoren Tacrolimus und Ciclosporin in der Schwangerschaft gibt es nur begrenzte Daten, die v.a. aus Transplantationsstudien stammen. Beide scheinen nicht mit einem erhöhten Risiko für kongenitale Fehlbildungen einherzugehen. Aufgrund des Nebenwirkungsprofils sollten die Calcineurininhibitoren aber nur in ausgewählten Fällen während einer Schwangerschaft erwogen werden (4).
Stillzeit: Zu Ciclosporin während der Stillzeit gibt es nur wenige Daten. Die wenigen Daten sprechen eher dafür, dass ein Einsatz möglich ist (5,57,58), die ECCO-Guidelines allerdings geben hier keine wirkliche Empfehlung und Ciclosporin sollte sicher nur unter Monitoring der Spiegel beim Kind fortgeführt werden, wenn erforderlich (4,5). Zu Tacrolimus während der Stillzeit gibt es nahezu keine Daten, sodass hier eine zuverlässige Aussage nicht möglich ist.

Small Molecules

Schwangerschaft: Tofacitinib ist ein oral verabreichter Janus-Kinase-Inhibitor, der neben der rheumatoiden Arthritis und Psoriasisarthritis für die Therapie der CU zugelassen ist. Für den Einsatz von Tofacitinib in der Schwangerschaft gibt es nur begrenzte Daten. Eine Studie, die den Einfluss bei 47 Schwangeren mit Arthritis untersuchte, berichtete vergleichbare Schwangerschafts-Outcomes verglichen zur Gesamtbevölkerung oder Patientinnen unter Therapie mit Biologika (59). In Bezug auf die CU gibt es bislang eine Studie, die den Einfluss von Tofacitinib auf eine Schwangerschaft untersuchte. Der Anteil an gesunden Neugeborenen, Schwangerschaftsabbrüchen und Spontanaborten unter 11 Patientinnen lag bei 36%, 18% und 18%. (60,61), es wurden keine Fälle von kindlichem Tod oder kongenitalen Fehlbildungen beschrieben. Aufgrund der limitierten Datenlage und da Tofacitinib in Tierstudien teratogen wirkte, ist es gemäss ECCO-Guideline kontraindiziert bei CU-Patientinnen (4).
Ozanimod ist ein oral verabreichter Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator, der ebenfalls für die Therapie der CU zugelassen ist. Zum Einsatz von Ozanimod in der Schwangerschaft gibt es ebenfalls wenig Daten. Eine Studie berichtete vom Einfluss des Ozanimod bei 36 Schwangeren mit einer multiplen Sklerose (62). Es kam zu 24 Lebendgeburten mit 18 normalen und 3 zu früh geborenen, aber gesunden Säuglingen, je 1 Kind hatte einen neonatalen Ikterus, eine späte intrauterine Wachstumsretardierung und eine Doppelniere. Auch Ozanimod wird aufgrund der geringen Datenlage in der ECCO-Guideline als kontra­indiziert beurteilt (4).
Stillzeit: Aufgrund noch unzureichender Daten in Bezug auf Tofacitinib und Ozanimod während der Stillzeit werden beide Substanzen in den ECCO-Guidelines als kontra­indiziert bewertet (4).

Biologika

TNF-Hemmer (Infliximab, Adalimumab, Certolizumab, Golimumab)

Inzwischen werden alle TNF-Hemmer als Therapie mit geringem Risiko während einer Schwangerschaft eingeordnet. Zum Einfluss der TNF Hemmer auf Schwangerschaften bei IBD-Patientinnen hat es diverse Analysen gegeben.
Luu et al. untersuchten in einer retrospektiven Analyse Daten von 8726 schwangeren IBD-Patientinnen, von denen 12.9% unter Therapie mit einem TNF-Hemmer, hier v.a. Infliximab und Adalimumab. Eine Therapie mit einem TNF-Hemmer war assoziiert mit einem erhöhten Risiko für maternale Komplikationen (OR 1.49; 95% CI 1.31-1.67) und Infektionen (OR 1.31; 95% CI 1.16-1.47). Ein Fortführen der Therapie nach der 24. Schwangerschaftswoche beeinflusste das Risiko nicht, ein Unterbruch der Therapie ging aber mit einem erhöhten Risiko für einen Relapse einher (63). Chaparro et al. untersuchten in einer ebenfalls retrospektiven Analyse den Einfluss von TNF-Hemmern u.a. auf das Infektionsrisiko bei den Neugeborenen. Von 841 Kindern waren 46% mit einem TNF-Hemmer therapiert worden. Ein erhöhtes Infektionsrisiko zeigte sich nicht (64).
Auch das PIANO Register hat den Einfluss der TNF-Hemmer untersucht. Für Patientinnen unter Biologikatherapie fand sich keine Erhöhung bzgl. kongenitaler Malformationen, Spontanaborte, Frühgeburt, geringes Geburtsgewicht oder Infektionen des Kindes im ersten Lebensjahr. Einschränkend muss erwähnt werden, dass dies alle Biologika betrifft und nicht ausschliesslich die TNF-Hemmer, diese machten allerdings in der Studie mit mehr als 90% einen Grossteil der applizierten Biologika aus (3). Die ECCO-Guideline schätzt den Einsatz von TNF-Hemmern während der Schwangerschaft als wenig riskant ein und empfiehlt, v.a. auch wegen des erhöhten Relapse-Risikos und entgegen den Empfehlungen in der vorgängigen Guideline das Fortführen der Therapie ohne Pause im dritten Trimenon (4,65).
Stillzeit: TNF-Hemmer sind in geringen Mengen in der Muttermilch nachweisbar, allerdings nur in geringen Mengen. Es gitb keine Fallberichte zu unerwünschten Nebenwirkungen bei Säuglingen, weshalb die TNF-Hemmer in Bezug auf die Stillzeit als wenig riskant angesehen werden (2,5,56,66).

Anti-Integrin (Vedolizumab)

Schwangerschaft: Die Therapie mit Vedolizumab wird als Therapie mit geringem Risiko eingeschätzt (4). Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2021 unter Einschluss von 213 Patientinnen mit Vedolizumab zeigte gesamthaft ein schlechteres Schwangerschafts-Outcome (OR 2.18; 95% CI 1.52-3.13) (67). Die Vedolizumab Gruppe hatte auch ein erhöhtes Risiko für Frühgeburt (OR 2.16; 95% CI 1.28-3.66), frühen Verlust der Schwangerschaft (OR 1.79; 95% CI 1.06-3.01), aber es zeigte sich kein Unterschied für Lebendgeburten oder kongenitale Malformationen (67). Die ECCO-Guideline kommt zum Schluss, dass Vedolizumab mit geringem Risiko, wohl aber mit einem gewissenhaften Follow-Up eingesetzt werden kann (4).
Stillzeit: Auch wenn es auch für Vedolizumab nur wenige Daten gibt, scheint der Einsatz in der Stillzeit sicher (2,56).

Anti-IL12/IL23 Antikörper (Ustekinumab)

Zum Einsatz von Ustekinumab in der Schwangerschaft bei IBD-Patientinnen hat es kleinere Studien gegeben. Der Einsatz wurde in zwei kleineren retrospektiven Studien (zusammen 164 Patientinnen) und einer prospektiven Studie (43 Patientinnen) als wenig riskant für schwangere IBD-Patientinnen eingeordnet (3,5,68-70). Die ECCO-Guideline bewertet auch Ustekinumab mit geringem Risiko, erwähnt aber, dass es wohl mit einem gewissenhaften Follow-Up eingesetzt werden kann (4).
Stillzeit: Auch für Ustekinumab gibt es noch begrenzte Daten zum Einsatz in der Stillzeit, die bisher vorliegenden Daten sprechen aber auch hier für ein niedriges Risiko (3,71).

Monitoring während der Schwangerschaft

Das Ziel sollte sein, die Schwangerschaft einer IBD-Patientin in Remission und mit einem mindesten 3-monatigen Steroid-freien Intervall zu beginnen (72). Zur Objektivierung einer Remission während einer Schwangerschaft werden je nach Literatur v.a. das fäkale Calprotectin (FC), das Serum CRP und die Endoskopie empfohlen (5,72). In Bezug auf das CRP ist aber zu erwähnen, dass es die intestinale Entzündung nur bedingt anzeigt und v.a. in der Schwangerschaft schlecht mit der Krankheitsaktivität korreliert (73-75). FC hingegen zeigt als fäkaler Entzündungsmarker die Krankheitsaktivität von IBD zuverlässig an, unabhängig von einer Schwangerschaft (76)(77)(78).
In Bezug auf Endoskopien während der Schwangerschaft gibt es nur wenig Daten. Eine grössere Kohortenstudie, die Daten eines Geburtsregisters untersuchte, berichtete in der Schwangerschaft von einem Endoskopie-assoziierten erhöhten Risiko für eine Frühgeburt, ein verzögertes Embryonenwachstum (small for gestational age), sowie ein zu geringes Geburtsgewicht (79). Es bestand allerdings kein erhöhtes Risiko für kongenitale Malformationen oder Totgeburten. Bei IBD-Patientinnen konnte ein erhöhtes Risiko für eine Frühgeburt und ein zu geringes Geburtsgewicht beobachtet werden, nicht aber für verzögertes Embryonenwachstum, Malformationen oder Totgeburt (79). Andere Studien konnten diese Risiken allerdings nicht bestätigen (80-84). Auch, wenn eine Endoskopie während der Schwangerschaft relativ sicher zu sein scheint, sollte sie nur in Ausnahmefällen durchgeführt werden, wenn die Resultate entscheidend für die IBD Behandlung zwingend sind. Hier sollte der ECCO-Guideline folgend die Interventionszeit möglichst niedrig gehalten werden, sowie eine möglichst geringe Menge an Sedativa verabreicht werden (4,85).

Besondere Fragestellungen nach der Geburt

Impfungen des Kindes

Da ein Grossteil der IBD-Medikamente die Placenta passieren und in die Muttermilch gelangen kann, stellt sich die Frage, inwieweit Impfungen des Neugeborenen nach der Geburt möglich und empfohlen sind. Im Zusammenhang mit Totimpfstoffen hat es keine Berichte zu unerwünschten Nebenwirkungen beim Neugeborenen gegeben und es wird eine Impfung gemäss Impfplan empfohlen (86). Vorsicht ist geboten beim Einsatz von Lebendimpfstoffen, dies v.a., da im Zusammenhang mit einer Bacillus Calmette-Guérin (BCG) Impfung fatal verlaufende Infektionen bei Neugeborenen berichtet wurden (87,88). Im Zusammenhang mit Infliximab gab die Europäische Arzneimittel Agentur 2022 sogar eine Empfehlung heraus während der ersten 12 Lebensmonate keine Lebendimpfstoffe bei Neugeborgenen einzusetzen, die gegenüber Infliximab exponiert waren (89). Ein kürzlich erschienener rheumatologischer Review-Artikel untersuchte 276 Kinder mit in utero Exposition gegenüber verschiedenen Biologika und Impfung mit einem Lebendimpfstoff (BCG, Rotavirus oder Masern/Mumps/Röteln) (88). Die Autoren berichteten bei 215 BCG-Impfungen von 8 unerwünschten Nebenwirkungen, von denen eine zum Tod führte. Alle Kinder, bei denen es zu unerwünschten Wirkungen kam, waren in utero gegenüber Infliximab exponiert gewesen (88). In Bezug auf Ustekinumab untersuchten Flanagan et al im vergangenen Jahr 19 schwangere IBD-Patientinnen unter Therapie mit Ustekinumab. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass auch bei Einsatz von Ustekinumab aufgrund einer Ustekinumab-Clearance erst nach 20 Wochen Vorsicht in Bezug auf den Einsatz von Lebendimpfstoffen geboten ist (90).

Mentale Gesundheit der Mutter

Ein besonderes Augenmerk sollte nach der Schwangerschaft auf die mentale Gesundheit der Mutter gelegt werden, da Patientinnen mit einer IBD nach einer Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko für psychische Erkrankungen haben (HR 1.12; 95% CI 1.05-1.20), besonders für Angststörungen (HR 1.14; 95% CI 1.04-1.26) und Alkohol- oder Substanzmissbrauch (HR 2.73; 95% CI 1.42-5.26) (91).

Bei chronisch entzündlichen Darmkrankheiten (CED) treten entzündliche Veränderungen nicht nur im Gastrointestinaltrakt auf, sondern es können auch verschiedene andere Organsysteme mit betroffen sein. Ein Befall ausserhalb des Gastrointestinaltraktes wird extraintestinale Manifestation (EIM) genannt und macht die CED zu einer Systemkrankheit. Die häufigsten EIM beinhalten muskuloskeletale, ophthalmologische, dermatologische und hepatobiliäre Erkrankungen. Es können prinzipiell jedoch alle Organsysteme betroffen sein. Diese tragen signifikant zur Morbidität von Patienten mit CED bei und schränken die Lebensqualität deutlich ein. Die Betreuung sollte aufgrund der Vielfalt der betroffenen Organsysteme durch ein interdisziplinäres Team erfolgen. Ein frühes Erkennen von EIM ermöglicht eine gezielte Therapie und verringert die Gesamtmorbidität der betroffenen Patienten. Wichtig ist die Tatsache, dass solche EIM bei bis zu 25% aller CED-Patienten vor dem Auftreten des ersten Schubes auftreten können. Deshalb sollten insbesondere Hausärzte, aber auch alle anderen Ärzte inklusive Dermatologen, Ophthalmologen und auch Rheumatologen bei EIM und gleichzeitigem Auftreten von Darmsymptomen an diese mögliche Assoziation denken.

Einleitung

Chronisch entzündliche Darmkrankheiten (CED) beinhalten die beiden Hauptkrankheiten Morbus Crohn und die Colitis ulcerosa. Die CED manifestiert sich normalerweise zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr, sie kann aber einerseits bei sehr jungen Patienten als auch im späteren Alter auftreten (1). Die Colitis ulcerosa ist etwas häufiger als der Morbus Crohn. Sowohl der Morbus Crohn als auch die Colitis ulcerosa treten in Nordeuropa und Nordamerika deutlich häufiger auf als in anderen Regionen der Welt. Beide Krankheiten werden jedoch auch zunehmend in Regionen wie Asien und Afrika diagnostiziert. Der Morbus Crohn und die Colitis ulcerosa haben viele Gemeinsamkeiten, sie unterscheiden sich aber auch in wesentlichen Punkten: einerseits kann die Entzündung beim Morbus Crohn im gesamten Gastrointestinaltrakt angetroffen werden (jedoch bevorzugt am Übergang vom terminalen Ileum zum Zökum). Zudem ist die Entzündung transmuraler Natur und teilweise mit Granulomen in der Histologie assoziiert. Diese Granulome sind zwar pathognomonisch, werden aber eher selten in Biopsien gefunden. Deshalb ist die Diagnosestellung für den Pathologen immer wieder eine Herausforderung. Für die Diagnose eines Morbus Crohn werden verschiedene Faktoren zusammengezogen wie die Klinik, die Lokalisation der Entzündung (dargestellt in Endoskopien oder in Bildgebungen), die Histologie und das Labor (2). Demgegenüber ist die Entzündung bei der Colitis ulcerosa auf die Mukosa des Dickdarmes beschränkt und weist eine vom Rektum ausgehende kontinuierliche Ausbreitung nach proximal aus. Man unterscheidet drei Formen der Colitis ulcerosa, nämlich die Proktitis, die linksseitige Kolitis und die Pankolitis (3).
Bei den CED können neben dem Gastrointestinaltraktes auch andere Organsysteme befallen sein. Diese Manifestationen werden dann extraintestinale Manifestation (EIM) genannt und macht die CED zu einer Systemkrankheit. Die häufigsten EIM beinhalten rheumatologische (zum Beispiel axiale Arthropathie, periphere Arthropathie), ophthalmologische (Uveitis, Episkleritis), dermatologische (Erythema nodosum und Pyoderma gangraenosum) und hepato-biliäre Erkrankungen (primär sklerosierende Cholangitis). Es können prinzipiell jedoch alle Organsysteme betroffen sein. Die extraintestinalen Manifestationen werden bei 6 – 47% der Patienten mit chronisch entzündlichen Darmkrankheiten beschrieben. Das Auftreten von extraintestinalen Manifestationen kann wesentlich zur Morbidität und Mortalität bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmkrankheiten beitragen (4-7). Eine Zusammenfassung der wichtigsten extraintestinalen Manifestationen, der Prävalenz und der (lokalen) Therapien findet sich in Tabelle 1.
Die Diagnose von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa wird in der Schweiz leider immer noch viel zu spät gestellt. In einer in der Schweiz durchgeführten Studie – der sogenannten „Schweizerischen IBD Kohortenstudie“ – wurde die diagnostische Verzögerung bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa-Patienten untersucht (8). Im Durchschnitt vergehen zwischen dem Auftreten der ersten Symptome bis zur Diagnose der Krankheit bei Morbus Crohn 9 Monate und bei der Colitis ulcerosa 4 Monate. Die Diagnose der Colitis ulcerosa erfolgt schneller, da diese sich initial häufiger mit dem Alarmsymptom Blut im Stuhl präsentiert. Morbus Crohn-Patienten auf der anderen Seite klagen eher über abdominale Schmerzen und Durchfälle. Die verzögerte Diagnosestellung kann aber auch sehr lang sein. Bei einem Viertel der Patienten mit Morbus Crohn dauert es über 24 Monate bis zur Diagnose und bei einem Viertel der Colitis ulcerosa-Patienten mehr als 12 Monate. Die verzögerte Diagnosestellung kann relevant sein. In einer Studie der Schweizerischen IBD-Kohorte konnte nämlich gezeigt werden, dass bei Patienten mit einer verzögerten Diagnosestellung häufiger Komplikationen im weiteren Verlauf auftreten können (9). Diese diagnostische Verzögerung von chronisch entzündlichen Darmkrankheiten ist auch deshalb wichtig, weil sich teilweise vor der Diagnose der chronisch entzündlichen Darmkrankheit bereits bei Patienten extraintestinale Manifestationen zeigen können (Abbildung 1). So können bei einem Viertel der Patienten bereits mehrere extraintestinale Manifestationen auftreten, bevor die Diagnose der chronisch entzündlichen Darmkrankheit gestellt wird (10). Deshalb ist es wichtig, dass bei Auftreten solcher Manifestationen in der hausärztlichen aber auch in der dermatologischen, ophthalmologischen und rheumatologischen Praxis an die Differenzialdiagnosen eines Morbus Crohn oder einer Colitis ulcerosa gedacht wird. Dies insbesondere bei gleichzeitigem Auftreten von Durchfällen oder abdominellen Schmerzen mit der extraintestinalen Manifestation.

Extraintestinale Manifestationen und Komplikationen

Typische CED-assoziierte extraintestinale Manifestationen befallen vor allem die Gelenke, die Augen, die Haut oder die Leber. Diese können entweder parallel zur Darmentzündung verlaufen (z. Bsp. periphere Arthritis, Erythema nodosum, orale Aphten) oder aber unabhängig davon (Pyoderma gangraenosum, Uveitis, Spondylarthropathien und primär sklerosierende Cholangitis). Vergleiche hierzu auch Abbildung 2 (EIM FACTS sheet). Weitere seltenere extraintestinale Manifestationen beinhalten nicht CED-spezifische autoimmune Krankheiten wie z. Bsp. Schilddrüsenkrankheiten, hämolytische Anämie, Vitiligo und insulinabhängiger Diabetes mellitus, welche bei CED-Patienten gehäuft vorkommen. Es können aber auch Komplikationen von chronisch entzündlichen Darmkrankheiten auftreten wie z. Bsp. Osteopathien, Nephrolithiasis oder thromboembolische Ereignisse. Diese werden nicht zu den klassischen EIMs gezählt. Die meisten Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, welche an einer solchen extraintestinalen Manifestation leiden, zeigen einen extensiven Befall des Kolons und haben häufig auch eine positive Familienanamnese für chronisch entzündliche Darmkrankheiten. Im Folgenden werden die typischen EIM behandelt.

Rheumatologische extraintestinale Manifestationen bei chronisch entzündlichen Darmkrankheiten

Wie vorgängig erwähnt, werden verschiedene rheumatolo­gi­sche extraintestinale Manifestationen bei Patienten mit chro­n­isch entzündlichen Darmkrankheiten beschrieben. Die Euro­pä­ische Morbus Crohn und Colitis ulcerosa Vereinigung (ECCO) hat hierzu soeben eine neue Guideline veröffentlicht (11).
Arthritis und Arthropathie
Es werden die i) nicht-axiale und die ii) axiale Arthritis unterschieden.
Nicht-axiale Arthritis: Die Diagnose einer mit chronisch entzündlichen Darmkrankheit-assoziierten nicht axialen Arthritis und Arthropathie ist eine klinische Diagnose, die sich auf charakteristische Eigenschaften stützt nach Ausschluss anderer spezifischer Formen der Arthritis. Eine Einteilung wurde durch die Oxfordgruppe vorgeschlagen, die jedoch nicht immer den im klinischen Alltag widerspiegelt (12). Die Unterscheidung wird durch die Unterschiede der genetischen Dispositionen gestützt. Der Typ I ist eine akute, selbstlimitierende (Dauer <10 Wochen), pauciarticuläre (<5 Gelenke betreffend) Arthropathie der grossen Gelenke. Die betroffenen Gelenke entsprechen vor allem die Gewicht-tragenden Gelenke einschliesslich Knöchel, Knie, Hüfte, Handgelenke, Ellenbogen und Schultern. In der klinischen Untersuchung präsentieren sich schmerzhafte empfindliche geschwollene Gelenke. Solange keine alternative Diagnose vermutet wird, ist eine Aspiration von Gelenksflüssigkeit nicht notwendig. Als Differenzialdiagnose kommen unter anderem Osteoarthritis, septische Arthritis, Pyrophosphatarthropathie, eine gleichzeitige rheumatoide Arthritis oder gelegentlich Gicht infrage. Wenn nur ein Hüftgelenk betroffen ist, sollte die Steroid-induzierte Osteonekrose differenzialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden.
Der Typ II hingegen ist eine polyartikuläre Arthropathie und betrifft die kleinen Gelenke. Die Symptome können für Monate bis Jahre persistieren. Während der Typ I im Rahmen der Aktivität der CED auftritt, ist der Typ II größtenteils unabhängig von der zugrunde liegenden CED (12). Die Prävalenz der nicht-axialen Typ II Arthritis beträgt 2-4% bei Patienten mit CED. Häufig sind die kleinen Gelenke beider Hände im Sinne einer symmetrischen Arthropathie befallen. Die Schmerzen sind in der Regel nicht proportional zu den Zeichen der Arthritis. Sie besteht im Allgemeinen für Monate oder Jahre und steht nicht im Zusammenhang mit Aktivität der chronisch entzündlichen Darmerkrankung. Sie kann nach einer Kolektomie bestehen bleiben und auch nach einer Ileopouchanastomose beginnen. Als Differenzialdiagnose kommen die Osteoarthritis aber auch Nebenwirkungen der Therapie wie der Steroid-induzierte Pseudorheumatismus, welcher nach einem Absetzen nach langjähriger Steroidtherapie häufig auftritt, (Mesalazin, Azathioprin-induzierte Arthropathien oder ein durch Infliximab hervorgerufenes Lupus-ähnliches Syndrom) infrage.
Axiale Arthritis: Zu der axialen Arthritis werden die Sakroiliitis und die ankylosierende Spondylitis gezählt. Beide Krankheiten treten bei 2 bis 6% der Patienten mit CED auf (13). Die axiale Arthritis tritt häufiger bei Morbus Crohn Patienten auf. Zudem sind Frauen und Patienten mit einer Kolonbeteiligung häufiger betroffen (4, 12, 14). Die axiale Arthritis wird mittels konventioneller rheumatologischer Diagnostik gestellt und wird durch charakteristische radiologische Veränderungen gestützt, wobei die Magnetresonanztomographie am sensitivsten ist. Obwohl HLA-B27 bei der Colitis ulcerosa und Morbus Crohn-assoziierten axialen Arthritis überrepräsentiert ist, hat es keinen diagnostischen Wert.
Sacroiliitis: Eine asymptomatische Sacroiliitis ist bei bis zu 50% der IBD-Patienten radiologisch nachweisbar. Eine symptomatische Sacroiliitis ist durch Gesässschmerzen nach längerem Sitzen oder Liegen, die sich bei Bewegung verbes­sern, gekennzeichnet. Hinweisend können bei der klinischen Untersuchung Schmerzen bei beidseitigem Druck auf das Becken sein.
Ankylosierende Spondylitis: Gemäss den modifizierten Rom-Kriterien ist die ankylosierende Spondylitis durch chronisch entzündliche Rückenschmerzen (in der Nacht und in Ruhe gebessert durch Bewegung), Morgensteifigkeit, eingeschränkte Flexion der Wirbelsäule und in späteren Stadien eine reduzierte Ausdehnung des Thorax gekennzeichnet. Meist treten diese Symptome vor dem 30. Lebensjahr auf. Konventionelle radiologische Aufnahmen sind in frühen Stadien der Erkrankung meist unauffällig. Spinale computertomographische Aufnahmen sind sensitiver als konventionelle Röntgenaufnahmen. Der Goldstandard ist jedoch die Magnetresonanztomographie, in welcher entzündliche Veränderungen nachgewiesen werden können, noch bevor Knochenläsionen auftreten. In fortgeschrittenen Stadien können Blockwirbel, randständige Syndesmophyten und Knochenproliferationen mit Ankylos auftreten. Durch diese Veränderungen entsteht dann die sogenannte „Bambuswirbelsäule“. Eine Assoziation mit HLA-B27 ist bei bis zu 75% der Patienten mit axialer Arthritis nachweisbar. Diese Assoziation ist jedoch nicht so häufig wie bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis ohne zugrundeliegende chronisch entzündliche Darmerkrankung. HLA-B27 positive Patienten scheinen ein erhöhtes Risiko zu tragen eine ankylosierende Spondylositis zu entwickeln. Die axiale Arthropathie besteht unabhängig von spezifischen Genen der chronisch entzündlichen Krankheiten wie z. Bsp. das NOD-Gen.
Die Behandlung einer mit CED assoziierten Arthritis und Arthropathie ist hauptsächlich empirisch und sollte sich am Schweregrad der Symptome und der Assoziation mit der Aktivität der zugrundeliegenden CED orientieren. Die Behandlung der Typ I Arthritis orientiert sich an der Behandlung der zugrundeliegenden CED, da der Krankheitsverlauf eng mit der Aktivität dieser verknüpft ist. Zur Verwendung kommen Steroide, Immunmodulatoren und TNF-Antikörpertherapien (15, 16). Da diese Form der Arthritis selbstlimitierend ist, zeigen sich die Symptome meist nach spätestens 10 Wochen rückläufig (12). Zur Linderung der Symptome kommen zusätzlich Physiotherapie und Ruhigstellung zur Anwendung. Als analgetische Therapie kommen COX-2 Inhibitoren (und NSAR) zum Einsatz. Es ist zu beachten, dass insbesondere NSAR, wenn überhaupt, nur über einen kurzen Zeitraum verwendet werden sollen, da NSAR einen Schub der CED auslösen können (17). Zusätzlich können Sulfasalazine zu einer Verbesserung der Symptome führen (18). Symptomatische Schmerzlinderung kann durch Ruhe und Physiotherapie erreicht werden. Des Weiteren kann eine Steroidinjektion in die am stärksten betroffenen Gelenke versucht werden, was jedoch meist nur eine temporäre Linderung der Beschwerden verschafft.
Da die Symptome bei der Typ II Arthritis über Jahre persistieren können ist häufig eine Langzeitbehandlung indiziert. Zur Verwendung kommt Sulfasalazin oder auch bei schwereren Verlaufsformen Methotrexat (MTX) und systemische Steroide. In einigen Studien konnte auch ein beeindruckender Effekt einer TNF-Hemmer Therapie mit Infliximab (IFX) gezeigt werden (19, 20).
Bei der Behandlung der axialen Arthritis spielt intensive Physiotherapie eine entscheidende Rolle. Die Hauptstützen der medikamentösen Therapie bleiben jedoch NSAR (die aber restriktiv eingesetzt werden sollen) (15). Sulfasalazin, Methotrexat und Azathioprine sind nur mässig effektiv bei der ankylosierenden Spondylitis (AS) mit axialer Symptomatik. In therapierefraktären Fällen können TNF-Antikörper eingesetzt werden (21).

Dermatologische extraintestinale Manifestationen

Die Prävalenz von verschiedenen Hautbeteiligungen im Rahmen einer CED wird zwischen 2-34% angegeben (22). Die Diagnose einer Hautmanifestation bei CED ist eine klinische Diagnose, basierend auf ihren charakteristischen klinischen Merkmalen und dem Ausschluss anderer spezifischer Hauterkrankungen (11). Die häufigsten Hautbeteiligungen umfassen Erythema nodosum, Pyoderma gangraenosum und die aphtöse Stomatitis.
Erythema nodosum: Das Erythema nodosum tritt meist während aktiver Phasen der CED auf und ist durch schmerzhafte, erhabene rötlich-violette Knoten häufig im Bereich der Schienbeine charakterisiert. Patienten mit Morbus Crohn (10-15%) sind häufiger betroffen als solche mit Colitis ulcerosa (3-10%) (11, 23, 24). Bei der Therapie des Erythema nodosum steht die Behandlung der zugrundeliegenden CED im Vordergrund. Dabei kommen Steroide zum Einsatz, in schwereren oder bei steroidrefraktären Fällen kann eine immunmodulatorische The­r­apie oder eine TNF-Hemmer Therapie mit Infliximab oder Adalimumab, allein oder in Kombination, diskutiert werden (11).
Pyoderma ganrenosum: Den Hautläsionen des Pyoderma gangraenosum geht häufig ein Trauma voraus, welches auch viele Jahre zurückliegen kann. Das Pyoderma gangrenosum kann am ganzen Körper auftreten, meist, wie auch im Falle des Erythema nodosum, im Bereich der Schienbeine oder auch an angrenzenden Bereichen von Stomata. Es ist eine Ausschlussdiagnose und wird womöglich häufig fehldiagnostiziert. Das Pyoderma gangrenosum ist mit 1-2% bei sowohl Morbus Crohn als auch Colits ulcerosa deutlich seltener anzutreffen als das EN. Da das Pyoderma gangraenosum invalidisierend sein kann, sollte das primäre therapeutische Ziel eine schnelle Heilung sein. Kern der Behandlung ist eine effektive Immunsuppression. Am häufigsten kommen dabei hoch-dosierte systemische Steroide zum Einsatz (0.5-2 mg/kg/d). Bei steroidrefraktären Fällen werden intravenöses Ciclosporin oder Tacrolimus verwendet (11, 25, 26, 27). Seit der Einführung einer TNF-hemmenden Therapie mit Infliximab haben sich neue Möglichkeiten für eine effektive Therapie des Pyoderma gangrenosum ergeben. In einer ersten multicenter, randomisierten, placebokontrollierten Studie liess sich ein klinisches Ansprechen von insgesamt 69% nach 4 und 6-wöchiger Behandlung mit 5mg/kg intravenösem IFX erreichen, 21% waren bei Woche 6 in kompletter Remission (27).
Aphtöse Stomatitis: Die aphtöse Stomatitis ist bei 10% der Morbus Crohn und 4% der Colitis ulcerosa Patienten anzutreffen, in einer schweizer Kohortenstudie war sie mit einer Gesamtprävalenz von 7.4% die zweithäufigst anzutreffende EIM (4). Bei der aphtösen Stomatitis kann eine Behandlung der CED erfolgreich sein. Zur symptomatischen Therapie kann 2% Lidocain-Gel verwendet werden. Zusätzlich kann eine topische Steroidtherapie mit 0.1% Triamcinolon-Paste oder 0.5mg/5ml Dexamethason-Mundspülung oder auch eine topische anti-entzündliche Therapie mit 5% Amlexanox-Paste zu einer verbesserten Heilung führen (28).
Sweet Syndrom: Das Sweet-Syndrom wird in einigen Arbeiten ebenfalls als EIM bei CED beschrieben (29, 30). Es gehört zu den akuten neutrophilen Dermatosen zu welchen auch das PG zählt, es kann jedoch durch das Aussehen, die Verteilung und die histologischen Merkmale unterschieden werden. Es besteht eine Prädilektion für Patienten mit einer Kolonbeteiligung (100%), Patienten mit anderen EIM (77%) und Frauen (87%). Die Hautveränderungen gehen meist (67-80%) mit aktiver Krankheitsaktivität ein her, jedoch können diese auch in 21% den intestinalen Symptomen vorausgehen (22). Beim Sweet-Syndrom sind in der Literatur diverse Therapieoptionen beschrieben (u.a. Prednisone p.o., Methylprednisolone i.V., Dapson, Colchizin, Indemethacin, Cyclosporin, TNF-Hemmer, topische Steroide). Als primäre Therapie gelten die topische und systemische Therapie mit Steroiden (0.5-1 mg/kg/d) (31).

Ophtalmologische extraintestinale Manifestationen

Bei Patienten mit CED kann es im Verlauf der Erkrankung in 4-12% zu einer Augenbeteiligung kommen (32). Am häufigsten sind dabei die Episkleritis und die Uveitis anzutreffen. Die Häufigkeit wird in verschiedenen Kohortenstudien bei MC, als auch bei CU, mit 3-6% angegeben (14, 33). In einer kürzlich durchgeführten Schweizer Kohortenstudie zeigte sich eine Prävalenz der Uveitis von 4% bei CU und 6% bei MC Patienten (4). Die Uveitis tritt in Verbindung mit einer CED häufig beidseitig auf und kann sehr langdauernd sein und ist durch verschwommene Sicht, Photophobie, Augen- und Kopfschmerzen gekennzeichnet. Die Episkleritis äußert sich meist durch hyperämische Skleren und ist meist schmerzlos. Die Diagnose kann erst nach Ausschluss einer Uveitis gestellt werden. Als Komplikation eines chronischen Steroidgebrauchs kann es bei bis zu 25% der Patienten die eine Steroiddosis von ≥15mg Prednison über einen Zeitraum von einem Jahr erhalten zu einem posterioren subkapsulärem Katarakt kommen, weshalb bei Patienten mit einer Langzeit-Steroidtherapie regelmäßige ophthalmologische Kontrollen stattfinden sollten (11).
Die Episkleritis ist meist selbstlimitierend und muss für gewöhnlich nicht spezifisch behandelt werden. Im Vordergrund stehen eine Behandlung der zugrundeliegenden CED zusammen mit einer Analgesie und topische Steroide (32). Bei der Gabe von topischen Steroiden muss streng auf die mögliche Entwicklung von Infektionen, Ulzerationen und Uveitiden geachtet werden.
Bei der Uveitis handelt es sich im Vergleich zur Episkleritis aufgrund des potentiellen Risikos eines Sehverlustes um einen ophthalmologischen Notfall. Die Therapie umfasst üblicherweise eine Kombination aus topischen und systemischen Steroiden. Azathioprin, Methotrexat und TNF-Hemmer sind therapierefraktären Fällen vorbehalten (11).

Hepatobiliäre extraintestinale Manifestationen

Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine seltene, chronische cholestatische Erkrankung des hepato-biliären Systems bei der es zu einer Destruktion der intra- und extrahepatischen Gallenwege durch chronische Entzündung und Fibrose kommt. Sie kann unbehandelt zu Leberversagen und Tod führen. Die PSC ist mit einem 10-20% Lebenszeitrisiko verbunden ein cholangiozelluläres Karzinom zu entwickeln (34). Ein erster Zusammenhang zwischen PSC und IBD wurde erstmals 1965 beschrieben (35). In einer schwedischen Kohorte von 1500 Patienten mit Colitis ulcerosa liess sich eine PSC-Prävalenz von 3.7%, in einer ungarischen Kohorte eine Prävalenz von 1.6% der CU Patienten nachweisen. 70% der Patienten mit PSC leiden an einer CU. Für Morbus Crohn sind niedrigere Prävalenzen von 1-2% beschrieben (4, 14, 18, 36).
In der Vergangenheit wurden verschiedenste Therapieoption­en für die PSC evaluiert. Obwohl der Nutzen nicht gesichert ist, ist aktuell die Therapie der Wahl eine Behandlung mit Ursodeoxycholsäure (UDCA). Es wird in einer üblichen Dosierung von 10-15mg/kg angewendet.
In einer kürzlich durchgeführten Meta-Analyse zeigten sich jedoch keine Hinweise für eine Reduktion des Adenom- oder Kolonkarzinomrisikos durch Anwendung von UDCA (37). Ob eine Hochdosis-UDCA Therapie einen Vorteil gegenüber einer niedrigen Dosierung hat, wird kontrovers diskutiert (34). Es konnte sogar ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer kolorektalen Neoplasie bei Patienten mit CU und PSC mit hochdosierter UDCA-Therapie nachgewiesen werden (38). Aktuell gibt es keinen sicheren Hinweis für den Nutzen einer TNF-hemmenden Therapie mit Infliximab oder Adalimumab auf den Krankheitsverlauf einer PSC (39). Auch für die Anwendung von weiteren Therapioptionen (z.B. Steroide, Cyclosporin, Tacrolimus, Methotrexat) gibt es nur limitierte klinische Erfahrung mit Verbesserung der Leberwerte, aber ohne sichere Hinweise für eine histologische Verbesserung (6). Eine endoskopische Therapie von dominanten Strikturen kann den langfristigen Verlauf positiv beeinflussen, zusätzlich kann eine orthotrope Lebertransplantation ein gutes outcome bei Patienten mit einer PSC im Endstadium ermöglichen (40).

Zusammenfassung

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, sind chronisch entzündliche Erkrankungen, welche nicht auf den Gastrointestinaltrakt beschränkt sind. Zusätzlich können diverse Organsysteme mitbetroffen sein, was die CED zu einer Systemerkrankung macht. Ein frühes Erkennen von EIM ermöglicht eine gezielte Therapie und verringert die Gesamtmorbidität der betroffenen Patienten. Insbesondere kann eine effektive Erhaltungstherapie das Auftreten von EIM welche eng mit der Krankheitsaktivität der zugrundliegenden CED verknüpft sind vermeiden. Bei den Behandlungsstrategien kann vermehrt auf eine Vielzahl von randomisiert-kontrollierten Studien zurückgegriffen werden. Des Weiteren existieren Erfahrungen in der Behandlung von Patienten, die nicht an einer CED leiden. Neben spezifischen Interventionen bei EIM welche nicht mit der Krankheitsaktivität der CED verknüpft sind spielt eine anti-inflammatorische oder immunmodulatorische Therapie eine entscheidende Rolle. Zudem gewinnt die Verwendung einer TNF-Hemmer Therapie in der Behandlung von verschiedenen EIM zunehmend an Bedeutung. Extraintestinale Manifestationen sind häufig und bei bis zu 50% der Patienten mit chronisch entzündlichen Darmkrankheiten anzutreffen. Bis zu einem Viertel dieser extraintestinalen Manifestationen treten vor der Diagnose der chronisch entzündlichen Darmkrankheit auf. Unter der Berücksichtigung der langen diagnostischen Verzögerung der chronisch entzündlichen Darmkrankheiten ist es wichtig, dass behandelnde Ärzte sich dieser Assoziation und dieser Chronologie bewusst werden.

Morbus Crohn (MC) ist eine chronisch entzündliche Darmerkrankung die den gesamten Magendarmtrakt befallen kann. Ursächlich ist ein fehlgeleitetes Wechselspiel von Darmbakterien, Darmimmunsystem und der Darmoberfläche bei genetisch anfälligen Individuen, das im Detail unverstanden ist. Die konventionelle Therapie umfasst in der Akutphase Steroide, daneben stehen fortgeschrittene Therapien zur Verfügung. Drei Tumor-Nekrosefakter (TNF) Inhibitoren (Infliximab, Adalimumab und Certolizumab pegol (Schweiz)) sind für MC zugelassen. Neuere Therapieoptionen sind Interleukin (IL)-12/ 23-Inhibitoren (Ustekinumab) und Integrin-Inhibitoren (Vedolizumab). Im Jahr 2022 wurde mit Risankizumab ein erster IL-23 Inhibitor für MC von der EMA zugelassen und seit 2023 ist der Janus-Kinase-1 Inhibitor Upadacitinib für die Behandlung des MC in der EU ebenfalls verfügbar. Bei lokalisiertem MC ist auch eine elektive chirurgische Resektion eine Therapiealternative mit guten Langzeitergebnissen. Fisteln bei MC bleiben schwierig behandelbar und verlangen eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Gastroenterologen und Viszeralchirurgen. Eine chirurgische Fistelbehandlung mit kurativem Ansatz sollte nur bei gut kontrolliertem MC versucht werden. Die beste Evidenz für den Einsatz beim fistulierenden MC besteht für Infliximab und Adalimumab, wahrscheinlich sind die anderen Therapien jedoch ebenfalls wirksam. Die Zulassung der neuen Wirkstoffe bei MC ist grundsätzlich zu begrüssen da immer mehr sichere und wirksame Therapien zur Verfügung stehen. Dennoch bleibt MC eine nicht heilbare Krankheit und bei jeder Behandlung spricht nur ein Teil der Patient/-innen auf die Therapie an. Im Interesse der Patient/-innen sollte die Entwicklung neuer Therapien daher weitergehen.

Aetiopathogenese, klinische Präsentation und Phänotypen

Morbus Crohn (MC), benannt im Jahre 1932 nach einem der Erstbeschreiber, dem amerikanischen Gastroenterologen Burrill Bernard Crohn (1) ist eine der beiden wichtigsten Formen einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (englisch: inflammatory bowel disease, IBD). Die Bezeich­nung «Enteritis regionalis» umschreibt das segmentale gastro­intestinale Befallsmuster der Erkrankung treffend: typischerweise befinden sich Erosionen, Aphten oder Ulcera direkt in Nachbarschaft von nicht-entzündlichen Arealen. An den entzündeten Stellen kann die Schleimhaut auch in Submukosa und gesamter Tiefe befallen sein, was die Neig­ungen zu Fisteln oder Fibrosierungen mit konsekutiven Stenosen erklärt.
Die klinische Präsentation umfasst abdominale Schmerzen, Diarrhoe, je nach Inflammationsgrad und Lokalisation auch blutig oder schleimig, und Allgemeinsymptome wie Fieber, Gewichtsverlust, Anämie und Leistungsschwäche. Zusätzlich können bei MC auch Entzündungen mit Befallsmustern ausserhalb des Gastrointestinaltraktes, sogenannte extraintestinale Manifestationen (EIM), bestehen. Diese umfassen periphere und/oder axiale Arthralgien und Arthritiden (30%), entzündliche Hautveränderungen wie
Erythema nodosum oder Pyoderma gangrenosum, Augenentzündungen wie Episcleritis, Uveitis oder Iridozyklitis und eine Entzündung der Gallenwege als primär sklerosierende Cholangitis (PSC) (2, 3).
Die Aetiopathogenese der Erkrankung ist wahrscheinlich multifaktoriell und nach wie vor nicht eindeutig im Detail geklärt. Am ehesten führen in genetisch anfälligen Individuen Umwelteinflüsse zu einer Veränderung der Darmbakterien und einer Aktivierung des intestinalen Immunsystems mit konsekutiver intestinaler Entzündung. Der Dickdarm und distale Dünndarm sind dicht mit Bakterien besiedelt, die Bakterienkonzentration beträgt dort 1011 pro ml (in anderen Worten 100 Milliarden pro cm3). Über 99% aller den Menschen besiedelnden Bakterien befinden sich im Dickdarm (4). Das Immunsystem muss somit einerseits den Gastrointestinaltrakt verteidigen, andererseits nützliche kommensale Bakterien erhalten. Dies ist angesichts der schieren Bakterienmasse und des kurzen (mikroskopischen) Abstandes von Darmlumen zur Submukosa eine Herausforderung. IBD ist eine Fehlregulation der Interaktion zwischen Immunsystem, Darmschleimhaut und Darmbakterien. IBD kann daher als «komplexe Barrierestörung» der Darmoberfläche aufgefasst werden. Es handelt sich um eine immunvermittelte aber nicht per se autoimmune
Erkrankung.
Bei aktiver IBD finden sich ubiquitäre Veränderungen: Defekte der Schleimschicht, gestörte Zell-Zell- Verbindungen («tight junctions»), verminderte Panethzellen (die unter anderem antibakterielle Verteidigungsmoleküle, «Defensine», produzieren) und eine Aktivierung intrazellulärer Pathways (z.B. für «Autophagie» und «Stress im endosplasmatischen Retikulum»). Es findet sich zudem eine Aktivierung der angeborenen (innate) Immunantwort (z.B. Makrophagen, Inflammasom) und des T-Zellsystems mit Aktivierung und Einwanderung von Th1 und Th17-Zellen und einer Inaktivierung regulatorischer T-Suppressorzellen. Zudem werden wichtige Zytokine wie Tumornekrosefaktor (TNF) und Interleukin (IL)-23 aktiviert. Welche dieser Veränderungen «primär» bzw. direkte oder indirekte Folgen anderer Veränderungen sind, ist unbekannt. Wichtige therapeutische Angriffspunkte sind die Einwanderung von Immunzellen (Integrin-Inhibitoren) sowie die Zytokine TNF und IL-23 (siehe unten).
Interessanterweise war MC im 19. Jahrhundert unbekannt, bei danach steigender Inzidenz im Laufe des 20. Jahrhunderts. Massgeblich mag eine Änderung der Ernährung gewesen sein: Fisch, Früchte, Gemüse werden als günstig, rotes und prozessiertes Fleisch, Nahrungszusätze und Transfettsäuren als ungünstig beschrieben, bei insgesamt sehr unbefriedigender Studienlage (5). Weitere Umweltfaktoren, die das Risiko für MC fördern, sind Antibiotikaexposition in der Kindheit, Rauchen (6, 7) und Appendektomie. Interessanterweise sind die letzten beiden Risikofaktoren (anhaltendes Rauchen und stattgehabte Appendektomie) bei Colitis ulcerosa (CU) protektiv. Protektive Umweltfaktoren bei MC umfassen Muttermilch (in der frühen Kindheit), Haustiere, Nutztiere, ländliche Umgebung, sowie Zugang zu einer Toilette und heissem Wasser. Diese Umweltfaktoren beeinflussen somit entweder das intestinale Immunsystem oder betreffen eine optimale Hygiene (weder zu wenig noch zu strikt) mit optimaler Exposition des Organismus bzgl.
verschiedener Bakterien.
Bei aktiver IBD findet sich eine veränderte Darmmikrobiota mit vermehrt Protobakterien, die als Pathobionten in geeignetem Kontext auch eine Entzündung auslösen oder fördern können. Andererseits findet sich eine verminderte Zahl bestimmter Kommensalen: Bakterien, die über komplexe Stoffwechselwege Kohlenhydrate metabolisieren können und immunmodulatorische kurzkettige Fettsäuren (englisch: short chain fatty acids, SCFA) bilden (8, 9).
Etwa die Hälfte des Krankheitsrisikos für MC ist genetisch bedingt (10). Somit ist das Krankheitsrisiko bei erstgradigen Verwandten mit MC 8-fach erhöht und auch eine CU in der Verwandtschaft erhöht das Erkrankungsrisiko (11). Da MC jedoch insgesamt eine seltene Erkrankung ist (Lebenszeitprävalenz 0.3%) (12), erkranken die meisten Verwandten von MC Patient/-innen nicht. Die relevanteste einzelne Genmutation ist eine Frameshiftmutation im NOD2 Gen (13, 14). Je jünger das Erkrankungsalter desto höher ist die genetische Belastung und bei Säuglingen und Kleinkindern können Punktmutationen, z.B. im IL-10 Rezeptor, die Krankheit mit autosomal rezessivem Erbgang bedingen (15). Dennoch handelt es sich bei MC im Erwachsenenalter grundsätzlich nicht um eine mono- oder oligogenetische Erkrankung. Mit genomweiten Assoziationsstudien (GWAS), zuletzt in multi-ethnischen Populationen, wurden weitere genetische Marker für IBD entdeckt, so dass aktuell von über 300 involvierten Genabschnitten ausgegangen wird (16). Viele dieser Gene finden sich in Pathways die für die Pathogenese von IBD wichtig sind (innate Immunsystem, Immunzellmigration, IL-23). GWAS konnten zudem interessanterweise eine Verbindung von IBD zu Zöliakie, ankylosierender Spondylitis, Psoriasis, und Tuberkulose zeigen.
Phänotypen: Ein MC kann den gesamten Magendarmtrakt von Mundhöhle bis Anus befallen, die häufigsten Lokalisationen sind jedoch Ileozökalregion (90%) und Anal- und Perianalregion (30%). Eine Crohn-Colitis (20% der Fälle) befindet sich klinisch, phänomenologisch und genetisch zwischen MC und CU und ist wahrscheinlich als eigene Krankheit aufzufassen (17, 18). Zudem gibt es ösophageale, gastrale, duodenale oder jejunale Befallsmuster (19).
In Bezug auf den zeitlichen Verlauf wechseln sich meist ru­higere Krankheitsphasen mit Phasen vermehrter Krankheitsaktivität ab. Phasen vermehrter Krankheitsaktivität werden als Schub (englisch: «Flare») bezeichnet. Ist die Krankheit nicht symptomatisch oder messbar aktiv spricht man von Remission. Der Verlauf ist jedoch variabel, neben einem typischen schubweisen Verlauf kommen auf der einen Seite jahrelange Remissionen auf der anderen Seite auch Daueraktivität oder ein progressiver Krankheitsverlauf vor. Bei den meisten Patient/-innen nimmt die Krankheitsaktivität jedoch über die Lebensdauer sukzessive ab und schwere klinische Verläufe sind im Alter selten (20). Dies ist bemerkenswert da die funktionelle Reservekapazität des Magendarmtraktes, z.B. bzgl. Kontinenz im Alter abnimmt. Bei stabiler klinischer Situation kann z.B. ab dem 50.
Lebensjahr ein Therapiestopp diskutiert werden.

Therapie u. Therapieausblick, Krankheitsaktivität

Das grundsätzliche Therapieziel in der Behandlung von IBD ist das Erreichen und Erhalten einer Remission. Dies ist nicht trivial denn IBD und MC sind komplexe Krankheiten und Remission kann sowohl klinisch unter Berücksichtigung vieler Beschwerden, also auch biochemisch, endoskopisch, histologisch oder sonographisch definiert werden. Für die klinische Aktivitätserfassung stehen bei MC zusammengesetzte (Composite)-Scores wie der Crohn‘s Disease Activity Index (CDAI) (21) oder der Harvey-Bradshaw Index (HBI)(22) zur Verfügung. Dafür wird beim CDAI die Anzahl Stuhlgänge, Bauchschmerzen, allgemeines Befinden, abdominelle Resistenzen, Gewichts- und Anämieverlauf erfasst. Der HBI ist eine vereinfachte Form, berücksichtigt beispielsweise nicht die Anämie und kann somit ohne Laboruntersuchung ausgewertet werden. Die teilweise subjektive Natur von CDAI und HBI ist Anlass für Kritik und Variabilität in klinischen Studien, dennoch werden Veränderungen des CDAI unverändert als wichtigste Endpunkte klinischer Studien verwendet. In der klinischen Praxis können z.B. bei Diarrhoe und Abdominalschmerzen unter Therapie residuelle entzündliche Beschwerden klinisch oft nicht von funktionellen post-entzündlichen Beschwerden unterschieden werden (23, 24), was objektive Entzündungsmarker notwendig macht.
Fäkales Calprotectin (FC) ist ein sehr sensitiver, GI-spezifischer, nicht-invasiver Entzündungsmarker der einfach verwendet werden kann (25). Bei normwertigem FC ist eine relevante intestinale Entzündung unwahrscheinlich. Erhöhte Werte haben dagegen eine breite Differentialdiagnose (z.B. NSAR oder GI-Blutungen (26)) und falsch positive Befunde kommen vor allem bei älteren Patient/-innen vor. In unserer Praxis verwenden wir Calprotectinmessungen eher für eine längerfristige Monitorisierung mit sequentiellen Erhebungen mehrmals jährlich um patienten- und situationspezifische Referenzwerte zu erlangen. Progrediente Abweichungen von der Baseline oder repetitiv erhöhte FC-Werte können dann (bei übereinstimmender Klinik) ein intensiveres Management (z.B. häufigere Visiten, Dosisintensivierung, Endoskopie) veranlassen.
Die Endoskopie gilt als Goldstandard für die Bestimmung der luminalen Entzündungsaktivität des MC in Kolon und terminalem Ileum und eine endoskopische Remission kann mit dem SES-CD Score objektiviert werden. Noch einen Schritt weiter geht die histologische Remission, mit Fehlen von Lymphozyteninfiltraten, Kryptenabszessen oder Granulomen. Die streng lokalisierte Entzündungsaktivität mit entzündeten Arealen in Nachbarschaft von entzündungsfreien Arealen machen jedoch auch Sampling Errors möglich (27). Die endoskopische und histologische Remission werden immer häufiger in der Praxis verwendet und werden in klinischen Studien meist als sekundäre Endpunkte mitbestimmt. Bei symptomfreien Patient/-innen, normalem Labor einschliesslich Calprotectin, muss die Remission jedoch nicht endoskopisch dokumentiert werden.
Therapieziele bei IBD wurden in den STRIDE-Guidelines (28) umfassend und patientennah definiert. Es werden kurz-, mittel- und langfristige Ziele unterschieden. Kurz- und mittelfristig geht es um die Besserung bzw. das Verschwinden der Krankheitssymptome, die Normalisierung des CRPs und die Senkung des Calprotectinwertes auf akzeptable Werte. Langfristig geht es um endoskopische Heilung und eine normale Lebensqualität für die Patient/-innen ohne Einschränkung (Abbildung 1). Die sonographische «transmurale» Heilung mit Erreichen einer normalen Wanddicke des terminalen Ileums wird als zusätzlicher Endpunkt betrachtet. Jeweils wird bei nicht-Erreichen eines Endpunktes in entsprechender Frist eine Modifikation der Therapie empfohlen.
Neben diesen Endpunkten geht es auch grundsätzlich um die Erhaltung der Funktionalität des Magen-Darmtraktes. Durch wiederholte Entzündungen mit Vernarbungen und Fisteln sowie repetitiven Operationen kann es bei schwerer Krankheitsaktivität zu einer irreversiblen und kaum noch therapierbaren Beschädigung des GI-Traktes kommen. Die Darmpassage und Nahrungsabsorption ist dann durch
Stenosen, Briden, Dysmotilität und Kurzdarm limitiert und kann durch antientzündliche Therapien nicht verbessert werden. Es gibt bei Patient/-innen mit schwerem MC somit ein therapeutisches Fenster das nicht verpasst werden sollte und effektive Therapien werden heute früher eingesetzt als in der Vergangenheit.

Therapieupdate:

Für die Therapie des MC unterscheiden die aktuellen Leitlinien der European Crohn´s and Colitis Organisation (ECCO) (29) drei Grundpfeiler:

1] Induktionstherapie
2] Erhaltungstherapie
3] Therapie eines fistulierenden perianalen Morbus Crohn

Zusätzlich muss die Therapie gemäss Schwergrad der Erkrankung, Krankheitslokalisation, Komplikationen und EIM, bisheriges Therapieansprechen und Begleiterkrankungen individualisiert werden.
Dafür haben die Möglichkeiten in den letzten 20 Jahren deutlich zugenommen, und weitere Veränderungen sind abzusehen. Die Therapievielfalt ist einerseits für Patient/-innen und Ärzte positiv denn es ist immer häufiger möglich individuelle Therapien für Patient/-innen zu finden. Andererseits darf dies nicht darüber hinwegtäuschen, dass MC nach wie vor nicht heilbar ist und jede neue Therapie die Therapiesituation nur stückweise (inkremental) verbessert.
Um trotz der zunehmenden Komplexität einen Überblick zu behalten lohnt es sich die Therapien in konventionelle (Abbildung 2) und fortgeschrittene Therapien (Abbildung 3) einzuteilen. Konventionelle Therapie beinhalten verschiedene Kortikosteroide in systemischen und rektalen Applikationsformen und die Antimetaboliten Azathioprin (AZA), 6-Mercaptopurin (MP) und Methotrexat (MTX), die unter dem Begriff Immunomodulatoren zusammengefasst werden. Immunomodulatoren hemmen über verschiedene Wege die Zellteilung und damit die Proliferation von Immunzellen. Ebenfalls zu den Immunomodulatoren zählt Mesalazin oder 5-Aminosalicylsäure (5-ASA). 5-ASA ist Basismedikament bei CU spielt bei MC jedoch nur eine untergeordnete Rolle. In den aktuellen ECCO-Guidelines (29) wird die Anwendung von Mesalazin bei Morbus Crohn auch nicht mehr formal empfohlen, beruhend auf Daten mehrerer Studien und Meta-Analysen. In Einzelfällen kann bei sehr mildem Krankheitsverlauf, entsprechender Patientenpräferenz und seriösem Monitoring eine Erhaltungstherapie mit Mesalazin dennoch eine sinnvolle Option sein.
Bei den fortgeschrittenen Therapien für MC stehen aktuell 3 Klassen von monoklonalen Antikörpern zur Verfügung: TNF-Inhibitoren, IL-12/23- Inhibitoren und Integrin- Inhibitoren. Zudem gibt es Janus-Kinase (JAK)-Inhibitoren, «small molecules», welche in der Schweiz teilweise für die CU schon zugelassen sind jedoch noch nicht für MC.
Bei den TNF-Inhibitoren sind seit 2016 Biosimilars auf dem Markt. Im Gegensatz zu Generika, die bzgl. chemischer Zusammensetzung mit den Originalprodukten identisch sind, handelt es sich bei Biosimilars um ähnliche Substanzen, da Details des Herstellungsprozesses die resultierenden Antikörper beeinflussen können (z.B. Proteinfaltung). Biosimilars haben sich in Vergleichsstudien jedoch als gleichermassen wirksam herausgestellt und in der Praxis bewährt. Die ECCO empfiehlt grundsätzlich die Anwendung oder sogar den Wechsel auf Biosimilars nach erfolgter Patientenrücksprache (29, 30). Der Vorteil bei einem Wechsel liegt vor allem in einer Kosteneinsparung. Zusätzlich bringen Biosimilars Innovationsdruck und bewirken patientenfreundlichere Applikationsformen (z.B. Infliximab-subkutangabe bei Veblocema®) und die Entwicklung neuer Medikamentenklassen.

Induktionstherapie

Bei der Induktionstherapie einer leichten bis mittelschweren Krankheit welche das terminale Ileum u. Colon ascendens betrifft, empfiehlt sich gemäss ECCO-Guidelines die Induktionstherapie mit dem topischen Steroid Budesonide mit 9mg/d. Der starke First-Pass-Effekt mit rascher Metabolisierung in der Leber nach Resorption bedingt zudem den Vorteil geringerer systemischer Steroidnebenwirkungen. Bei bis zu 60% der Patient/-innen kann dadurch eine Remission nach 8 Wochen erreicht werden. Liegt eine mittlere bis schwere Krankheitsaktivität vor sind systemische Steroide Medikamente der Wahl, entweder als perorale (Prednison) oder intravenöse Applikation (Methylprednisolon) mit einer Startdosis von 0.5 – 1mg/kg Körpergewicht. Die intravenöse Applikation ist insbesondere bei schwerem Verlauf empfohlen. Der Wechsel auf die perorale Form erfolgt nach klinischer Besserung (z.B. <8 Stuhlgänge pro 24h). Sehr wichtig ist die initial enge Anbindung ambulanter Patient/-innen: Nach spätestens 2 Wochen sollte eine erneute klinische Beurteilung erfolgen. Für eine Überlegenheit eines Steroidtaperings gibt es keine Evidenz, dennoch wird dies in der klinischen Praxis so gehandhabt und spätestens nach 2 Wochen sollte damit begonnen werden.
Die Steroidtherapie ist die am längsten verfügbare Therapie. Bei einer ersten Steroidtherapie kann von einer Wirksamkeit in bis zu 80% der Patient/-innen nach 3 Wochen ausgegangen werden, wobei es bei rund 50% der Patient/-innen zu einer kompletten Remission kommt. Die verbleibenden 50% der Patient/-innen sprechen entweder nicht auf die Steroidtherapie an oder es kommt nach Dosisreduktion zu erneuter Krankheitsaktivität und einem steroidabhängigen Verlauf. (31)
Zweite Linie für die Induktionstherapie sind fortgeschrittene Therapien, insbesondere Biologika. Alle Klassen monoklonaler Antikörper (TNF-Inhibitoren, Integrin-Inhibitoren und IL-12/23 Inhibitoren) sind zur Induktionstherapie geeignet und werden von der ECCO zur Induktionstherapie empfohlen (29). Die längste Erfahrung besteht mit TNF-Inhibitoren von denen Infliximab i.v. (32), Adalimumab s.c. (33) von der EMA für Morbus Crohn zugelassen wurden (Schweiz: zusätzlich Certolizumab pegol s.c. (34)). Die Zulassung der EMA für Infliximab besteht seit 1999 und Infliximab ist auch heute ein sehr wichtiges Therapeutikum. Infliximab stand lange nur als intravenöse Applikationsform zur Verfügung, seit 2022 gibt es mit dem Biosimilar Veblocema® erfreulicherweise auch die Möglichkeit zur subkutanen Anwendung mit gleichmässigeren Plasmaspiegeln und gleicher Wirkung als bei der i.v.-Gabe (35).
Die Nebenwirkungen von TNF-Inhibitoren umfassen Infektionen, insbesondere die Reaktivierung von Tuberkulose im Mittel 12 Wochen nach Induktion (36), und Lymphome, ausserdem können Allergien, Psoriasis, Herzinsuffizienz, Leberwerterhöhungen, multiple Sklerose und andere Autoimmunphänomene wie drug-induced Lupus erythematodes auftreten (37, 38).
In Bezug auf die Wahl des initialen TNF-Inhibitors gibt es keine Vergleichsstudien und keine Empfehlungen. Daher spielen primär Dosierungsintervall, Patientenpräferenz und Kosten, sowie die Verfügbarkeit eine Rolle. Meta-Analysen bestehender Studien haben nur begrenzte Aussagekraft aber gemäss einer kürzlich durchgeführten Analyse sind Infliximab und Adalimumab in der Induktionstherapie Certolizumab pegol überlegen (39).
Zusätzlich gibt es die Möglichkeit einer Kombinationstherapie von Infliximab und Azathioprin zur Induktionstherapie. Diese wurde in der SONIC-Studie (40) getestet. Dabei erreichten 57% der Patient/-innen mit einer Kombinationstherapie (Infliximab und Azathioprin), 44% der Patient/-innen mit einer Infliximab-Monotherapie und 30% der Patient/-innen mit einer Azathioprin-Monotherapie eine steroidfreie, klinische Remission. Die Kombination von Infliximab und Azathioprin wird somit von der ECCO empfohlen (29). Infliximab ist als monoklonaler Antikörper ursprünglich ein Mausprotein. Trotz gentechnischer
Humanisierung verbleiben bei Infliximab relevante murine Proteinanteile. Später zugelassene Biologika sind vollständiger humanisiert worden. Somit hat Infliximab die höchste Immunogenität aller bei IBD zugelassenen Biologika (ca. 28% bei Infliximab vs. 7.5% bei Adalimumab) (41). Die Verstärkung der Wirkung von Infliximab durch Azathioprin ist somit zumindest teilweise durch die Verhinderung Bildung von Anti-Drug Antikörpern bedingt. Entsprechend konnte die Überlegenheit einer Kombinationstherapie von Azathioprin und Adalimumab gegenüber einer Adalimumab-Monotherapie nicht gezeigt werden (42) und für die Kombination von Azathioprin mit anderen fortgeschrittenen Therapien gibt es ebenfalls keine Evidenz. Eine Monotherapie von Immunomodulatoren (AZA, MP, MTX) ist auch aufgrund des langsamen Wirkungseintritts von 8 – 12 Wochen zur Induktionstherapie nicht geeignet und wird für diese Indikation nicht empfohlen.
Der optimale zeitliche Ablauf der Induktionstherapie bei schwerem MC ist unklar und die Medikamentensequenz bleibt eine individuelle Entscheidung (29). Gezielte Studien die eine frühe Therapie mit monoklonalen Antikörper mit einer schrittweisen Therapieeskalierung vergleichen gibt es jedoch kaum und stellen zurzeit gemäss ECCO eine wissenschaftliche Lücke dar. Hierzu gibt es die gegensätzlichen Konzepte einer Step-Up und einer Top-Down Therapie. Eine Step-up Therapie startet mit Steroiden und Tapering, bei nicht-Ansprechen oder Rezidiv folgen Immunsuppressiva bzw. fortgeschrittene Therapien. Bei der Top-Down Therapie erfolgt die Induktion sofort mit Steroiden und Biologika +/- Immunsuppressiva. Das Risiko einer Top-Down Therapie ist eine Übertherapie während bei einer Step-Up Therapie die Zeit bis zum Erreichen einer Remission im Mittel länger dauert. In den letzten Jahren wurden ausserdem durch die Zunahme der Anzahl zugelassener Biologika und sinkende Medikamentenpreise Therapiewechsel und Therapieoptimierungen relevanter. Allerdings sollten erste MC-Symptome in der Regel nicht sofort eine langjährige Biologikagabe triggern da der Verlauf und allenfalls auch die Diagnose in den ersten 3 (bis 12) Monaten meist noch unsicher ist. Die Zulassung der EMA und von Swissmedic beinhaltet vor Verschreibung aller fortgeschrittenen Therapien eine erfolglose Vortherapie mit mindestens einer anderen konventionellen oder fortgeschrittenen Therapie.
Eine weitere Klasse monoklonaler Antikörper sind IL-12/23-Inhibitoren. Ustekinumab (Stelara®, Erstzulassung EMA 2009) blockiert die gemeinsame p40 Untereinheit von IL-12 und IL-23 und blockiert somit die Wirkung beider Zytokine. In den UNITI-1 und UNITI-2 Studien konnte die Wirksamkeit von Ustekinumab bei mittelschwerem bis schwerem MC gezeigt werden (43) und Ustekinumab wird von der ECCO für diese Indikation empfohlen. Die Wirksamkeit bei Anti-TNF erfahrenen Patient/-innen war erwartungsgemäss geringer gewesen als bei Anti-TNF naiven Patient/-innen aber dennoch in beiden Subgruppen signifikant besser als Placebo gewesen. Zulassungsstudien und Langzeitbeobachtungen konnten zudem auch die Sicherheit von Ustekinumab demonstrieren (43, 44). Interessanterweise wurde Ustekinumab mit Adalimumab in einer «Head-to-head» Studie bei Biologika-naiven Patient/-innen direkt verglichen (44). In Bezug auf den primären Endpunkt klinische Remission (CDAI score <150) zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Wirkstoffen.
Selektive IL-23 Inhibitoren sind die neueste Klasse von Medikamenten bei IBD. Aktuell befinden sich drei Medikamente dieser Klasse im Einsatz: Risankizumab (Skyrizi®), Mirikizumab (Omvoh®) und Guselkumab (Tremfya®). Risankizumab wurde 2023 von der EMA bei MC zugelassen, Mirikizumab bei CU und Risankizumab und Guselkumab bei Psoriasis. Die Swissmedic Zulassung von IL-23 Inhibitoren bei IBD ist noch ausstehend. Während Ustekinumab an p40 bindet und so IL-12 und IL-23 blockiert, wird bei der selektiven IL-23 Blockade lediglich die IL-23-Untereinheit p19 blockiert, was IL-23 (p19-p40), nicht aber IL-12 (p35-p40) inaktiviert. In der Therapie der Psoriasis waren selektive IL-23-Inhibitoren regelrechte «Gamechanger» und hatten sehr hohe Ansprechraten von ca. 80% erreicht (45, 46). Die Wirkung bei MC ist jedoch geringer und mit der anderer Biologika vergleichbar.
Risankizumab hatte in den ADVANCE, MOTIVATE und FORTIFY-Studien die co-primären Endpunkte klinische und endoskopische Response erreicht und somit die Überlegenheit gegenüber Placebo bei Induktions- und Erhaltungstherapie bei MC nachgewiesen (47, 48). Ob bei IBD die selektive IL-23 Blockade der kombinierten IL-12/ IL-23 Blockade (mit Ustekinumab) überlegen ist, bleibt vorerst offen. Bei Psoriasis konnte mit Risankizumab (IL-23 Blockade) im Vergleich zu Ustekinumab signifikant häufiger der primäre Endpunkt erreicht werden (49). Erfreulicherweise haben IBD-Studien mit Risankizumab (bei MC) und Mirikizumab (bei CU) ebenfalls einen Ustekinumab-Vergleichsarm und unveröffentlichte Daten legen eine leichte Überlegenheit von Risankizumab bei MC nahe. Zudem ist das Sicherheitsprofil der IL-23 Inhibitoren sehr gut und IL-23 Inhibitoren scheinen eine Bereicherung der IBD-Therapie darzustellen.
Der Integrin-Inhibitor Vedolizumab blockiert als monoklonaler IgG1 Antikörper α4β7 Integrin auf Lymphozyten. Integrin α4β7 kann dann nicht mehr mit MAdCAM-1 auf Endothelzellen interagieren. Dies verhindert das Einwandern von Lymphozyten in die Darmmukosa und in lymphoides Gewebe (Gut associated lymphatic tissue, GALT). Die Wirksamkeit von Vedolizumab für Induktion und Maintenance einer Remission bei MC konnte in der GEMINI-2 Studie gezeigt werden (50). Die GEMINI Studien und Langzeitbeobachtungsstudien haben die Sicherheit von Vedolizumab gezeigt (51). Die Integrin α4β7-Blockade betrifft jedoch neben dem Darmimmunsystem auch die oberen Atemwege und obere Atemwegsinfekte waren in der GEMINI-2 Studie eine relevante Nebenwirkung gewesen.
Janus-Kinase (JAK)-Inhibitoren sind Tyrosinkinaseinhibitoren und zählen zu den «small molecules» oder krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs) welche oral eingenommen werden können. Sie hemmen den intrazellulären JAK-STAT-Signalweg der die Signaltransduktion von vielen Zytokinrezeptoren in die Zelle vermittelt. Der breite Wirkungsmechanismus erklärt die starke Wirkung der JAK-Inhibitoren, lässt aber auch vielfältige Nebenwirkungen befürchten. Es sind vier Januskinasen (JAK1-3 und TYK) mit teilweise überlappenden Funktionen bekannt. Von drei bei IBD getesteten JAK-Inhibitoren hemmt Tofacitinib (Xeljanz®) JAK1 und JAK3 während Upadacitinib (Rinvoq®) und Filgotinib (Jyseleca®) relativ selektiv JAK1 inhibieren. Die JAK1-Selektivität ist ein theoretischer Vorteil, der eine stärkere antiinflammatorische Wirkung und ein besseres Nebenwirkungsprofil zur Folge haben könnte. Von der EMA wurde Ustekinumab für MC und CU, Filgotinib und Tofacitinib nur für CU zugelassen. In der Schweiz ist bzgl. IBD lediglich Tofacitinib für CU offiziell zugelassen.
Upadacitinib hatte in den Induktions- und Maintenance-Studien U-EXCEL, U-EXCEED und U-ENDURE bei Patient/-innen mit MC signifikant häufiger als Placebo eine klinische Remission induziert (52). Die geteste Dosis lag bei 45 mg pro Tag in den ersten 12 Wochen und 15 oder 30 mg pro Tag bis Woche (52). Nebenwirkungen waren Herpes Zoster Infektionen, Leberwerterhöhungen und Neutropenien gewesen (52). Vor oder unmittelbar bei Anwendung eines JAK-Inhibitors ist somit eine Herpes-Zoster Impfung indiziert und während der Anwendung sollten bei entsprechenden Symptomen niederschwellig infektiöse Komplikationen gesucht werden. Dennoch ist gemäss den aktuell vorliegenden Daten das Nebenwirkungsprofil der JAK-Inhibitoren bei IBD insgesamt vertretbar.
In Beobachtungsstudien hatte sich bei älteren Patient/-innen mit rheumatoider Arthritis unter Behandlung mit Tofacitinib ein Risiko für Infektionen, thromboembolischen und kardiovaskulären Erkrankungen und Malignomen gezeigt (53, 54). Das Nebenwirkungsprofil von Upadacitinib war in einem grossen Kollektiv von 6991 Patient/-innen mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis, ankylosierener Spondylitis und atopischer Dermatitis über eine Beobachtungszeit von 2.75 – 5.45 Jahren jedoch insgesamt vertretbar gewesen (55). Ob die selektive JAK-1 Inhibition von Upadacitinib auch bei Langzeitanwendung vorteilhaft bleibt muss abgewartet werden und JAK-Inhibitoren werden immer mit den extrem sicheren neueren Biologika verglichen werden. JAK-Inhibitoren sind zudem wie andere «small molecules» im Gegensatz zu monoklonalen Antikörpern zu jedem Zeitpunkt Plazenta-gängig. Unserer Meinung nach sollten JAK-Inhibitoren vorerst schwer therapierbaren Patient/-innen vorbehalten bleiben. In diesem Patientengut kann diese Medikamentenklasse jedoch oft gute Wirksamkeit entfalten.
Welches Medikament bei MC und IBD am wirksamsten ist, ist unbekannt. Ein direkter Vergleich der Wirksamkeit der Präparate aus den jeweiligen placebokontrollierten Studien ist problematisch. In einer kürzlich veröffentlichten Metaanalyse wurden 25 Trials mit insgesamt 8720 Patient/-innen zusammengefasst. Es zeigte sich bei Induktion die stärkste Wirksamkeit von Infliximab, gefolgt von Risankizumab und Upadacitinib. Bzgl. Erhaltungstherapien waren Upadacitinib, gefolgt von Adalimumab und Infliximab besonders wirksam gewesen (56). Direkte Vergleichsstudien gibt es, wie oben erwähnt, bei MC nur von Adalimumab und Ustekinumab, die sich als ebenbürtig erwiesen hatten (44).
Zuletzt ist auch eine elektive chirurgische Resektion bei beschränktem schweren Ileozökalbefall und initialem Therapieversagen auf monoklonale Antikörper eine Alternative. Chirurgische Ileozökalresektionen und Infliximab waren in einer direkten Vergleichsstudie bzgl. resultierender Lebensqualität nach 12 Monaten bei Patient/-innen mit isoliertem Ileozökalbefall gleichwertig gewesen (57, 58).

Erhaltungstherapie

Für Patient/-innen mit mildem Krankheitsverlauf bestehen keine eindeutigen Daten und Empfehlungen von Seiten der ECCO für eine spezifische Therapiestrategie oder Monitoring in der Remissionsphase (29). Es ist somit auch vertretbar diese Patient/-innen nur im akuten Schub zu behandeln und keine Erhaltungstherapie zu etablieren.
Die effektivsten Therapien zur Erhaltungstherapie bei mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn sind die bei der Induktionstherapie bereits vorgestellten fortgeschrittenen Therapien. Falls die Induktionstherapie mit einer fortgeschrittenen Therapie erfolgte, wird von der ECCO (29) empfohlen den gleichen Wirkstoff auch für die Erhaltungstherapie zu verwenden. Dies gilt für alle verfügbaren Klassen, also TNF-, Interleukin-12/23-, Integrin- und JAK-Inhibitoren. Möglicherweise ist es sinnvoll, nach Erreichen einer stabilen Remission den potentiell nebenwirkungsreicheren JAK-Inhibitor durch einen monoklonalen Antikörper zu ersetzen. Für diese Strategie gibt es bisher keine Daten und die Entscheidung muss individualisiert werden.
Steroide werden aufgrund der zahlreichen Nebenwirkungen nicht zur Erhaltungstherapie empfohlen. Auch perorales Budesonid
ist nicht als Dauertherapie geeignet und die Gabe von Steroiden bzw. Budesonid sollten nach 3 bzw. 12 Monaten beendet sein.
Die Gabe von Immunomodulatoren (AZA; MP; MTX) zur Erhaltungstherapie von MC ist unter Diskussion. Für Azathioprin und andere Immunomodulatoren sprechen die niedrigen Medikamentenpreise und die langjährige medizinische Erfahrung mit diesen Medikamenten in Patient/-innen mit sehr unterschiedlichen Indikationen, z.B. seit 1963 zur Verhinderung von Transplantatabstossungen (59). Somit ist das Sicherheitsprofil dieser Medikamente sehr gut verstanden. Nachteile sind die enge therapeutische Breite mit Notwendigkeit von Laborkontrollen alle 3 Monate, die limitierte Effektivität und die limitierte Evidenzlage mit einer Studiendauer bei MC von maximal 18 Monaten (29). Zudem bestehen relevante Nebenwirkungen wie akute gastrointestinale Effekte (Übelkeit, Erbrechen, Unwohlsein in 15% aller Patient/-innen vor allem bei Therapiebeginn), akute Pankreatitis (4%), eine Knochenmarksuppression mit Zytopenien, Lebertoxizität einschliesslich nodulär-regenerativer Hyperplasie und Leberfibrose, Infektionen, Stomatitis, Gewichtsverlust und anderes. Zudem ist das Risiko von Lymphomen und weissem Hautkrebs (non-Melanoma skin cancer) 4-5-fach erhöht (daher regelmässige dermatologische Kontrollen und Sonnenschutz)(60). Fairerweise muss gesagt werden, dass sich einige der Risiken moderner Therapien noch zeigen könnten, und einige Nebenwirkungen von Azathrioprin durch genetisches oder phänotypisches Testen der Thiopurin-S-Methyltransferase abgefangen werden könnten. Gemäss ECCO-Richtlinien besteht somit eine Empfehlung der Anwendung einer Azathioprin-Monotherapie zur Erhaltung einer Remission bei Morbus Crohn (29). Dies entspricht der klinischen Erfahrung des guten und langfristigen Ansprechens einzelner Patient/-innen auf diese Therapie.
Zu Exitstrategien gibt es nur wenig Daten und Empfehlungen. Wurde eine Kombinationstherapie von Infliximab und Thiopurinen bereits als Induktionstherapie angewendet empfiehlt sich ein Stoppen des Thiopurins nach Erreichen einer stabilen Remission (z.B. nach 6-12 Monaten): gemäss einer Meta-Analyse war in dieser Situation die Rückfallrate gleich gewesen (61). Eine kürzlich publizierte randomisiert-kontrollierte Studie zeigte ebenfalls, dass das Beenden von Azathioprin die Relapse-Rate nicht beeinflusst hatte, während ein Stopp von Infliximab mit erneuten Flares assoziiert gewesen war (62). Das Lymphomrisiko ist jedoch bei einer Kombinationstherapie von TNF-Inhibitoren und Thiopurinen höher als mit jeder Monotherapie, obwohl es sich absolut gesehen immer noch um ein kleines Risiko handelt (ca. 6 Fälle pro 10‘000 Patientenjahre) (63).
Bei langjähriger Biologikatherapie ist bei asymptomatischen Patient/-innen ein Therapiestopp immer wieder Gegenstand der Diskussion in Arzt-Patientengesprächen. Nach Anti-TNF Stopp beträgt das Risiko eines Relapses 30-40% nach 1 Jahr und ≥50% nach 2 Jahren. Bei klinischer, biochemischer und endoskopischer Remission, bei guten Medikamentenspiegeln, unkompliziertem Verlauf ohne Dosiseskalation, jüngeren Patient/-innen, Nichtrauchern ist dieses Risiko jedoch geringer (64). Letztlich bleibt die Entscheidung eines Therapiestopps jedoch individuell.

Therapie von fistulierendem perianalen Morbus Crohn

Der perianale fistulierende Verlauf des MC ist ein komplexes Erkrankungsbild und ist ein Risiko auch für einen sonstigen schwereren Verlauf. Fistelbeschwerden werden von Patient/-innen oft nicht berichtet, sie müssen aktiv erfragt werden und der Lokalstatus sollte bei jeder Visite inspektorisch und palpatorisch (evtl. ohne digital-rektale Untersuchung) erhoben werden. Entscheidend ist die Kenntnis über die genaue Anatomie des Fistelleidens, wofür MRI, Endosonographie und die manuelle digital-rektale Untersuchung in Narkose zur Verfügung stehen. Fisteln werden in «einfach» und «komplex» unterteilt. Einfache Fisteln verlaufen niedrig (oberflächlich, tief intersphinkterisch, tief transsphinkterisch), haben eine einzelne externe Öffnung, sind schmerzlos ohne lokale Fluktuationen hinweisend für einen Abszess, verlaufen weder rektovaginal noch rektovesikal und sind nicht von anorektalen Strikturen begleitet (65).
Primäres Therapieziel bei perianalen Fisteln ist es, die Symptome zu lindern und die Lebensqualität der Patient/-innen zu verbessern und die Funktionalität des Rektums und des Analkanals, insbesondere die Stuhlkontinenz zu erhalten. Daher ist ein Fistelverschluss nicht primäres Therapieziel und nicht in jeder Situation sinnvoll. Andererseits können floride Abszesse und aktive Fisteln durch Gewebepenetration und -vernarbung die Anorektalregion dauerhaft schädigen.
Die Therapie perianaler Fisteln bei Morbus Crohn erfolgt interdisziplinär unter Zusammenarbeit von Gastroenterologen und Viszeralchirurgen. Ein florider, aktiver Abszess sollte stets drainiert werden, um weitere Gewebepenetration und fortlaufende Fistelbildung zu verhindern. Eine aktive Fistel kann durch eine Setoneinlage ruhiggestellt werden. Medikamente für akute Abszess- oder Fistelbeschwerden sind Antibiotika (z.B. Metronidazol und Ciprofloxacin). Zur länger dauernden medikamentösen Behandlung und Beruhigung der Fistelaktivität stehen viele fortgeschrittene Therapien zur Verfügung (siehe unten).
Im Rahmen der interdisziplinären Zusammenarbeit ist es die Aufgabe der Gastroenterologen, die Krankheitsaktivität des Morbus Crohn endoskopisch zu erfassen und optimal medikamentös zu behandeln sowie die Ernährungssituation des Patient/-innen zu verbessern. Ein chirurgischer Fistelverschluss sollte nur unter optimalen Bedingungen probiert werden: i) minimale oder fehlende entzündliche Aktivität des M. Crohn mit optimierter medikamentöser Therapie, ii) sistierter Nikotinkonsum, iii) gute Ernährungssituation. Abweichungen von diesen Empfehlungen haben höhere Komplikationsraten zur Folge.
Eine medikamentöse Fisteltherapie kann bestehende Fisteln verschliessen, die Symptome von Fisteln (Sekretion, Schmerzen) vermindern, einen operativen Fistelverschluss ermöglichen (z.B. nach 3-6 Monaten Therapie) und das Auftreten neuer Fisteln verhindern. Von den verfügbaren medikamentösen Therapien gibt es die beste Evidenz für den TNF-Inhibitor Infliximab, gefolgt von Adalimumab. Infliximab wurde in einer randomisiert-kontrollierten Studie mit Fistelverschluss als primären Endpunkt getestet (66). Adalimumab wurde ebenfalls in einer randomisierten kontrollierten Studie getestet, mit Fistelheilung als sekundärem Endpunkt (67). Somit gilt Infliximab als Medikament der Wahl zur Therapie eines komplizierten Fistelleidens. Ein hoher Infliximabspiegel (>10mcg/ml) scheint dabei die Fistelheilung zu begünstigen (68). Kritisch sind die Endpunkte der Studie, so wird Fistelheilung in der Infliximab-Studie lediglich durch einen Verschluss der äusseren Fistelöffnung (=«fistel drainage assessment») erfasst. Dabei wird mit dem palpierenden Finger der Fistelausgang komprimiert bis ggf. Sekret austritt. Diese «Fistelheilung» ist somit nicht mit einer vollständigen klinischen oder radiologischen (MRI) Fistelheilung gleichzusetzen.
Für Ustekinumab, Vedolizumab und dem JAK-Inhibitor Filgotinib fanden sich positive Effekte in unverblindeten Beobachtungsstudien (69). Momentan ist nicht abzusehen, welche medikamentöse Strategie bei fistulierendem M. Crohn die günstigste ist und weitere Studien sind dringend geboten. Eine Monotherapie mit Langzeitantibiotika oder Immunomodulatoren wird bei fehlendem Evidenz gemäss ECCO-Guidelines nicht empfohlen (29). Steroide sind bei fistulierendem MC kontraproduktiv.
Bei Patient/-innen mit fistulierendem MC gibt es zudem die Möglichkeit der Anwendung mesenchymaler Stammzellen. Das Medikament Darvadstrocel (Alofisel®) besteht aus allogenen humanen mesenchymalen Stammzellen die aus dem Fettgewebe von gesunden, erwachsenen Fremdspendern gewonnen und in vitro vermehrt wurden. Die Suspension wird intraoperativ in den Fistelgang appliziert und in das Gewebe um den Fistelgang gespritzt. Die Behandlung ist teuer und logistisch aufwändig da die Stammzellen innerhalb von 48h nach der Herstellung im Behandlungszentrum verwendet werden müssen. Die Anwendung ist auf Patient/-innen die auf mindestens eine medikamentöse Therapie nicht angesprochen haben beschränkt und es darf maximal eine milde Krankheitsaktivität bestehen. Die Effektivität konnte primär in einer randomisiert kontrollierten Studie nachgewiesen werden (70) und auch eine Langzeiteffektivität (3 Jahre) gegenüber Placebo konnte gezeigt werden (71, 72).

Therapiemonitoring

Für verschiedene Biologika stehen mittlerweile Zielspiegelbereiche als Referenzwerte zur Verfügung. Hohe Talspiegel korrelieren mit mukosaler Heilung und Remission (73) und sind ein Prädiktor für einen guten weiteren klinischen Verlauf ohne Rezidive nach Stoppen der Therapie. Für die Talspiegel von Infliximab und Adalimumab gibt es die meisten Daten, die Referenzwerte anderer Biologika sind weniger gut interpretierbar. Talspiegel sind zudem bei subkutanen Therapien nicht etabliert. Von Seiten der ECCO gibt es somit aufgrund mangelnder Daten keine Empfehlung für ein routinemässiges Monitoring. Die Talspiegel bei s.c. Therapien können aber zur groben Einschätzung der Compliance genutzt werden.
Zum Monitoring der Wirksamkeit von biologischen Therapien stehen zudem Messungen für Anti-Drug Antikörper zur Verfügung, da es im Verlauf zur Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen die künstlich hergestellten biologischen Substanzen mit sekundärem Wirkungsverlust kommen kann (siehe oben).
Für die Purinanaloga Azathioprin und 6-Mercaptopurin können Spiegel für den aktiven Metaboliten 6-Thioguanin-Nukleotid (6-TGN) und das Abbauprodukt 6-Methylmercaptopu­rin (6-MMP) gemessen werden. 6-TGN-Spiegelmessungen sind ein Mass für die Effektivität und 6-MMP-Spiegel korrelieren mit Hepatotoxizität. Anhand der Spiegel dieser beider Metaboliten kann die Medikamentendosis angepasst werden (60).

Therapieausblick

Sphingosin-1 Phosphat (S1P1)-Rezeptormodulatoren (Ozanimod, Etrasimod) sind neue Medikamente die wie die JAK-Inhibitoren zu den «small molecules» zählen jedoch wurde bisher lediglich Ozanimod für CU zugelassen. Klinische Studien laufen jedoch auch bei MC. In der Entwicklung befinden sich auch noch andere Substanzen mit neuen Therapieansätzen. Obefazimod (Abx464) kann oral eingenommen werden und bindet intrazellulär an das 5’-Ende der messanger RNA und an den dort befindlichen CAP-Komplex. Dies beeinflusst das weitere Prozessieren der mRNAs und es wird eine einzelne regulatorische mRNA (miR-124) hochreguliert. Dies führt wiederum zur Downregulation von Zytokinen wie TNF, CCL2/ MCP-1 und IL-17 in Entzündungszellen, was letztlich die Entzündung reduzieren sollte (74). Ein anderes neues Molekül ist Efavaleukin, ein verändertes IL-2 Protein (ein sogenanntes Mutein), welches zu einer selektiven Expansion von regulatorischen T-Zellen führt. Dadurch soll ein antiinflammatorisches Gleichgewicht und vermehrte immunologische Toleranz wiederhergestellt werden (74, 75). Beide Moleküle nutzen also physiologische Bremsen des Immunsystems und es bleibt abzuwarten, ob so eine Darmentzündung nebenwirkungsarm behandelt werden kann. Ein anderer spannender Ansatz ist die Kombination zweier bereits bekannter Klassen fortgeschrittener Therapien. Ein Beispiel dafür ist eine Kombinationsstudie mit dem TNF-Inhibitor Golimumab und dem IL-23 Inhibitor Guselkumab (76). Auch andere Medikamenten-Kombinationen sind denkbar (77) und werden möglicherweise bald klinisch getestet werden.
Die Zukunft der IBD-Therapien ist schwer voraussehbar. Für eine Heilung des MC gibt es momentan kein plausibles Konzept und würde ein grundlegend besseres Krankheitsverständnis voraussetzen. Alle aktuellen Therapien sind jeweils nur bei einem Teil der Patient/-innen wirksam. Fortschritte in der Krankheitskontrolle sind somit durch neue Therapien, durch Kombination bestehender Therapien oder durch Personalisierung der Behandlung bei der die individuell wirksamste Therapie für jede Patient:in vorausgesagt werden kann (78, 79), denkbar. Die Weiterentwicklung der IBD-Therapien wird daher auch die nächsten Jahre spannend bleiben.