Grundlagen der Vitamin-D-Versorgung

Vitamin D spielt in jedem Alter eine wichtige Rolle im Erhalt unserer Knochengesundheit und bei der Regulation des Kalziumspiegels im Blut. Während der Kalziumbedarf mit einer gesunden Ernährung gedeckt werden kann, ist es wichtig festzuhalten, dass dies für Vitamin D nicht gilt. Es ist nahezu unmöglich, genügend Vitamin D aus der Nahrung zu sich zu nehmen, da nur wenige Nahrungsmittel namhafte Mengen an Vitamin D enthalten (Lachs, fetter Fisch). Der grösste Teil von Vitamin D wird mithilfe von Sonnenlicht über die Haut gebildet (1). Diese hauteigene Vitamin-D-Produktion nimmt jedoch mit dem Alter ab, und ältere Menschen vermeiden oft wegen der Hitze eine direkte Sonnenexposition. Weitere Faktoren, die unabhängig vom Alter die Wirkung der Sonnenexposition als Hauptquelle von Vitamin D einschränken, sind die Saisonalität und die Anwendung von Sonnenschutzprodukten. Auch ein ausreichender Vitamin-D-Spiegel nach einem sonnenreichen Sommer kann nicht über den Winter hinweg aufrechterhalten werden. Die Halbwertszeit von Vi­tamin D (25-Hydroxy-Vitamin-D) beträgt nur 2–3 Wochen (2).
Da durch gesunde Ernährung und direkte Sonneneinstrahlung im Winter nicht genügend Vitamin D produziert werden kann, zeigen Studien, dass etwa 50 % der Kinder und Erwachsenen an einem Vitamin-D-Mangel, mit Blutwerten von unter 20 ng/ml für das 25-Hydroxy-Vitamin- D (25[OH]D), aufweisen (3–5). Vitamin-D-Supplemente sind daher altersunabhängig im Winter eine zu erwägende Massnahme zum Ausgleich eines saisonalen Vitamin-D-Mangels. Bei älteren Erwachsenen ist eine Prävention des Vitamin-D-Mangels mit Vitamin-D-Supplementen nach den Erkenntnissen unabhängig von der Jahreszeit (3–5).

Vitamin-D-Supplementation bezüglich Knochenbruchprävention

Ein Vitamin-D-Mangel erhöht das Risiko für Stürze und Knochenbrüche. Für ältere Erwachsene (Alter 65+) mit erhöhtem Risiko für einen Vitamin-D-Mangel und Osteoporose führt eine tägliche Supplementierung mit 800 IE, insbesondere in Kombination mit einer ausreichenden Kalziumzufuhr, belegtermassen zu einer Verminderung des Sturz- und Hüftbruchrisikos (6–9). Hingegen ist die Evidenz zur Wirkung von Vitamin-D-Supplementen, um das Knochenbruchrisiko und Sturzrisiko bei gesunden alten Menschen zu senken, unklar (10, 11).

In den Jahren 2016 bis 2018 wurden vier Metaanalysen durchgeführt, um den Nutzen von Vitamin D für die Frakturprävention zu untersuchen. Zwei dieser Metaanalysen konzentrieren sich auf die Primärprävention von Frakturen bei Erwachsenen ab 50 Jahren, bei denen kein Risiko für Frakturen und kein Vitamin-D-Mangel besteht (12, 13). Eine weitere Metaanalyse konzentrierte sich auf die Kombination von Vitamin D plus Kalzium (9) und die zuletzt publizierte Metaanalyse auf die individuelle Wirkung von Vitamin D ohne Kalzium (14). Die neueren Metaanalysen unterstützen keinen primärpräventiven Schutz einer Vitamin-D-Supplementation vor Frakturen bei Erwachsenen im Alter 50+ ohne Vitamin-D-Mangel und ohne Osteoporose (12, 13). Allerdings ist die Anzahl von grossen Interventionsstudien in dieser Niedrigrisiko-Zielgruppe limitiert (12, 13). Erwachsene im Alter von 65 und darüber mit einem hohen Risiko für Vitamin-D-Mangel und Osteoporose sollte eine Vitamin-D-Supplementation mit 800 IE Vitamin D pro Tag (mit [9] und ohne [15] zusätzliche Kalzium-Supplementation) anhand der bestehenden Evidenz nicht vorenthalten werden. Allerdings sollten bei der Hochrisikopopulation älterer Erwachsener mit erhöhtem Sturzrisiko die grossen Vitamin-D-Bolusgaben wegen gegenteiliger Wirkung mit Frakturzunahme vermieden werden (16, 17).

Bezüglich neuer Resultate der VITAL- und DO-HEALTH- Studie mit zusätzlich 2000 IE Vitamin D am Tag zeigte sich bei generell gesunden Menschen im Alter von 50+ (VITAL) und 70+ (DO-HEALTH) eine neutrale Wirkung auf das Knochenbruchrisiko. In der Einordnung der Resultate dieser Studien ist wichtig festzuhalten, dass in VITAL nur 12 % und in DO-HEALTH nur 36 % der Teilnehmer zum Studienbeginn einen Vitamin-D-Mangel hatten und alle Teilnehmer in beiden Studien zusätzlich zur Studienmedikation 800 IE Vitamin D einnehmen durften (10, 11, 18).

Insbesondere für ältere Erwachsene mit einem erhöhten Risiko für Frakturen und/oder Vitamin-D-Mangel ist es weiterhin sinnvoll, 800 IE Vitamin D pro Tag einzunehmen, analog den Empfehlungen der International Osteoporosis Foundation (19), der US Endocrine Society (20) und NOF (21). Wie bereits erwähnt, sollten grosse monatliche oder jährliche Bolusapplikationen von Vitamin D bei älteren Erwachsenen mit einem Risiko für Frakturen wegen Zunahme des Frakturrisikos in der klinischen Versorgung nicht fortgesetzt werden (6).

Heutige Empfehlungen

In den heutigen Empfehlungen zu Vitamin D (Institute of Medicine [22], DGE [23], BAG Schweiz [24], US Endocrine Society [25], IOF [19]) wird die tägliche Vitamin-D-Zufuhr altersabhängig definiert: 400 IE (Internationale Einheiten) pro Tag im ersten Lebensjahr, 600 IE pro Tag zwischen dem 2. und 64. Lebensjahr und 800 IE/Tag ab dem 65. Lebensjahr (in der Schweiz 800 IE/Tag ab dem 60. Lebensjahr). Es ist gut belegt, dass im Erwachsenenalter 600 bis 800 IE/Tag in über 97 % der Fälle den Vitamin-D-Mangel korrigieren können (26, 27). Diese Dosis ist zudem auf die Population bezogen sicher und ohne vorherige Messung der 25-Hydroxy-Vitamin-D-Blutkonzentration anwendbar (Institute of Medicine [22], DGE [23], BAG Schweiz [24], US Endocrine Society [25], IOF [19]).

Angesichts der hohen Winterprävalenz des Vitamin-D-Mangels bei Kindern und älteren Erwachsenen und der beschränkten Möglichkeiten, eine ausreichende Vitamin-D-Zufuhr über eine gesunde Ernährung sicherzustellen, ist in ganz Europa unabhängig vom Alter eine Indikation zur Supplementierung in den Wintermonaten November bis Ende April zu erwägen. Älteren Menschen wird aufgrund der verminderten hauteigenen Vitamin-D-Produktion bei Sonnenexposition sowie der belegten Prävention von Stürzen und Hüftbrüchen eine Supplementierung mit Vitamin D auch im Sommer empfohlen. Die empfohlenen Tagesdosen zur Supplementierung entsprechen den oben genannten Angaben zur Vitamin-D-Zufuhr.

Der Dachverband Osteologie (DVO) hat im Septemer 2023 eine überarbeitete Version der Osteoporose-Leitlinie he­rausgegeben (https://dv-osteologie.org/osteoporose-leitlinien). Sie fasst die aktuelle Evidenz zu Prophylaxe, Dia­gnostik und Therapie der Krankheit bei postmenopausalen Frauen und bei Männern ab dem 50.Lebensjahr zusammen.

Wie wirkt Vitamin D bezüglich Knochenbruchprävention?

Neben der antiresorptiven Wirkung von Vitamin D am Knochen hat Vitamin D mechanistisch gesehen einen zweiten relevanten muskelzentrierten Wirkungspfad in der Knochenbruchprävention. Der Hauptrisikofaktor für eine Hüftfraktur ist ein Sturz, und über 90 % aller Frakturen treten nach einem Sturz auf (28). Daher ist es für das Verständnis und die Prävention von Frakturen im höheren Alter wichtig, den engen Zusammenhang von Muskelschwäche (29) und Stürzen (30, 31) zu berücksichtigen. Tatsächlich kann eine antiresorptive Behandlung allein bei Personen über 80 Jahren mit nicht skelettalen Risikofaktoren für Frakturen trotz einer Verbesserung des Knochenstoffwechsels die Anzahl der Frakturen nicht verringern (32).

Die Muskelschwäche ist ein wichtiger Risikofaktor für Stürze und ein Merkmal des klinischen Syndroms eines schweren Vitamin-D-Mangels. Muskelschwäche aufgrund eines Vitamin-D-Mangels kann das Frakturrisiko durch eine erhöhte Sturzanfälligkeit erhöhen. Der Vitamin-D-Rezeptor (VDR) wird im menschlichen Muskelgewebe exprimiert, wie in den meisten Studien gezeigt wurde (79). An seinen Rezeptor im Muskelgewebe gebundenes Vitamin D kann zu einer De-novo-Proteinsynthese führen (80), gefolgt von einer relativen Zunahme des Durchmessers und der Anzahl der schnellen Typ-II-Muskelfasern (80). Bemerkenswert ist, dass die schnellen Typ-II-Muskelfasern im Vergleich zu den langsamen Typ-I-Muskelfasern mit zunehmendem Alter abnehmen, was zu einer erhöhten Sturzneigung führt. Darüber hinaus erhöht eine Supplementierung mit Vitamin D im Vergleich zu einem Placebo die Anzahl der Vitamin-D-Rezeptoren im Muskelgewebe sowie die Anzahl und den Durchmesser der Typ-II-Muskelfasern bei postmenopausalen Frauen (80).

Schliesslich ist es wichtig zu beachten, dass Vitamin D mehrere Komponenten des Sturz-Fraktur-Konstrukts beeinflussen kann, darunter Kraft (8), Gleichgewicht (81), Funktion der unteren Extremitäten (82), Stürze (77), Knochendichte (83, 84), das Risiko von Hüft- und nicht verte­bralen Frakturen (85, 86) und das Risiko der Einweisung in ein Pflegeheim (87).

Sicherheit der Vitamin-D-Supplementation

Um die schützende Wirkung von Vitamin D auszuschöpfen, sollte anhand der heutigen Datenlage eine tägliche Supplementierung gewählt werden (6). Alternativ zeigt eine umfassende Literatur, dass Vitamin-D-Bolusgaben (ab 60 000 IE monatlich oder ab 300 000 IE jährlich), insbesondere bei älteren Erwachsenen, sowohl das Sturz- als auch das Knochenbruchrisiko erhöhen können. Eine Erklärung ist, dass der Körper bei zu hohen Vitamin-D-Gaben gegenregulierende Mechanismen in Gang setzt, die Vitamin D akut abbauen und dann eher zu einem Vitamin-D-Mangel führen (6).

Ist es sinnvoll, den Blutspiegel des 25-Hydroxy-Vitamin-D zu messen?

Ob eine ausreichende Vitamin-D-Versorgung vorliegt, lässt sich über die Bestimmung des 25(OH)D-Wertes im Blut ermitteln. Ein 25(OH)D-Blutwert von weniger als 20 ng/ml (< 50 nmol/l) wird als Vitamin-D-Mangel bezeichnet. Werte unter 10 ng/ml (< 25 nmol/l) gelten als schwerer Mangel und können negative Folgen wie Rachitis bei Kleinkindern und Osteomalazie bei Erwachsenen hervorrufen (2). Ein 25(OH)D-Zielwert zwischen 20 und 30 ng/ml wird bezüglich Fraktur- und Sturzprävention als optimal angesehen, wobei Werte über 45 ng/ml mit einem erhöhten Sturzrisiko in Verbindung gebracht wurden (26).

Die 25(OH)D-Bestimmung wird nicht als Routineuntersuchung empfohlen, wenn keine Risiken für einen schweren Vitamin-D-Mangel vorliegen. Hier kann eine direkte Supplementation mit der Standarddosis erfolgen (600–800 IE/d; bei jüngeren Menschen vor allem im Winter, ab dem 65. Lebensjahr unabhängig von der Jahreszeit).

Diese Empfehlung stützt sich darauf, dass ein Vitamin-D-Mangel weitverbreitet ist (siehe oben). Für ältere Erwachsene mit erhöhtem Risiko für einen Vitamin-D-Mangel und Osteoporose stützt sich diese Empfehlung auf hochqualitative klinische Interventionsstudien mit über 30 000 Menschen, in denen nachgewiesen wurde, dass Vitamin-D-Supplemente in einer Dosis von 800 IE/d das Sturzrisiko und das Hüftbruchrisiko um ca. 20–30 % vermindern (6–9). Die Sicherheit bzgl. Nebenwirkungen und Risiken dieser täglichen Empfehlung sind gut belegt bei Menschen mit und ohne Vitamin-D-Mangel (6).

Vitamin-D-Dosierung in den VITAL- und DO-HEALTH-Studien

Anhand der VITAL-Studie bei gesunden Menschen im Alter von 50 Jahren und darüber und der DO-HEALTH-Studie bei gesunden Menschen im Alter von 70 Jahren und darüber kann die Sicherheit auf eine tägliche Zufuhr von 2000 IE am Tag ausgeweitet werden (10, 33). Allerdings brachte die höhere Dosierung keine weiteren Vorteile für die Sturz- und Knochenbruchprävention in VITAL (33, 34) oder DO-HEALTH (10, 35). Ein Vorteil auf die Knochendichte an der Hüfte (36), Krebsprävention (37) und Prävention von frühzeitiger Gebrechlichkeit (38) konnte für die tägliche Dosierung von 2000 IU Vitamin D in DO-HEALTH jedoch nicht ausgeschlossen werden. Konsistent zeigt VITAL für die tägliche Dosierung von 2000 IU Vitamin D eine Reduktion schwerer Krebserkrankungen (39), Reduktion von Krebsmortalität (40) und Reduktion von Autoimmunerkrankungen (41).

Einleitung

Die Epidemiologie der Osteoporose und die Frakturrate bei prämenopausalen Frauen sind undurchsichtig. Die Prävalenz der Osteoporose bei prämenopausalen Frauen ist sehr variabel und hängt von der untersuchten Population, der Definition der Osteoporose und dem jeweiligen Referenzzentrum ab (1). In der Regel sind Frakturen und eine niedrige Knochenmineraldichte (KMD) bei prämenopausalen Frauen deutlich seltener und werden auf einen unvollständigen Aufbau der maximalen Knochenmasse oder das Vorhandensein sekundärer Ursachen eines Knochenverlustes zurückgeführt (2). Die Beziehung zwischen der KMD und dem Frakturrisiko unterscheidet sich zwischen prämenopausalen und postmenopausalen Frauen. Dies stellt eine Herausforderung für die Diagnose und Behandlung der Osteoporose bei prämenopausalen oder perimenopausalen Frauen dar, was durch den fehlenden Konsens zwischen den Osteoporoseleitlinien deutlich wird. Eine prämenopausale Frau mit einer Fragilitätsfraktur in der Vergangenheit hat ein 35 % bis 75 % höheres Risiko, in der Postmenopause eine Fraktur zu erleiden als eine prämenopausale Frau ohne vorherige Fraktur (3). Daher können eine frühzeitige Diagnose und Behandlung von Vorteil sein. In dieser Übersichtsarbeit sollen die diagnostischen Kriterien, die Pathophysiologie, die diagnostische Abklärung und die Behandlung der Osteoporose bei prämenopausalen Frauen diskutiert werden.

Definitionen

Die meisten Leitlinien stimmen darin überein, dass die Diagnose der Osteoporose bei prämenopausalen Frauen nicht allein auf der Grundlage der KMD gestellt werden kann. Eine prämenopausale Osteoporose liegt vor beim Vorhandensein von klinisch relevanten Fragilitätsfrakturen, z. B. Femurfrakturen oder Wirbelkörperfrakturen oder bei anderen Fragilitätsfrakturen in Kombination mit einer niedrigen Knochenmasse. Die Internationale Gesellschaft für klinische Densitometrie (ISCD) empfiehlt die Verwendung von KMD-Z-Scores (Vergleich mit altersentsprechenden Normen) zur Klassifizierung der KMD bei prämenopausalen Frauen. Die ISCD schlägt vor, dass ein KMD-Z-Score > –2.0 als normale KMD und ein BMD-Z-Score ≤ –2.0 als «unterhalb des erwarteten Altersbereichs» eingestuft werden sollten. Die ISCD empfiehlt ausserdem, T-Werte nicht für die Diagnose von Osteopenie oder Osteoporose bei prämenopausalen Frauen zu verwenden bzw. die Diagnose «Osteoporose» bei prämenopausalen Frauen nur im Beisein von Fragilitätsfrakturen oder sekundären Ursachen der Osteoporose zu stellen (4). Die Internationale Osteoporose Stiftung (IOF) empfiehlt die Verwendung des Z-Scores bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen unter 20 Jahren und bei Personen über 20 Jahren im Falle einer verzögerten Pubertät. Bei Personen ab 20 Jahren empfiehlt die IOF, einen T-Score < –2,5 als Diagnosekriterium für die Osteoporose zu verwenden. Die IOF empfiehlt, die Diagnosekriterien vor allem bei prämenopausalen Frauen mit Fragilitätsfrakturen oder sekundären Ursachen für eine Osteoporose einzusetzen, schliesst aber nicht aus, die Diagnose allein auf der Grundlage der KMD zu stellen (5). In der klinischen Praxis sollte die KMD nur bei prämenopausalen Frauen mit klinisch bedeutsamen Frakturen oder sekundären Ursachen für eine geringe Knochenmasse bestimmt werden.

Klinische Relevanz
Die Diagnose der Osteoporose bei prämenopausalen Frauen sollte auf dem Vorhandensein von klinisch relevanten Fragilitätsfrakturen in Kombination mit einer niedrigen KMD gestellt werden.

Ätiopathologie

Eine niedrige Knochenmasse bei Frauen in der Prämenopause steht in Zusammenhang mit einem unzureichenden Aufbau der maximalen Knochenmasse (peak bone mass), der durch einen zusätzlichen Knochenverlust aufgrund einer Erkrankung, die zum Knochenverlust prädisponiert, verstärkt wird.

Unzureichende maximale Knochenmasse

Der Knochenaufbau findet in der Kindheit und Jugend statt und erreicht seinen Höhepunkt im Alter von 20 Jahren, wobei die Zuwächse je nach Skelettlage bis zum Alter von 30 Jahren geringer ausfallen (6). Das bedeutet, dass Frauen, die jünger als 30 Jahre sind, möglicherweise noch nicht an allen Skelettlagen die maximale Knochenmasse erreicht haben, und dies sollte bei der Interpretation von KMD-Messungen berücksichtigt werden. Viele Faktoren beeinflussen physiologisch das Knochenwachstum, einschliesslich genetischer Variationen in der Mikroarchitektur der Knochen, des Körperhabitus und der sexuellen Entwicklung. In der Folge beeinflussen Lebensstil und Umweltfaktoren den Aufbau der Knochenmasse.

Erblichkeitsanalysen und genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben die Bedeutung der genetischen Prädisposition zur Pathogenese der Osteoporose hervorgehoben (7, 8). Durch grosse Einzel-GWAS und Metaanalysen solcher GWAS wurden über 500 genetische Loci identifiziert worden, die das Risiko für Osteoporose regulieren (8, 9). Die meisten dieser häufig vorkommenden Varianten oder Loci erklären jedoch zusammengenommen weniger als 20 % der Varianz der KMD (10). Interessanterweise sind seltene genetische Varianten mit grosser Wirkung, einschliesslich in Genen, die bekanntermassen monogene Formen der Osteoporose verursachen, auch mit niedriger KMD und Frakturrisiko assoziiert (11). Zu letzteren gehören Erkrankungen wie die Osteogenesis imperfecta, das Marfan-Syndrom und das Ehlers-Danlos-Syndrom, die in unterschiedlichen Schweregraden auftreten können und als mögliche Ursachen für Osteoporose bei jungen Erwachsenen betrachtet werden können (12). Bestimmte familiäre Erkrankungen wie die Zöliakie und idiopathische Hyperkalziurie können ebenfalls dazu beitragen, dass die maximale Knochenmasse nicht erreicht wird (2).

Sexualsteroide spielen eine grundlegende Rolle bei der Entwicklung der Knochenmasse. Dies wird durch die negativen Auswirkungen einer verzögerten Menarche oder einer Amenorrhö auf die Knochengesundheit belegt (13). Ös­trogene zum Beispiel verringern die Osteoklastenaktivität, während sie die Osteoblastenaktivierung bewirken (13). Ein prämenopausaler Östrogenmangel ist daher eine der Hauptursachen für eine niedrige Knochenmasse. Östrogenarme Zustände können entweder durch eine verminderte Gonadotropin-Stimulation der Ovarien (zentraler Hypogonadismus) oder durch vorzeitige Ovarialinsuffizienz mit daraus resultierender hypergonadotroper Stimulation (primärer Hypogonadismus) verursacht werden. Weitere Beispiele für zentralen und primären Hypogonadismus sind in Tab. 1 aufgeführt. Hormonelle Empfängnisverhütung in der Jugend wurde in der Vergangenheit als ein kontroverses Thema bezüglich der Knochengesundheit angesehen. Eine kürzlich durchgeführte retrospektive Fall-Kontroll-Studie mit 12 970 Frauen vor der Menopause zeigte jedoch eine signifikante Abnahme des Frakturrisikos bei der Verwendung von kombinierten oralen Kontrazeptiva (14). Das Ausmass der Risikoreduktion war grösser mit zunehmender Dauer der Einnahme kombinierter oraler Kontrazeptiva (14).

Weitere Ursachen für eine suboptimale maximale Knochenmasse können ein in der Vergangenheit liegender Ernährungsmangel sowie eine eingeschränkte körperliche Aktivität in der Kindheit und im jungen Erwachsenenalter sein. Zu den Ernährungsdefiziten gehören eine niedrige Kalziumzufuhr und eine suboptimale Vitamin-D-Supplementierung; sie stehen häufig im Zusammenhang mit malabsorptiven Störungen, die zu einer geringeren Knochenmasse beitragen. Ein übermässiger Alkoholkonsum und Tabakkonsum werden ebenfalls mit einer Beeinträchtigung der Knochengesundheit in Verbindung gebracht. Körperliche Aktivität und Muskelkraft korrelieren signifikant mit verbesserten Knocheneigenschaften, insbesondere bei jüngeren Erwachsenen. Körperlich aktive Frauen entwickeln eine höhere KMD und einen höheren Trabekelgehalt als inaktive prämenopausale Frauen (15).

Anhaltender Knochenverlust

Die Identifizierung einer niedrigen Knochenmasse oder einer Fragilitätsfraktur bei jüngeren Frauen erfordert eine gründliche Untersuchung und Evaluation, da die meisten dieser Fälle auf sekundäre Ursachen, zugrunde liegende Medikamente oder Erkrankungen, die zum Knochenschwund beitragen, zurückzuführen sind (2, 16).

Verschiedene Endokrinopathien werden mit einem vorzeitigen Knochenverlust in Verbindung gebracht und sind oft reversibel, wie z. B. ein niedriger Östrogenspiegel. Eine Hyperthyreose beschleunigt den Knochenumsatz aufgrund eines hypermetabolischen Zustands. Ein Cushing-Syndrom, gekennzeichnet durch einen pathologischen Überschuss an adrenokortikotropem Hormon und/oder Cortisol aus der Hypophyse bzw. Nebenniere, beeinträchtigt die Knochengesundheit erheblich. Ein primärer Hyperpara­thyreoidismus aufgrund eines Nebenschilddrüsenadenoms oder einer Nebenschilddrüsenhyperplasie stimuliert eine übermässige Knochenresorption. Die idiopathische Hyperkalziurie ist eine zunehmend anerkannte Ursache für niedrige KMD bei jungen Erwachsenen. Diese Erkrankung ist durch eine übermässige Kalziumausscheidung im Urin gekennzeichnet, ohne dass eine erkennbare Ursache, wie z. B. ein primärer Hyperparathyreoidismus, identifiziert werden kann. Kalziumverluste im Urin führen zu einer negativen Kalziumbilanz, die wiederum das Risiko für Knochenverlust und -frakturen erhöht.

Malabsorptive Störungen wie Zöliakie sind mit einem erhöhten Frakturrisiko und einer abnormalen Knochenmi­kroarchitektur assoziiert durch eine verringerte Aufnahme von essenziellen Nährstoffen wie Vitamin D und Kalzium. Andere malabsorptive Störungen umfassen bariatrische Operationen, zystische Fibrose und entzündliche Darmerkrankungen. Die beiden letztgenannten Erkrankungen begünstigen den Knochenabbau zusätzlich durch die Behandlung mit Steroiden und die Kalzium- und Vitamin-D-Malabsorption. Eine umfassende Liste von zusätzlichen Ursachen, die zum Knochenverlust beitragen, ist in der Tab. 2 aufgeführt.

Bestimmte Medikamente, die in der Tab. 3 aufgeführt sind, werden durch verschiedene Mechanismen mit einem Knochenverlust in Verbindung gebracht (17).

Glukokortikoide beispielsweise verstärken den Knochenabbau durch verminderte Osteoblastenreifung und beeinträchtigte Osteoklastenapoptose (18). Prämenopausale Frauen, die wegen rheumatologischer Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen oder transplantationsbedingter Immunsuppression mit Glukokortikoiden behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für eine erniedrigte KMD und/oder Fragilitätsfrakturen, die als Glukokortikoid-induzierte Osteoporose bezeichnet wird. Eine weitere Kategorie von Medikamenten mit schädlichen Auswirkungen auf die Knochen wird bei Frauen im Rahmen einer Brustkrebserkrankung eingesetzt. Adjuvante Therapien, einschliesslich Chemotherapie und Gonadotropin-Releasing-Hormon(GnRH)-Analoga, können eine sekundäre Amenorrhö und eine vorzeitige Menopause verursachen. Ausserdem Tamoxifen, ein selektiver Östrogen-Rezeptor Modulator, der bei postmenopausalen Frauen eine schützende Rolle für die Knochen spielt, wirkt bei prämenopausalen Frauen als Antiöstrogen und wurde mit einem um 75 % erhöhten Frakturrisiko bei prämenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen assoziiert (19). Schliesslich wurde im Jahr 2018 Elagolix, ein oral verabreichter nicht peptidischer GnRH-Antagonist, für die Behandlung von Endometriose-assoziierten Schmerzen zugelassen. Bei einer Verabreichung von 6 bis maximal 12 Monaten war dieses Medikament mit einem KMD-Verlust verbunden, insbesondere bei höheren Dosierungen (20).

Besondere Konditionen

Eine niedrige KMD ohne fassbare Ursache für den Knochenverlust wird als idiopathisch niedrige Knochenmasse definiert. In ähnlicher Weise wird von einer idiopathischen Osteoporose bei einer prämenopausalen Frau mit einer Vorgeschichte skelettaler Fragilität bzw. ohne sekundäre Ursache für eine Osteoporose gesprochen. Die genauen Mechanismen, die dieser Krankheit zugrunde liegen, sind noch nicht vollständig geklärt. Zu den vorgeschlagenen Mechanismen gehören gestörter Knochenumbau, osteoblastische Dysfunktion und Störungen der Knochenmi­kroarchitektur (21).

Schliesslich ist die normale Laktation mit einem vorübergehenden Knochenverlust verbunden, der auf die physiologische Amenorrhö und der Sekretion von Parathormon (PTH)-verwandtem Protein (PTHrP) durch die laktierende Brustdrüse zurückzuführen ist (22). Das Ausmass des Knochenverlustes korreliert mit der Dauer der Laktation (und der anschliessenden Amenorrhö) und kehrt sich mit dem Abstillen weitgehend um (23). Die schwangerschafts- und laktationsassoziierte Osteoporose (PLAO) ist ein Begriff für eine früh einsetzende Osteoporose mit Fragilitätsfrakturen, die im Zusammenhang mit den Veränderungen der Knochenmasse und des Stoffwechsels während der Schwangerschaft und Stillzeit auftreten. In einigen Fällen, die als PLAO identifiziert werden, kommt es zu einer Wirbelkörperfraktur. Symptome treten in der Regel während der Laktation und nicht während der Schwangerschaft auf. Sehr niedrige KMD mittels Dual Energy X-ray Absorptiometry (DXA) und volumetrische/strukturelle Knochendefizite sind dokumentiert worden (24). Die genaue Ursache dieser seltenen Störung ist nicht vollständig geklärt, insbesondere bleibt unklar, ob sie bei bestimmten Frauen ausschliesslich durch die Schwangerschaft selbst verursacht wird und/oder ob eine Schwangerschaft einen Status vorheriger Knochenfragilität aufzeigt. In einer grossen PLAO-Genetikstudie (n = 42) wurden mittels Gen Panel-Screening in 50 % der Fälle heterozygote Varianten, die als relevant für die Erkrankung angesehen werden, dokumentiert (25). In 26 % der Frauen wurden relevante Varianten in LRP5 oder WNT1, die mit dem für die Knochenbildung entscheidenden WNT-Signalweg zusammenhängen, dokumentiert (25). Die Gruppe mit relevanten genetischen Varianten wies einen schwereren Verlauf mit einer höheren Anzahl von Frakturen auf (25). Eine Studie bei Frauen mit PLAO, bei der Knochenbiopsien 12 Monate nach der Geburt durchgeführt wurden, zielte darauf ab, den Ausgangszustand des Knochenumbaus zu beurteilen (26). Transiliakale Knochenbiopsien dieser Frauen zeigten einen geringen Knochenumsatz im Vergleich zu Patientinnen mit idiopathischer Osteoporose, die an sich schon ein Zustand geringer Knochenbildung ist (26). Diese Befunde wurden durch niedrigere Knochenumbaumarker im Serum bestätigt und deuten auf die Möglichkeit eines zugrunde liegenden Defekts in der Osteoblastenfunktion hin (26).

Diagnostik/weitere Abklärung bei ­prämenopausalen Frauen mit Fragilitäts­frakturen und/oder sehr ­niedriger ­Knochenmasse

Wie bereits erwähnt, ist es wichtig, mögliche sekundäre Ursachen für geringe Knochenmasse/Fragilitätsfrakturen zu ermitteln, da einige korrigiert oder behandelt werden können. Darüber hinaus können einige Medikamente auf andere Substanzen ohne negative Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel umgestellt werden.

Die Untersuchung sollte eine vollständige Anamnese umfassen mit besonderem Fokus auf Frakturen, Nierensteinen, Oligomenorrhoe oder anderen Anzeichen eines Östrogenmangels, Schwangerschaften und Stillzeit, menstrualen Zyklus, Ernährungsgewohnheiten, Bewegung und Körpergewicht im Laufe der Zeit (2, 27). Ausserdem sind Informationen über die Familienanamnese in Bezug auf Frakturen und andere Erkrankungen des Knochenmetabolismus wichtig (27). Eine eingehende körperliche Untersuchung kann helfen, Anzeichen, wie zum Beispiel blaue Skleren oder schlechtes Gebiss (Osteogenesis imperfecta), Akanthose, Striae, zentrale Adipositas (Cushing-Syndrom), Schmetterlingsausschlag oder Gelenkschwellungen (rheumatologische Erkrankungen), zu erkennen (2). Die biochemische Untersuchung sollte auf Krankheiten, die mit einer erniedrigten Knochenmasse oder Fragilitätsfrakturen einhergehen, fokussieren (Tab. 4). Die Bildgebung umfasst die Untersuchung der KMD mittels DXA und bei Verdacht auf Wirbelkörperfrakturen Röntgen der Wirbelsäule oder Beurteilung von Wirbelkörperfrakturen mittels DXA (VFA). Anspruchsvollere Bildgebungsmodalitäten, wie zum Beispiel die hochauflösende periphere quantitative Computertomographie (HR-pQCT), können die Mikroarchitektur des Knochens beurteilen, was auch bei der Identifizierung von Patientinnen mit hohem Frakturrisiko helfen kann (28). Ein Gentest sollte in Erwägung gezogen werden bei Patientinnen mit Kleinwuchs, wiederkehrenden Frakturen, multiplen Wirbelkörperfrakturen, Knochendeformitäten, Frakturen an ungewöhnlichen ­Stellen, früh manifestierter Osteoporose, sehr niedriger KMD und einer Familienanamnese, die auf eine monogenetische Form der Osteoporose hinweist (12).

Klinische Relevanz
Bei prämenopausalen Frauen mit erniedrigter Knochenmasse/Fragilitätsfrakturen sollte eine Untersuchung auf sekundäre Ursachen, die in dieser Altersgruppe überwiegend zu skelettaler Fragilität beitragen, initiiert werden.

Management

Die Behandlung der prämenopausalen Osteoporose ist herausfordernd, da es an soliden Erkenntnissen darüber fehlt, wie das zukünftige Frakturrisiko am besten vorhergesagt und gesenkt werden kann. Die derzeit verfügbare Osteoporoseforschung und die Strategien zur Behandlung der Osteoporose konzentrieren sich auf postmenopausale Frauen und ältere Männer. Ein Flussdiagramm für das Gesamtmanagement von prämenopausalen Frauen mit Osteoporose und Fragilitätsfrakturen ist in Abb. 1 dargestellt.

Nicht pharmakologische Ansätze

Eine 2-jährige randomisierte kontrollierte Studie, in die 470 prämenopausale Frauen im Alter von 25 bis 44 Jahren eingeschlossen wurden, zeigte, dass die Aufklärung junger Frauen über klassische Osteoporoserisikofaktoren mit einer langfristigen Verbesserung bezüglich Osteoporosepräventionsverhalten verbunden war (29). Dies ist von besonderer Bedeutung, wenn man bedenkt, dass eine Untersuchung über Wissen, Überzeugungen und Praktiken in Bezug auf Osteoporose bei jungen Erwachsenen ergab, dass sie sich der Krankheit nicht bewusst waren (30).

Es gibt einige Evidenz für die positiven Auswirkungen von körperlicher Aktivität bei Frauen vor der Menopause. 40 junge Frauen im Alter von 30 bis 45 Jahren mit kürzlich diagnostizierter Osteoporose wurden in 4 Gruppen aufgeteilt über einen Zeitraum von 10 Wochen: Trainingsgruppe (Aerobic-Widerstand) plus Milchkonsum (500 ml täglich), nur Milchkonsum, nur Training und Kontrollen. Diese Studie zeigte, dass signifikante Unterschiede der KMD an der Lendenwirbelsäule und am Femur gab, wobei die Gruppe Training plus Milchkonsum höhere KMD Werten aufwies (31). Eine randomisierte kontrollierte Studie, an der 206 prämenopausale Frauen teilnahmen, bei denen die Dia­gnose Mammakarzinom vor dem 55. Lebensjahr gestellt wurde, zeigte, dass eine Kombination aus Widerstandstraining und aerobem Training innerhalb von 2 Jahren nach Erhalt einer adjuvanten Chemotherapie den Knochenverlust an der Lendenwirbelsäule während einer 12-monatigen Nachbeobachtungszeit verhinderte (32). Die Patientinnen sollten jedoch darauf hingewiesen werden, dass sie übermässige körperliche Betätigung vermeiden sollten, da diese den Knochenabbau durch Gewichtsverlust oder eine funktionelle hypothalamische Amenorrhö weiter fördern kann. Obwohl es dringend empfohlen wird, den Tabak- und Alkoholkonsum zu beenden, haben keine Studien bis dato die Auswirkungen dieser Massnahme auf KMD/Frakturrisiko bei prämenopausalen Frauen nachgewiesen.

Hinsichtlich der Supplementierung mit Kalzium und Vitamin D liegen keine Studien über eine Fraktursenkung vor, es wurde allerdings in einigen kleineren Studien ein Anstieg der KMD beobachtet (33, 34). Die Supplementierung umfasst eine angemessene tägliche Kalziumzufuhr von 1000 bis 1200 mg, in geteilten Dosen, vorzugsweise über die Ernährung, und eine Vitamin-D-Supplementierung zur Erreichung des Zielwerts für den 25-OH-Spiegel > 30 ng/ml bzw. einen 25-OH-Spiegel, der eine Hypokalziurie und einen sekundären Hyperparathyreoidismus verhindert. Diese Empfehlung sind von Leitlinien der postmenopausalen Osteoporose übernommen (35).

Die Behandlung von Grunderkrankungen oder sekundären Faktoren scheint sich darüber hinaus positiv auf die Knochen auszuwirken. So wurde zum Beispiel ein Anstieg der KMD mit einer Diät bei Zöliakie, Anti-TNF-Behandlung bei chronischen inflammatorischen Darmerkrankungen, Östrogenen bei Amenorrhö, Operationen bei primärem Hyperparathyreoidismus und Morbus Cushing, Behandlung von Hyperthyreose und Unterernährung dokumentiert (1).

Pharmakologische Ansätze

Wenn eine Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung nicht möglich oder nicht wirksam ist und das Frakturrisiko hoch erscheint, können antiresorptive und anabole Medikamente in Betracht gezogen werden, wobei die potenziellen unerwünschten Wirkungen bei Schwangerschaften bei Frauen im gebärfähigen Alter berücksichtigt werden sollten. Die bisher durchgeführten Studien waren in der Regel klein und hatten kurze Nachbeobachtungszeiträume, und sie bewerteten KMD-Veränderungen als primären Endpunkt, während die Verringerung des Frakturrisikos sowohl durch antiresorptive und knochenbildende Behandlung bis dato nicht nachgewiesen werden konnte (1).

Die Verwendung von Zoledronat bei prämenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom hat in der Studie der Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 12 (ABCSG-12) eindeutig gezeigt, dass sie den mit der adjuvanten endokrinen Therapie verbundenen Knochenverlust verhindert, die Evidenz für die Verhinderung von Frakturen ist jedoch begrenzt (36). Ein Behandlungsalgorithmus für Patientinnen mit Mammakarzinom im Frühstadium, einschliesslich prämenopausaler Frauen, die eine adjuvante endokrine Therapie erhalten, wurde im Jahr 2021 veröffentlicht (37). Die Behandlung mit Bisphosphonaten verbessert nachweislich auch die KMD bei verschiedenen anderen Grunderkrankungen bei jungen Menschen wie Anorexia nervosa (hauptsächlich an der Lendenwirbelsäule), chronische inflammatorische Darmerkrankungen, Mukoviszidose, Thalassämie major und Glukokortikoid-induzierter Osteoporose, aber Daten zu Frakturen fehlen weitgehend (38). Für Leitlinien zur Behandlung der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose bei jungen Menschen ist auf die aktuelle Leitlinie der European Calcified Tissue Society (ECTS) von 2024 verwiesen (39). Eine retrospektive, multizentrische Studie mit 52 Patientinnen mit PLAO zeigte, dass die KMD ohne pharmakologische Behandlung anstieg, wobei grössere KMD-Anstiege unter eine Behandlung mit Bisphosphonaten und Teriparatid zu verzeichnen waren (40). Nichtsdestotrotz erlitten etwa 19 % der Patientinnen in allen drei Gruppen eine neue Fraktur während der Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten (40). Eine ähnlich grössere Zunahme der KMD an der Lendenwirbelsäule wurde dokumentiert in einer retrospektiven Studie an Frauen mit PLAO und multiplen Frakturen, die ein Jahr lang mit Teriparatid behandelt wurden (15.5 % ± 6.6), verglichen mit Kontrollen (7.5 % ± 7.1) (41). Ähnliche KMD-Anstiege wurden bei Patientinnen mit idiopathischer Osteoporose durch die Behandlung mit Teriparatid beobachtet (42).

Mögliche teratogene Wirkungen von Osteoporosetherapeutika

Bei jungen Frauen mit bekannter Osteoporose und Fragilitätsfrakturen, die eine zukünftige Schwangerschaft wünschen, ist es wichtig, die Auswirkungen der Schwangerschaft und insbesondere der Stillzeit auf die Knochengesundheit und den Zeitpunkt der Einnahme knochenaktiver Medikamente zu besprechen. In einer kleinen Fall-Kontroll-Studie wurden keine schwerwiegenden teratogenen Wirkungen von Bisphosphonaten festgestellt, aber eine mögliche negative Auswirkung auf die Rate der neonatalen Komplikationen und die Lebendgeburtenrate konnte nicht ausgeschlossen werden (43). Wegen der Retention von Bisphosphonaten in den Knochen wird im Allgemeinen davon abgeraten, eine Behandlung mit Bisphosphonaten zu beginnen, wenn innerhalb von 1 Jahr eine Schwangerschaft geplant ist (27). Es gibt keine Daten beim Menschen über die Sicherheit von Teriparatid, Denosumab oder Romosozumab bei schwangeren Frauen, aber da diese Medikamente nicht in den Knochen retiniert werden, kann davon ausgegangen werden, dass wenn sie vor einer Schwangerschaft abgesetzt werden, keine teratogenen Wirkungen haben (27, 44). Es ist weder bekannt, ob ihre Wirkungen bestehen bleiben, wenn keine Nachbehandlung mit Bisphosphonaten angeschlossen wird, noch ist bekannt, ob beim Absetzen von Denosumab das gleiche Risiko für ein Rebound-Phänomen wie bei postmenopausalen Frauen besteht (44).

Klinische Relevanz
Die Behandlung der prämenopausalen Osteoporose umfasst die Behandlung der Grunderkrankung, die nicht pharmakologische Optimierung der Knochengesundheit und die Erwägung einer pharmakologischen Behandlung bei anhaltendem Knochenverlust / Fragilitätsfrakturen.

Zusammenfassung und Schlussfolgerungen

Die prämenopausale Osteoporose stellt nach wie vor eine diagnostische Herausforderung dar. Eine sorgfältige ­klinische, radiologische und biochemische Evaluation ist wichtig, um zugrunde liegende sekundäre Ursachen zu erkennen. Diese sollten immer vor dem Verdacht auf eine monogenetische Form der Osteoporose vorausgehen. Neue Entwicklungen bezogen auf fortschrittlichen radiologischen Bildgebungsverfahren sowie Gentests könnten in Zukunft mehr Einblick in die zugrunde liegenden Knochendefekte geben und den Bedarf an invasiven Knochenbiopsien verringern. Die genetische Diagnostik gibt den betroffenen Personen und ihren Familien Informationen über die Ursache der Osteoporose und über die Art der Vererbung. Die Ergebnisse werden auch Auswirkungen auf die medizinische Versorgung und Nachsorge haben. Weil es nur sehr wenige Belege für die Wirksamkeit von knochenaktiven Medikamenten gibt, ist es wichtig, ihren Einsatz im Rahmen eines personalisierten Ansatzes zu erwägen. In der Regel werden pharmakologische Therapien nach einer Optimierung des Lebensstils, einer ausreichenden Kalzium- und Vitamin-D-Supplementierung und einer Behandlung der Grunderkrankung und unter Berücksichtigung der Pläne für eine zukünftige Schwangerschaft bei Frauen im gebärfähigen Alter angesetzt.

Geschichte und Hintergründe

Therapieindikationen für Glukokortikoide (GC) sind vielfältig. So werden GC zur Behandlung von entzündlich-rheumatischen Systemerkrankungen, Allergien, Lungenerkrankungen, Hauterkrankungen, Krankheiten des Nervensystems, onkologischen Krankheiten oder nach Organtransplantation eingesetzt. Nebst der ausgezeichneten Wirkung sind Nebenwirkungen insbesondere auf den Muskel und Knochen häufig.

Diese Übersichtsarbeit beleuchtet die Pathogenese und Therapie der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose (GIOP). Die Assoziation zwischen erhöhtem endogenem GC-Spiegel und vertebraler Osteoporose wurde erstmals 1937 durch Harvey Williams Cushing beschrieben. In den 1950er-Jahren wurde dieses Phänomen bei Patienten unter Therapie mit synthetischen GC beobachtet (1). Lange Zeit war jedoch umstritten, ob auch niedrig dosierte GC-Therapien das Osteoporose- und Frakturrisiko erhöhen (2). Heute gilt die GIOP als dritthäufigste Ursache für Osteoporose, nach postmenopausalem und altersassoziiertem Knochenverlust. Weiter stellt die GIOP die häufigste Form der sekundären und iatrogenen Osteoporose dar (1, 3). Die GIOP ist problematisch, denn sie erhöht sowohl Morbidität als auch Mortalität und stellt dadurch eine erhebliche gesellschaftliche Belastung dar (4).

Epidemiologie

Die Prävalenz einer oralen GC-Therapie liegt je nach Population bei 0.8–1.2 % (5–7) und steigt bei Personen über 70 Jahren auf 2.5–3.1 % (8). Von den Patienten mit Langzeit-GC-Therapie erleiden 30–50 % eine osteoporotische Fraktur (9).

Einfluss der unterschiedlichen ­Darreichungsformen

Zahlreiche nationale und internationale Richtlinien (10–15) und Frakturrisiko-Berechnungsmodelle berücksichtigen wohl die Verabreichung von systemischen GC, nicht aber inhalative, topische und lokal infiltrierte GC-Verabreichungen (10–12, 14, 15).

Systemische Therapien umfassen sowohl orale als auch intravenöse Präparate. Intravenöse GC tragen hauptsächlich zur kumulativen Gesamtdosis bei, werden sie bei Systemerkrankungen bis zu grammweise pro Tag verabreicht, während für Langzeittherapien vor allem orale GC eingesetzt werden. Bereits tägliche Dosierungen von 2.5–7.5 mg Prednison-Äquivalente sind mit einem relativen Risiko (RR) von 2.59 für vertebrale und 1.36 für nicht vertebrale Frakturen assoziiert (16). Die Substitution mit Hydrocortison < 30 mg/Tag bildet eine Ausnahme und führt nicht zu einer GIOP (17). Das Frakturrisiko ist während der ersten drei bis sechs Monate einer GC-Therapie am grössten (18). Es steigt ausserdem mit zunehmendem Alter, höherer Dosierung und längerer Dauer der GC-Therapie (19). Nach Absetzen der GC nimmt das Frakturrisiko zwar ab, bleibt jedoch weiterhin erhöht und kehrt nicht auf das Ausgangsniveau zurück (4). Patienten, die mit GC behandelt werden, haben bei gleicher Knochendichte ein mehrfach erhöhtes Frakturrisiko im Vergleich zu Patienten ohne GC-Behandlung (9). Das RR liegt bei 1.98 im Alter von 50 Jahren und 1.66 im Alter von 85 Jahren (9). Zudem gibt es Hinweise darauf, dass eine orale GC-Therapie mit einer erhöhten Gesamtmortalität assoziiert ist (20).

Selbst bei Therapie mit inhalativen GC bei Asthmatikern konnten Chalitsios et al. zeigen, dass das Risiko für das Auftreten einer Osteoporose und Fraktur im Vergleich zu Asthmatikern ohne inhalative GC signifikant erhöht ist (21). Egeberg et al. beschrieben weiter eine dosisabhängige Erhöhung des Risikos für Osteoporose und osteoporotische Frakturen unter Therapie mit starken und sehr starken topischen GC (22). Anastasilakis et al. fanden zudem Hinweise für einen dosisabhängigen Effekt von epiduralen GC-Injektionen auf die Knochenmineraldichte (23).

Aufgrund der Datenlage darf zusammengefasst werden, dass die nicht systemisch applizierten GC weniger de­struktiv auf den Knochen wirken und somit eine sinnvolle Alternative bei der Vermeidung einer GIOP darstellen.

Pathophysiologie der GIOP

Zelluläre Effekte auf den Knochenmetabolismus

Auf zellulärer Ebene aktivieren GC Osteoklasten und hemmen Osteoblasten sowie Osteozyten. Dies führt zu einem vermehrten Knochenabbau und zu einer verminderten Knochenneubildung, wie schematisch in Abb. 1 dargestellt.

(IGF)-1, die für diesen Prozess entscheidend sind, hemmen. Gleichzeitig fördern GC die Bildung von WNT-Inhibitoren wie Dickkopf-1 und Sklerostin, was die Differenzierung von Osteoblasten zusätzlich reduziert (1). Weiter führen GC zu einer geringeren Differenzierung von Osteoblasten, indem sie einerseits das Differenzierungsverhältnis von multipotenten Stammzellen des Knochenmarks zugunsten von Adipozyten und zulasten der Osteoblasten verschieben und andererseits den Zellzyklus verlangsamen (1). Dieser Effekt beruht unter anderem auf Cyclin A und D, Cyclin-abhängigen Kinasen und auch auf Apoptose-induzierenden Faktoren wie p53, p21 und p27 sowie Aktivierung von Caspase-3 (1, 24). Weiter führen GC zu einer verminderten Sekretion von Kollagen und Osteocalcin (1). Insgesamt führen GC so zu einer reduzierten Knochenbildung und -qualität.

Osteozyten
GC beeinträchtigen weiter auch die Funktion der Osteozyten und induzieren deren Apoptose. Sie beeinflussen einerseits das Lakunen-Canaliculi-System: Die Knochenmatrix um die Osteozyten wird weniger mineralisiert, die Lakunen vergrössern sich, und die Dendriten der Osteozyten werden kürzer (1). Andererseits gibt es Hinweise, dass GC die intraossären Blutgefässe negativ beeinflussen, was zu einer Reduktion der interstitiellen Flüssigkeit und einer schlechteren Versorgung der Osteozyten mit Mineralien und Nährstoffen führt (1). GC-induzierte Abschnürung von apoptotischen Osteozytenbläschen, sogenannten Apoptose-Bodies, aktivieren weiter die Osteoklasten (25) und steigern so indirekt den Knochenabbau. GC führen hierdurch nebst dem Verlust der Knochenmineraldichte und der gestörten Mikrostruktur auch zu einer verminderten Belastbarkeit und Reparationsfähigkeit, was die mehrfach erhöhte Brüchigkeit bei gleicher Knochenmineraldichte erklärt.

Systemische Effekte auf die Muskel-Knochen-Einheit

Systemische GC verringern weiter Muskelmasse und -funktion sowie die Empfindlichkeit des Vitamin D-Rezeptors (3). Darüber hinaus hemmen sie die Synthese und Sekretion von Sexual- sowie Wachstumshormonen (2). Schliesslich kommt es zu einer negativen Calciumbilanz, da GC die intestinale Calciumaufnahme hemmen und gleichzeitig die renale Calciumausscheidung erhöhen (3). All diese Effekte tragen zu einer verminderten Knochenmineralisation bei und erhöhen somit das Risiko für Osteoporose und osteoporotische Frakturen.

Pathogenese der GIOP bei entzündlichen Grunderkrankungen

Bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen, wie beispielsweise der rheumatoiden Arthritis oder Morbus Crohn, ist die Pathophysiologie der Osteoporose multifaktoriell (26). Hierbei spielen lokale und systemische Entzündungsprozesse der Grunderkrankung eine zentrale Rolle (26). Proinflammatorische Zytokine wie Tumornekrosefaktor (TNF) alpha, Interleukin(IL)-1 und IL-6 fördern die Aktivität von Osteoklasten, was die Knochenresorption erhöht, während sie die Osteoblastenfunktion und damit die Knochenbildung hemmen (26). Erhöhte Konzentrationen von hochsensitivem C-reaktivem Protein (hs-CRP), einem Marker für Entzündungsaktivität, wurden als unabhängiger Risikofaktor für nicht traumatische Frakturen identifiziert. Dies gilt selbst bei geringfügigen hs-CRP-Erhöhungen (27). Weitere Faktoren wie Malabsorption und reduzierte körperliche Aktivität sind zudem für die Entstehung einer entzündungsbedingten Osteoporose ursächlich (26).

Abklärungsalgorithmus

Patienten mit geplanter oder bereits laufender GC-Therapie aller Applikationsformen sind im Hinblick auf eine mögliche GIOP abzuklären. Einerseits gilt es, anamnestisch sekundäre Risikofaktoren zu erfassen, und andererseits zum Ausschluss anderer sekundärer Osteoporoseformen eine laboranalytische Bestimmung von Albumin-korrigiertem Calcium, Phosphat, Kreatinin, alkalischer Phosphatase (AP), Gamma-GT, Blutbild, Blutsenkungsreaktion, CRP, TSH und 25(OH)Vitamin D3 durchzuführen (3). Bei Verdacht auf Multiples Myelom ist zudem eine Serumeiweiss­elektrophorese angezeigt (3). Die obligatorische Krankenpflegeversicherung (OKP) deckt bei Osteoporoseverdacht Vitamin D-Messungen alle drei Monate (28).

Weiter empfehlen wir bei Patienten über 40 Jahren das Berechnen des individuellen 10-Jahres-Risikos einer Osteoporose-typischen Fraktur (MOF = major osteoporotic fracture: hüftnahe Frakturen, klinische Wirbelkörperfrakturen, Humerusfrakturen und Unterarmfrakturen). In der Schweiz stehen dazu zwei Instrumente zur Verfügung: Erstens FRAX® (https://frax.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?lang=de), welches international validiert ist, und zweitens das Berechnungsmodul der Osteoporose-Plattform (https://www.osteorheuma.ch/top/) (8, 12). Beide basieren auf Daten aus der Schweiz. FRAX® berücksichtigt aktuelle und frühere Gaben von ≥ 5 mg Prednison-Äquivalente/Tag über mindestens drei Monate. Ergänzend empfehlen wir, das MOF-Risiko bei Prednison-Äquivalenzdosierungen > 7.5 mg täglich um den Faktor 1.15 anzupassen (29). Bei GIOP-Patienten mit entzündlichen Grunderkrankungen gilt ausserdem zu beachten, dass FRAX® stellvertretend für alle entzündlichen Erkrankungen die rheumatoide Arthritis als Risikofaktor hinterlegt hat.

Ergänzend zur Risikoberechnung ist baldmöglichst eine Knochendichtemessung mittels dual energy X-ray absorptiometry (DXA) in Kombination mit einer vertebralen Frakturanalyse (VFA) empfohlen (10, 11). Die OKP übernimmt die Kosten bei einer Langzeit-GC-Therapie (30), darunter wird üblicherweise eine Therapie mit einem Prednison-Äquivalent ≥ 5 mg während ≥ drei Monaten verstanden.

Gemäss den schweizerischen Richtlinien (10, 11) können postmenopausale Patientinnen und Patienten ab 40 Jahren anhand der klinischen und diagnostischen Parameter mithilfe des Algorithmus in Abb. 2 in Risikogruppen eingeteilt werden. Patienten unter 40 Jahren sowie prämenopausale Frauen werden in den schweizerischen Richtlinien nicht berücksichtigt. Laut US-amerikanischen Leitlinien fallen diese bei vorangegangener MOF, täglichen Prednison-Äquivalenzdosen von ≥ 30 mg/Tag oder kumulativ > 5 g/Jahr in die Kategorie «sehr hohes Risiko» (12).

Patienten mit GIOP sind im Vergleich zu Patienten mit anderen Osteoporoseformen jünger, häufiger männlich, häufiger ohne abgeschlossene Familienplanung und haben durch GC-Therapien in der Jugend und aufgrund der entzündlichen Grunderkrankungen häufiger eine tiefere maximale Knochenmasse. Diese Faktoren gilt es, bei der Wahl der Therapie weiter zu berücksichtigen.

Therapie der GIOP

Alle Patienten mit einer langfristigen GC-Therapie benötigen eine adäquate Osteoporoseprophylaxe bzw. -therapie (10). Dazu existieren, wie bereits erwähnt, verschiedene nationale und internationale Richtlinien, unter anderem von der Schweizerischen Gesellschaft für Rheumatologie (SGR) (10), der Schweizerischen Vereinigung gegen Osteoporose (SVGO) (11), dem American College of Rheumatology (ACR) (12), dem Dachverband Osteologie e.V. (13) sowie von Tanaka et al. für Japan (14) und van den Bergh et al. für die Niederlande (15). Vergleicht man diese untereinander, finden sich einerseits Gemeinsamkeiten, wie zum Beispiel die Einteilung in prä- oder postmenopausal bzw. in Altersgruppen. Eine weitere Gemeinsamkeit stellen die Empfehlungen betreffend den allgemeinen Massnahmen dar. Andererseits fällt auf, dass die internationalen Richtlinien im Gegensatz zu den schweizerischen eine tiefere Interventionsschwelle haben. Zum Beispiel empfiehlt das ACR bereits bei T-Werten von < –1.0 eine Therapie, während die SVGO eine solche erst bei T-Werten < –1.5 empfiehlt. Schliesslich empfehlen die internationalen Richtlinien bei GIOP prinzipiell eine Therapie mit Teriparatid. Dies basiert auf Daten, wie denen einer Metaanalyse von Liu et al., die kürzlich zeigen konnten, dass Teriparatid im Vergleich zu Alendronat bei GIOP-Patienten Wirbelkörperfrakturen signifikant stärker verringert und die Knochenmineraldichte signifikant erhöht (31).

Allgemeine Massnahmen

Folgende Massnahmen (Tab. 1) werden allen GIOP-Patienten, ungeachtet deren Alter und Frakturrisiko, empfohlen (10–15).

Empfehlungen betreffend osteologischer ­Therapie

Bei der GIOP kommen die üblichen antiresorptiven und osteoanabolen Wirkstoffe zum Einsatz, diese sind in Tab. 2 aufgeführt. Die Wahl der spezifischen Therapie orientiert sich an den nationalen Richtlinien, der Zulassung und den Limitationen zur Vergütung der Medikamente. Dabei gibt es Diskrepanzen, welche dadurch zustande kommen, dass die Zulassungsstudien hauptsächlich an postmenopausalen Frauen durchgeführt werden, wie zum Beispiel die ­HORIZON-Studie für Zoledronat (34). Da die Limitationen laufend angepasst werden, empfehlen wir, diese vor einem Therapiebeginn zu überprüfen (35). Ausserdem gilt es, das Alter des Patienten, das individuelle Frakturrisiko, die Komorbiditäten sowie die Compliance bzw. die Patientenwünsche zu beachten.

Da das Frakturrisiko bei GIOP insbesondere zu Beginn der Therapie sehr hoch ist, könnte, sofern die Wartezeit auf eine DXA länger ist, bereits eine vorübergehende Therapie mit einem oralen Bisphosphonat, z. B. Alendronat, erwogen werden.

Osteologische Therapie bei Männern ≥ 40 Jahre und postmenopausalen Frauen

Sehr hohes Risiko
Bei Patienten mit sehr hohem Frakturrisiko sollte eine osteoanabole Therapie mit Teriparatid oder Romosozumab in Betracht gezogen werden (10, 11). Für beide Wirkstoffe ist jedoch eine Konsultation bzw. eine Kostengutsprache durch einen Facharzt FMH Rheumatologie oder Endokrinologie an die OKP erforderlich (35). Alternativ kann eine potente antiresorptive Therapie, z. B. Zoledronat, angewendet werden (10, 11).

Hohes Risiko
Bei hohem Frakturrisiko wird eine potente antiresorptive Therapie empfohlen (10, 11). In der Schweiz ist Denosumab nicht zur Behandlung von GIOP zugelassen, entsprechend handelt es sich um eine Off-label-Anwendung (11). Bei sehr tiefen T-Scores soll eine osteoanabole Therapie evaluiert werden.

Moderates/niedriges Risiko
Falls keine Östrogenersatztherapie besteht, kann der Einsatz eines selektiven Östrogen-Rezeptor-Modulators (SERM) geprüft werden. Eine Therapie mit Bisphosphonaten kann gemäss den Empfehlungen der SVGO erwogen werden (11).

Osteologische Therapie bei Männern < 40 Jahre und prämenopausalen Frauen

Prämenopausale Frauen und Patienten < 40 Jahre stellen einen wesentlichen Anteil der GIOP-Patienten dar, sind jedoch in klinischen Studien zur Osteoporosetherapie stark unterrepräsentiert (31). Während Studien zeigen, dass gängige Therapien die Knochenmineraldichte erhöhen (36), sind uns keine Analysen zum Frakturrisiko dieser Patientengruppe bekannt. Wohl daher sprechen die meisten Leitlinien keine spezifischen Empfehlungen aus. Eine Ausnahme bildet die ACR-Richtlinie, die in Hochrisikosituationen Bisphosphonate empfiehlt – bei Frauen jedoch nur in Kombination mit wirksamer Kontrazeption (12). Weiter sind Bisphosphonate sechs Monate vor geplanter Schwangerschaft abzusetzen. Bei dieser Patientengruppe ist eine individuelle Risiko-Nutzen-Abwägung, die Frakturrisiko, potenziellen Kinderwunsch und Sicherheitsprofile der Therapien berücksichtigt, sinnvoll (36). Ungeachtet davon sollten die oben genannten allgemeinen Massnahmen konsequent umgesetzt werden.

Empfehlungen zur Folgetherapie

Eine Wiederholung der DXA wird alle zwei Jahre empfohlen, danach und bei neu aufgetretenen MOF oder nach Absetzen der GC sollte eine Reevaluation der Therapie erfolgen (10–12). Die Wahl der Folgetherapie hängt vom Frakturrisiko und der initialen Therapie ab. Ziel ist es, die erreichte Knochenmineraldichte langfristig zu konsolidieren und das Frakturrisiko weiter zu reduzieren.

Nach Absetzen von Denosumab oder dem Auslassen einer Dosis kommt es zu einem raschen, massiven Knochenverlust (Rebound-Phänomen) (13). Auch nach dem Absetzen von Teriparatid und Romosozumab wird ein schneller Verlust an Knochenmineraldichte beobachtet (13). Deshalb ist nach Therapie mit Denosumab, Teriparatid oder Romosozumab eine antiresorptive Folgetherapie unerlässlich (10, 13). Darüber sind Patienten bereits vor der initialen Therapie aufzuklären (13).

Der Zeitpunkt des Übergangs zur Folgetherapie variiert je nach initial eingesetztem Wirkstoff (12):
– nach Romosozumab: Beginn der Folgetherapie einen Monat nach letzter Gabe
– nach Teriparatid: Beginn der Folgetherapie einen Tag nach letzter Gabe
– nach Denosumab: Beginn der Folgetherapie sechs Monate nach letzter Gabe

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass GC, selbst in niedriger Dosierung, zu einem Verlust an Knochenmasse und -qualität führen. Daher sollte ihr Einsatz auf die niedrigste wirksame Dosierung und die kürzeste mögliche Dauer begrenzt werden. Prophylaktisch sollten Calcium und Vitamin D supplementiert werden, ergänzt durch regelmässige körperliche Aktivität und Sturzprophylaxe. Bei geplanter GC-Therapie von ≥ drei Monaten sollten eine Knochendichtemessung mittels DXA sowie eine klinische Einschätzung des Frakturrisikos durchgeführt werden. Die Wahl der spezifischen Osteoporosetherapie richtet sich nach dem Alter des Patienten und dem individuellen Frakturrisiko.