Einführung

Durch die Verfügbarkeit verschiedener, durch unterschiedliche Wirkmechanismen gekennzeichnete Präparate zur Osteoporosetherapie haben sich die Behandlungsstrategien in den letzten Jahren wesentlich verändert. Aufgrund potenzieller Behandlungsrisiken unter langjähriger Monotherapie und der Tatsache, dass die bei Patientinnen mit hohem Frakturrisiko eingesetzten osteoanabolen Therapien zeitlich limitiert sind (12–24 Monate), kommen heute vermehrt sequenzielle Therapiestrategien zum Einsatz.

Um die möglichen Auswirkungen bestimmter Behandlungssequenzen zu verstehen (Tab. 1 und Tab. 2), ist es entscheidend, die Folgen des Absetzens von Medikamenten zu vergleichen. Bedingt durch deren hohe Knochenaffinität und damit einhergehenden residuellen Wirkung kann nach Absetzen von Bisphosphonaten der antiresorptive Behandlungseffekt (inkl. der Frakturrisikoreduktion) zumindest über einige Jahre bestehen bleiben (1, 2). Im Gegensatz dazu führt ein Absetzen von Denosumab, welches als monoklonaler Antikörper für die Dauer der Behandlung wirksam bleibt, zu einem raschen Wirkverlust bzw. zu einer raschen Stimulation der Osteoklasten-vermittelten Knochenresorption (3). Dieses sog. Rebound-Phänomen geht mit einem akzelerierten Knochenmassenverlust einher und kann zum Auftreten multipler vertebraler Frakturen führen (4–6).

Nach Absetzen knochenanaboler Therapien geht der neu gewonnene Knochen (v.a. Osteoid) ohne eine Folgetherapie durch Ausbleiben einer genügenden Mineralisation wieder verloren. Um eine sekundäre Mineralisation zu fördern, ist daher eine sequenzielle antiresorptive Behandlung notwendig (7).

Im vorangegangenen Artikel haben wir die Wirkmechanismen und die klinische Wirksamkeit antiresorptiv und osteoanabol wirkender Präparate zusammengefasst. In diesem Übersichtsartikel soll auf den Stellenwert der verschiedenen Behandlungssequenzen in der Osteoporosetherapie eingegangen werden.

Sequenzieller Einsatz von antiresorptiven Präparaten nach antiresorptiver Therapie

Unter fortgesetzter Behandlung mit Östrogenen kann ein knochenerhaltender und frakturreduzierender Effekt beobachtet werden. Werden Östrogene abgesetzt, nimmt der Knochenumsatz zu, die Knochendichte sinkt, und der Frakturschutz nimmt ab. Ist ein antiresorptiver Effekt weiterhin notwendig, können Patientinnen entweder auf Raloxifen oder Bisphosphonate umgestellt werden. Wie eingehend erläutert, stellt Raloxifen ein ideales Präparat zur Verhinderung des Mineralgehaltsverlustes insbesondere bei jüngeren postmenopausalen Frauen mit einem familiären Mammakarzinomrisiko dar (8). Es bleibt zu beachten, dass gemäss Studienlage Raloxifen v.a. das vertebrale Frakturrisiko senkt. Ist eine sequenzielle Therapie bei Frauen über 60 Jahren notwendig, insbesondere wenn auch nicht vertebrale Frakturen verhindert werden sollen, ist eine antiresorptive Behandlung mit einem Bisphosphonat (Alendronat, Zoledronat) zu favorisieren.

Innerhalb der Gruppe der Antiresorptiva ist ein Wechsel von einem oralen auf ein intravenöses Bisphosphonat indiziert, wenn die orale Therapie nicht toleriert wird oder wenn die Adhärenz oder intestinale Absorption ungenügend ist (9, 10). Dies kann u.a. mit der Bestimmung der Knochenumbauparameter im Serum (CTX oder P1NP) eruiert werden. Wenn mit oralen oder parenteralen Bisphosphonaten eine Therapiedauer von 5–6 Jahren erreicht ist, kann bei Personen mit mässig erhöhtem Frakturrisiko eine Therapiepause («drug holiday») erwogen werden, da dann keine weitere Zunahme der Knochendichte bzw. keine zusätzliche Frakturreduktion erwartet werden kann.

Ausserdem führen Bisphosphonate in der Langzeitanwendung (> 5–7 Jahre) zu seltenen, aber schweren Nebenwirkungen wie atypischen Femurfrakturen (11, 12). Bei Personen mit hohem Frakturrisiko sollte die Therapie weitergeführt oder ein Wechsel auf eine osteoanabole Therapie bzw. auf Denosumab erwogen werden.

Nach Denosumab ist zwingend eine sequenzielle Bisphosphonattherapie angezeigt. Aufgrund der reversiblen Wirkung und des oben erwähnten Rebound-Effektes sollte Denosumab nicht ohne Nachbehandlung abgesetzt werden. Zur Verhinderung oder zumindest Abschwächung dieses Rebounds nach Absetzen von Denosumab wird der Einsatz von Bisphosphonaten empfohlen, und Zoledronat (erste Infusion 6 Monate nach der letzten Denosumab-Spritze) ist aktuell das am besten untersuchte Medikament in dieser Situation (6, 13). Möglicherweise kann auch Alendronat als Anschlusstherapie verwendet werden, sofern die Adhärenz gegeben ist. In diesem Fall empfehlen wir den Beginn bereits 5 Monate nach der letzten Denosumab-Injektion. Es gelingt nicht bei allen Personen mit Denosumab, diesen Rebound mit einer einzelnen Zoledronat-Infusion zu verhindern. Insbesondere bei einer Langzeitbehandlung von über 3 Jahren wird nach Absetzen von Denosumab und Umstellung auf eine Bisphosphonattherapie ein erhöhtes Risiko für einen Knochendichteverlust und, wenn auch seltener, für Wirbelfrakturen beobachtet (14, 15). Im klinischen Alltag versucht man, mit dreimonatlicher Bestimmung der Knochenumbauparameter (CTX oder P1NP) den Rebound frühzeitig zu erkennen und diesem mit allenfalls mehreren Zoledronat-Infusionen innerhalb eines Jahres entgegenzuwirken (14, 16). Bei betagten Personen oder bei denjenigen, bei denen eine Umstellung auf eine Bisphosphonattherapie nicht möglich ist (z.B. schwere Niereninsuffizienz), kann Denosumab bis ans Lebensende eingesetzt werden, wobei auf eine strikte Therapieadhärenz geachtet werden muss.

Sequenzieller Einsatz von anti­resorptiven Präparaten nach osteoanaboler Therapie

Wie vorangehend erwähnte «head-to-head»-Studien bei Patienten mit hohem Frakturrisiko zeigen, reduzieren osteoanabole Präparate (VERO, Teriparatid; ARCH, Romosozumab) das Risiko vertebraler und z.T. nicht vertebraler Frakturen stärker als Risedronat bzw. Alendronat (17, 18). Entsprechend sollten osteoanabol wirkende Medikamente als Erstlinientherapie bei Patienten mit sehr hohem Risiko eingesetzt werden (19). Einschränkend ist festzuhalten, dass in der Schweiz Teriparatid nur als Zweitlinientherapie bei Patienten mit inzidenten Wirbelkörperfrakturen unter mindestens 6-monatiger antiresorptiver Vortherapie kassenpflichtig ist. Eine Erstlinienbehandlung mit Teriparatid wird bei klinischer Begründung im Einzelfall jedoch ebenfalls vergütet. Im Gegensatz dazu ist Romosozumab in der Schweiz bei Patientinnen mit imminentem bzw. sehr hohem Frakturrisiko zur Erstlinienbehandlung zugelassen.

Weil osteoanabole Präparate entsprechend der Limitatio in der Regel nur für 12 bis 24 Monate eingesetzt werden und das Potenzial osteoanaboler Medikamente auf den Mineralgehaltsgewinn und die Frakturrisikoreduktion mit einer anschliessenden antiresorptiven Therapie aufrechterhalten werden kann, gehören antiresorptive Folgetherapien (Bisphosphonate, Denosumab) zum integralen Behandlungskonzept bei osteoanabol vorbehandelten Patienten. Beispielsweise konnten Black et al. den Nutzen einer sequenziellen Alendronat-Therapie nach vorangegangener Parathormontherapie aufzeigen: Während der Mineralgehalt nach Umstellung einer 12-monatigen Behandlung mit Parathormon auf Placebo abnahm, konnte dieser Verlust durch eine Folgetherapie mit Alendronat verhindert werden bzw. der Mineralgehalt über die folgenden 12 Monate noch weiter verbessert werden (20). In ähnlicher Weise zeigte sich in der DATA-Switch-Studie ein günstiger mineralgehaltsaufbauender Effekt einer Folgetherapie mit Denosumab nach vorangegangener 24-monatiger Therapie mit Teriparatid (21).

In der FRAME-Studie, in der postmenopausale Frauen mit fortgeschrittener Osteoporose ein Jahr lang Romosozumab und dann ein weiteres Jahr Denosumab erhielten, war das vertebrale und nicht vertebrale Frakturrisiko gegenüber Placebo reduziert. Die Reduzierung des Frakturrisikos wurde während des zweiten Folgejahres mit Denosumab nachhaltig fortgesetzt (22). Die Folgetherapie mit dem antiresorptiv wirkenden Denosumab verhinderte den zu erwartenden Mineralgehaltsverlust, was auch in einer anderen Studie mit einer Bisphosphonatsequenztherapie (Zoledronat) gezeigt werden konnte (23). In der ARCH-Studie wurde dieser nachhaltige Effekt auch auf die Reduktion des Frakturrisikos in Patientinnen, welche nach einer Behandlung mit Romosozumab eine Folgetherapie mit Alendronat erhielten, bestätigt (18).

Sequenzieller Einsatz von osteoanabolen Präparaten nach antiresorptiver Therapie

Die meisten Studien, welche die Wirkung von osteoanabolen Präparaten nach vorangegangener antiresorptiver Therapie untersucht haben, sind durch kleine Untersuchungsgruppen und Bestimmung des Mineralgehaltsverlaufes ohne Frakturdaten charakterisiert.

Im klinischen Alltag ist dies eine nicht seltene Konstellation, beispielsweise wenn Patientinnen unter einer Bisphosphonattherapie neue Frakturen erleiden. Im Falle inzidenter vertebraler Frakturen entspricht diese Konstellation in der Schweiz einer Zweitlinientherapie mit Teriparatid.

Interessanterweise ist die Wirkung von osteoanabolen Medikamenten von den spezifischen Eigenschaften des zuvor verwendeten antiresorptiv wirkenden Medikamentes abhängig. Bei Patientinnen, die mit Raloxifen (24) oder Risedronat (25) vorbehandelt wurden, führte Teriparatid zu einem Mineralgehaltsanstieg, der mit dem für therapienaive Patienten vergleichbar war. Im Gegensatz dazu war eine Vorbehandlung mit Alendronat mit einem geringeren Anstieg der Knochendichte assoziiert (26). Gemäss der DATA-Switch-Studie kam es bei Patienten, welche im Gegensatz dazu mit Denosumab vorbehandelt waren, unter der nachfolgenden Sequenztherapie mit Teriparatid zu einem vorübergehenden Mineralgehaltsverlust, vorwiegend am Schenkelhals (21).

Ebenfalls scheint eine Vorbehandlung mit antiresorptiv wirkenden Präparaten den Effekt von Romosozumab abzuschwächen. Verglichen zu therapienaiven Patienten führte eine Vorbehandlung mit Alendronat oder Denosumab bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose zu einem geringeren Mineralgehaltsanstieg unter Romosozumab (27, 28).

Dennoch kann gefolgert werden, dass für Hochrisikopatienten, die unter einer antiresorptiven Therapie eine vertebrale oder nicht vertebrale Fraktur erleiden oder eine anhaltend niedrige Knochendichte aufweisen, die Umstellung auf Romosozumab zu einer Verbesserung der skelettalen Widerstandskraft führt, was für eine Folgetherapie mit Teriparatid nicht vollumfänglich gezeigt ist.

Kombinationstherapien

Studien zur Untersuchung der Wirkung einer kombinierten Behandlung mit antiresorptiv und osteoanabol wirkenden Präparaten haben inkonklusive Resultate ergeben. Beispielsweise konnte in der Behandlung von rhPTH(1–84) in Kombination mit Alendronat kein stärkerer Effekt auf den Knochenmineralgehalt beobachtet werden als mit den entsprechenden Monotherapien (20).

Im Gegensatz dazu führte bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose eine Kombinationsbehandlung von Zoledronat und Teriparatid zu einem grösseren und rascheren Mineralgehaltszuwachs als die jeweiligen Monotherapien, wenn sowohl die Wirbelsäule als auch die Hüfte berücksichtigt wurde (29). Leder et al. konnten in einer randomisierten Studie den superioren Effekt einer Kombinationsbehandlung von Teriparatid mit Denosumab bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko nachweisen. Der Mineralgehaltsgewinn nach einer 12-monatigen Behandlung war stärker als die jeweilige Therapie mit Teriparatid bzw. Denosumab (30).

Es bleibt aber festzuhalten, dass die genannten Studien den Knochenmineralgehalt als Surrogatmarker der Knochenwiderstandsfähigkeit untersucht haben. Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit einer kombinierten antiresorptiven und osteoanabolen Therapie auf das Frakturrisiko liegen nicht vor (31). Entsprechend ist der Einsatz einer Kombinationsbehandlung im Sinne einer Einzelfallentscheidung für Patienten mit sehr hohem Frakturrisiko reserviert.

Einführung

Die Behandlung der Osteoporose hat sich in den letzten Jahren stark verändert, insbesondere durch die Verfügbarkeit neuer osteoanaboler Substanzen (Abaloparatid, Romosozumab) und zahlreicher Generika von Teriparatid. Zudem haben neue Behandlungssequenzen, die Differenzierung der Erstlinientherapie gemäss dem Frakturrisiko (mässig, hoch oder sehr hoch) und das Konzept der therapeutischen Zielgrösse – basierend auf der Knochenmineraldichte (BMD) – Eingang in den klinischen Alltag gefunden. Die Zeiten, in denen alle Patienten routinemässig auf unbestimmte Zeit mit Bisphosphonaten behandelt wurden, sind also definitiv vorbei. Diese Änderungen haben jedoch eine Komplexität eingeführt, die für Ärzte, die nicht auf Osteoporose spezialisiert sind, manchmal entmutigend ist und zu einem Zögern, eine Osteoporosebehandlung einzuleiten, führen kann. Auch die Angst vor Nebenwirkungen bestimmter Behandlungen, wie z. B. der Osteonekrose des Kiefers, die bei der Behandlung von Osteoporose äusserst selten vorkommt (1/10 000 Behandlungsjahre), hält Patienten und Ärzte davon ab, diese Krankheit richtig zu behandeln. Das Ergebnis ist, dass trotz nachgewiesener frakturreduzierender Wirkung (1) nur etwa eine von fünf Frauen, die an Osteoporose leiden, in der Schweiz behandelt wird. Noch bedauerlicher ist, dass nur eine Minderheit der fast 100 000 Brüche, die jährlich in der Schweiz auftreten, zur Diagnose und Behandlung einer Osteoporose führt, auch wenn die Entwicklung eines nationalen Netzwerks von Fracture Liaison Services (FLS) unter der Schirmherrschaft der Schweizerischen Vereinigung gegen Osteoporose (SVGO/ASCO) hierfür langsam Abhilfe schafft.

Präventive Massnahmen wie die Beachtung einer genügenden Kalziumzufuhr bzw. eine bedarfsgerechte Kalzium-/Vitamin-D-Supplementation bilden die Grundlage jeder Osteoporosebehandlung und sind für eine optimale Wirkung medikamentöser Behandlungen wichtig.

In diesem Übersichtsartikel sollen die Wirkmechanismen und die klinische Wirksamkeit antiresorptiv und osteoanabol wirkender Präparate zusammengefasst und deren Stellenwert in der Osteoporosetherapie diskutiert werden.

Medikamentöse Therapieoptionen

Antiresorptiv-wirkende Therapien

Menopausale Hormontherapie
Zu den antiresorptiven Therapien zählen Medikamente, die die Knochenresorption, also den durch Osteoklasten vermittelten Knochenabbau, verhindern (Tab 1). Die ­postmenopausale Hormontherapie (Östrogene mit/ohne Progesteron), die oft als milde antiresorptive Therapie gewertet wird, geriet in den letzten Jahren zu Unrecht in Vergessenheit, obwohl sie auch bei Frauen einer Normalpopulation ohne erhöhtes Frakturrisiko das Risiko für Wirbel-, periphere und Hüftfrakturen signifikant um 25–35 % senkt (2). Die Hauptindikation der postmenopausalen Hormontherapie ist in erster Linie die Reduktion von klassischen klimakterischen Beschwerden wie Hitzewallungen, Schlafstörungen oder Stimmungsschwankungen, aber eine tiefe Knochendichte ist im klinischen Alltag oft ein zusätzliches Argument für deren Einsatz.

Selektive Östrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM)
Selektive Östrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM) haben sowohl agonistische (Knochen) als auch antagonistische Eigenschaften (Brust, Gebärmutter) am Östrogenrezeptor. In der Schweiz ist einzig Raloxifen (Evista©) in einer Dosis von 60 mg täglich zugelassen. Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose senkt Raloxifen das Risiko vertebraler Frakturen um ca. 40 % (3). Eine Reduktion von nicht vertebralen Frakturen konnte auch in der Langzeitanwendung nicht beobachtet werden, auch wenn die BMD an der Hüfte, verglichen mit Placebo, leicht zunimmt (4). Der Effekt der Therapie hält auch 8 Jahre nach Therapiebeginn noch an und scheint insbesondere bei jüngeren postmenopausalen Frauen vorhanden zu sein (5). Als positive Nebenwirkung vermindert Raloxifen das Risiko von ER-positivem Brustkrebs und garantiert einen adäquaten Endometriumschutz, was die Anwendung insbesondere bei Frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko attraktiv gestaltet. Andererseits können klimakterische Beschwerden unter Raloxifen verstärkt sein, und es besteht wie bei einer oralen postmenopausalen Hormontherapie ein erhöhtes Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse.

Bisphosphonate
Die Bisphosphonate sind die bekanntesten und meist angewendeten Medikamente in der Prävention und Therapie der Osteoporose. Bisphosphonate werden in der Knochenoberfläche eingebaut, wodurch sie eine lange Halbwertszeit (1–10 Jahre) aufweisen. Risedronat und Alendronat werden peroral verwendet, Zoledronat intravenös appliziert, und bei Ibandronat gibt es eine orale wie auch eine intravenöse Formulierung. Bisphosphonate reduzieren das Risiko von vertebralen Frakturen um rund 50–70 % und von Hüftfrakturen um ca. 30–50 % (6). Orale Bisphosphonate können zu Reizungen im oberen Gastrointestinaltrakt (Refluxbeschwerden) führen, die mit korrekter Einnahme reduziert, aber nicht immer vollständig eliminiert werden können. Auch für die Wirksamkeit ist eine korrekte Einnahme essenziell, da die Bioverfügbarkeit mit ungefähr 0,6 % sehr tief ist.

Werden orale Bisphosphonate nicht toleriert oder ist die Therapieadhärenz nicht gegeben, hat sich der Einsatz parenteraler Bisphosphonate bewährt. Beachtenswert sind Daten zu Zoledronat mit dokumentierter frakturreduzierender Wirkung bei älteren Frauen nach Schenkelhalsfraktur und der Beobachtung der Mortalitätssenkung und Reduktion des kardiovaskulären Erkrankungsrisikos (1, 7).

Zoledronat kann einige Tage nach der Infusion zu grippe-ähnlichen Symptomen führen, die jedoch selbstlimitierend sind und symptomatisch behandelt werden (NSAID, Paracetamol). Oft wird diese Nebenwirkung nur bei der ersten Infusion beobachtet. Kieferosteonekrosen (0.2–10 pro 10 000 Patientenjahre) und atypische Femurfrakturen sind unerwünschte Ereignisse, die selten nach Bisphosphonaten auftreten. Die Häufigkeit atypischer Femurfrakturen steigt mit der Dauer der Bisphosphonattherapie (2–5 pro 10 000 Patientenjahre in den ersten 3 Jahren; 13 pro 10 000 Patientenjahre bei einer Behandlungsdauer von > 8 Jahren) (8). Das Risiko einer atypischen Femurfraktur sinkt im ersten Jahr nach Absetzen eines oralen Bisphosphonats um die Hälfte und um mehr als 80 % nach 3 Jahren, was darauf hindeutet, dass eine Medikamentenpause bei einer langfristigen Bisphosphonatbehandlung angemessen ist (1).

Denosumab
Denosumab ist ein monoklonaler Antikörper, der den RANK-Liganden reversibel bindet und dadurch die Differenzierung, die Aktivität und das Überleben der Osteoklasten hemmt. Denosumab führt klinisch zu einer schnellen und praktisch vollständigen Hemmung der Knochenresorption, einer kontinuierlichen Zunahme der Knochendichte über 10 Jahre und einer Reduktion von Wirbelfrakturen (ca. 70 %), peripheren Frakturen (ca. 20 %) und Hüftfrakturen (ca. 40 %) (9). Denosumab wird sehr gut toleriert und kann im Gegensatz zu den Bisphosphonaten auch bei eingeschränkter Nierenfunktion angewendet werden. Bei Auslassen einer Dosis bzw. bei Absetzen der Therapie ohne Folgebehandlung kommt es zu einer überschiessenden Knochenresorption mit akzeleriertem Knochenmassenverlust und erhöhtem Risiko für verte­brale Frakturen, was als Rebound-Effekt bezeichnet wird. Alternativ kann aufgrund der unter Denosumab anhaltenden frakturreduzierenden Wirkung bei geringem Risiko von Spätkomplikationen (Kiefernekrosen, atypische Femurfrakturen) eine Langzeitbehandlung insbesondere bei betagten Personen oder Patienten mit einer Niereninsuffizienz durchgeführt werden.

Osteoanabol-wirkende Therapien

Im Gegensatz zu antiresorptiv wirkenden Präparaten, die die Knochenmineraldichte und Knochenstärke durch Hemmung der Osteoklasten-vermittelten Knochenresorption verbessern, stimulieren osteoanabole Mittel direkt oder indirekt die Differenzierung und Aktivität der Osteoblasten, die neue Knochen bilden (10). Dies führt zu einer Zunahme der trabekulären und kortikalen Dicke, was erheblich zur Verbesserung der Widerstandsfähigkeit des Skeletts beiträgt. Beinahe 20 Jahre lang war das einzige verfügbare osteoanabole Mittel Teriparatid, ein PTH-Rezeptor-Agonist, der vor allem aufgrund seiner höheren Kosten nur als Zweitlinientherapie (nach Bisphosphonaten) eingesetzt werden konnte. Seitdem haben mehrere Studien zum Vergleich von Osteoanabolika zu oralen Bisphosphonaten eine bessere Wirksamkeit zur Verhinderung von Frakturen nachgewiesen, was auch in einer kürzlich veröffentlichten Metaanalyse bestätigt wurde (11). Dies hat dazu geführt, dass Teriparatid, aber auch die neuen osteoanabol-wirken den Substanzen (Romosozumab, Abaloparatid), als Erstlinientherapie bei sehr schwerer Osteoporose, insbesondere nach einer kürzlich erfolgten Fraktur, positioniert wurde (12). Es gibt jedoch erhebliche Unterschiede im Wirkmechanismus und in den klinischen Auswirkungen dieser osteoanabolen Präparate.

Parathormonrezeptor-Agonisten

Teriparatid
Teriparatid (TPT = PTH 1–34) als subkutane Injektion
(20 ug/d) hat eine kurze Wirkungsdauer, wodurch es vorwiegend die Knochenbildung stimuliert, jedoch mit einem sekundären Anstieg der Resorption assoziiert ist.

In der FPT-Studie wurde bei postmenopausalen Frauen, die an Osteoporose mit Wirbelfrakturen litten, mit TPT im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verringerung der Wirbelfrakturen (relative Risikoreduktion [RRR] von 86 %) beobachtet (13). Weitere Analysen zeigten, dass TPT bei Patienten mit multiplen und schweren Wirbelfrakturen noch wirksamer war, was die Hauptindikation für seine Verschreibung in der klinischen Praxis darstellt. Bei nicht vertebralen Frakturen zeigte die TPT nach einer medianen Behandlungsdauer von 19 Monaten im Vergleich zu Placebo eine relative Risikoreduktion von 53 % (13). Allerdings war die Anzahl der nicht vertebralen Frakturen in der Studie begrenzt, und unter diesen war die FPT-Studie nicht aussagekräftig genug, um Unterschiede in der Inzidenz von Hüftfrakturen zu erkennen.

Eine aktuelle Metaanalyse von 23 randomisierten kon­trollierten Studien mit 8644 Patienten zeigte eine geringere Inzidenz von Hüftfrakturen, die auf die Behandlung mit Teriparatid zurückzuführen waren, im Vergleich zu den Kontrollen (14). Es ist jedoch zu beachten, dass sich diese Metaanalyse auf insgesamt nur 34 Hüftfrakturen stützt und sie nicht eins zu eins auf Frauen mit postmenopausaler Osteoporose übertragbar ist, da sie auch einige Studien bei Männern und Patienten mit steroidinduzierter Osteoporose einschliesst.

In der VERO-Studie wurden Frauen mit hohem Frakturrisiko und prävalenten Wirbelfrakturen randomisiert und erhielten entweder TPT oder Risedronat (ein orales Bisphosphonat) (15). Nach 24 Monaten wurden unter TPT im Vergleich zu Risedronat signifikante Reduktionen der Rate an Wirbelfrakturen und klinischen Frakturen beobachtet.
Die häufigsten Nebenwirkungen unter dem Einsatz von TPT sind orthostatische Hypotonie, Palpitationen, Übelkeit, Beinkrämpfe und Kopfschmerzen. Es können biochemische Veränderungen auftreten wie Hyperkalzämie (3 %), Hyperkalziurie und ein Anstieg des Serumharnsäurespiegels. Es ist zu beachten, dass eine bereits vor Beginn der TPT bestehende Hyperkalzämie oder Hyperkalziurie mit Urolithiasis eine Kontraindikation für die Verschreibung des Medikaments darstellt.

Aufgrund dieser Ergebnisse empfehlen die SVGO/ASCO-Guidelines von 2020 die Behandlung mit TPT als erste oder zweite Wahl (nach einer Bisphosphonattherapie) bei Frauen mit hohem oder sehr hohem Frakturrisiko, die an einer osteoporotischen Wirbelfraktur leiden (12). Die Entwicklung von nachfüllbaren TPT-Biosimilars und in jüngster Zeit auch von TPT-Generika hat dazu geführt, dass TPT heute viel häufiger eingesetzt und leichter erstattet wird als früher. Die Befürchtung der unter TPT sich entwickelnden Osteosarkome wurde aufgrund der langjährigen klinischen Erfahrung ausgeräumt, und es ist heute theoretisch möglich, eine zweite TPT-Sequenz zu verabreichen, wenn dies erforderlich ist.

Abaloparatid
Abaloparatid (APT) ist ein PTH-Rezeptor-Agonist der zweiten Generation. Es ist ein Derivat von PTHrP, hat jedoch auf zellulärer Ebene etwas andere Signaleigenschaften als TPT. So induziert es eine Knochenbildung, die anfänglich der von TPT entspricht, jedoch weniger die Resorption stimuliert (16). Dies ermöglicht u.a. die Verabreichung einer höheren APT-Dosis (80 ug/d) ohne das Risiko einer Hyperkalzämie und führt zu potenziell günstigeren Auswirkungen auf den kortikalen Knochen, insbesondere auf den BMD-Zuwachs an der Hüfte.

Die ACTIVE-Studie sollte nicht nur den Nutzen gegenüber Placebo aufzeigen, sondern auch einen Vergleich mit TPT hinsichtlich des BMD-Gewinns liefern (16). In dieser Studie, in der 2463 postmenopausale Frauen über 18 Monate behandelt wurden, zeigte sich eine signifikante Verringerung des Wirbelfrakturrisikos in der APT-Gruppe, die mit den Effekten von TPT vergleichbar war. Die geschätzte Ereignisrate für nicht vertebrale Frakturen war unter der APT-Behandlung im Vergleich zur Placebogruppe ebenfalls niedriger (RR 0.53 vs. PBO, 95 %-KI 0.32–1.0, p < 0.05), während die TPT das Signifikanzniveau nicht erreichte. Ausserdem wurde in der APT-Gruppe eine stärkere Zunahme der BMD im Vergleich zur TPT an der Hüfte beobachtet (16). Der unterschiedliche Grad der Stimulation der Knochenresorption versus -bildung zwischen diesen beiden Medikamenten könnte teilweise die beobachteten Unterschiede in Bezug auf den BMD-Gewinn erklären, insbesondere im kortikalen Knochenkompartiment.

Obwohl die häufigsten Nebenwirkungen von APT denen von TPT ähneln und die Kontraindikationen die gleichen sind, gibt es einige Unterschiede zwischen diesen Medikamenten. So sind die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei APT orthostatische Hypotonie, Schwindel und Tachykardien. Dagegen war die Inzidenz von Hyperkalzämie, die in der ACTIVE-Studie berichtet wurde, in der APT-Gruppe signifikant niedriger als in der TPT-Gruppe.

Abaloparatid, das in den USA bereits seit mehreren Jahren eingesetzt wird, wurde im März 2024 von Swissmedic für die Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Osteoporose und hohem Frakturrisiko zugelassen: Die Bedingungen für die Kostenübernahme wurden jedoch noch nicht festgelegt. Es ist daher noch nicht in den Empfehlungen der SVGO/ASCO enthalten, die 2025 überprüft werden sollen.

Sclerostin-Inhibitor

Romosozumab ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen Sclerostin, einem starken Osteoblastenhemmer, gerichtet ist. Im Gegensatz zu PTH-Rezeptor-Agonisten zeichnet sich Romosozumab durch eine doppelte Wirkung, die sowohl osteoanabol als auch antiresorptiv ist, aus (10). Die Verabreichung ist über 12 Monate möglich, in denen ein sehr schneller und massiver Anstieg der Knochenbildung zu beobachten ist, der sich jedoch im Laufe der Behandlung allmählich abschwächt, während die antiresorptive Wirkung anhält. In einer Phase-2-Studie war im Vergleich zu Alendronat und TPT die Zunahme der BMD nach einem Jahr unter Romosozumab etwa doppelt so hoch (17).

Die Wirksamkeit von Romosozumab zur Frakturrisikoreduktion wurde im Rahmen einer 24-monatigen Phase-3-Studie (FRAME) bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko untersucht (18). Der primäre Endpunkt von FRAME war eine Verringerung der Inzidenz neuer Wirbelfrakturen. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten einmal monatlich 210 mg Romosozumab subkutan oder ein Placebo; im zweiten Jahr erhielten alle Patienten 60 mg Denosumab (6-monatlich).

Nach einem Jahr Behandlung nahm der BMD am Schenkelhals um 5 % und an der LWS um 13 % zu. Im Vergleich zu Placebo wurde eine signifikante Verringerung des Risikos neuer Wirbelfrakturen um 73 % und des Risikos klinischer Frakturen um 36 % erzielt. Es wurde keine si­gnifikante Verringerung der Anzahl nicht vertebraler Frakturen berichtet, obwohl unter Romosozumab eine Verringerung des relativen Risikos um 25 % beobachtet wurde. Sowohl die Originalstudie als auch die Post-hoc-Analysen zeigten jedoch eine signifikante Reduktion der nicht vertebralen Frakturen bereits im ersten Jahr mit Romosozumab bei Frauen mit höherem Risiko (19). Im zweiten Jahr nach der Gabe von Denosumab stieg die BMD weiter an und der bereits beobachtete Rückgang der Frakturen blieb erhalten.

In der Romosozumab-Gruppe waren die unerwünschten Ereignisse hauptsächlich auf Reaktionen an der Injektionsstelle zurückzuführen, und es gab keine Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, insbesondere kardiovaskulärer Ereignisse. In der Romosozumab-Gruppe traten nur ein Fall einer Osteonekrose des Kiefers und ein Fall einer atypischen Femurfraktur auf.

In der ARCH-Studie wurde Romosozumab 12 Monate lang mit Alendronat verglichen, und anschliessend erhielten beide Arme zwei Jahre lang Alendronat (20). Die in die ARCH-Studie aufgenommene Population wurde speziell wegen eines sehr hohen Risikos für osteoporotische Frakturen rekrutiert. Ausserdem waren 52 % der Teilnehmer über 75 Jahre alt, im Vergleich zu 32 % in der FRAME-Studie. In der Romosozumab-Gruppe wurde nach 12 und 24 Monaten eine signifikante Verringerung neuer Wirbelfrakturen (RR 0.63 und 0.52) sowie klinischer und nicht vertebraler Frakturen (RR 0.72 und 0.81) beobachtet. Der BMD-Gewinn in der Romosozumab-Gruppe war in den ersten 12 Monaten höher als unter Alendronat und reichte von 6 % am Schenkelhals bis zu 13 % an der LWS und blieb auch nach 12 und 24 Monaten Alendronat erhalten. Unerwarteterweise berichteten 2.5 % der Patienten in der Romosozumab-Gruppe und 1.9 % in der Alendronat-Gruppe während der Doppelblindphase über schwerwiegende kardiovaskuläre (CV) unerwünschte Ereignisse (HR, 1.31; 95 %-KI, 0.85 bis 2.00). Obwohl der kausale Zusammenhang zwischen Romosozumab und ischämischen Ereignissen nicht eindeutig belegt ist (21), insbesondere aufgrund des fehlenden Unterschieds vs. PBO in der FRAME-Studie, ist Romosozumab bei vorbestehendem Myokardinfarkt oder Schlaganfall kontraindiziert, und bei Patienten mit hohem CV-Risiko und/oder starker Arterienverkalkung ist weiterhin Vorsicht geboten.

Zusammenfassung

Osteoporose ist eine chronische Erkrankung, die ein lebenslanges Therapiemanagement erfordert, das sowohl nicht medikamentöse als auch medikamentöse Ansätze beinhaltet. Prinzipiell kann bei Patienten mit erniedrigtem Knochenmineralgehalt und/oder moderat erhöhtem Frakturrisiko im Sinne einer Primärprävention eine medikamentöse Behandlung mit Raloxifen oder oralen Bisphosphonaten eingeleitet werden. Bei Patienten mit hohem bzw. sehr hohem Frakturrisiko sind parenterale antiresorptive Präparate (Zolderonat, Denosumab) oder, unter Einbezug von Fachspezialisten, osteoanabole Präparate (Teriparatid, Romosozumab; in Zukunft Abaloparatid) und den daraus sich ableitenden Sequenztherapien der Vorzug zu geben.

Ein regelmässiges Monitoring ist notwendig, bei dem der klinische Verlauf (neue Frakturen, neue Risikofaktoren für Fragilitätsfrakturen), Knochendichtemessungen alle 2–3 Jahre, die Bestimmung der Knochenumbauwerte (CTX und PINP im Serum) sowie gegebenenfalls zusätzliche Untersuchungen (z. B. Sturz-Assessments) berücksichtigt werden. Bei jeder Folgeuntersuchung wird evaluiert, ob die medikamentöse Therapie deeskaliert, weitergeführt oder ausgebaut werden sollte. Mit diesem Ansatz wird versucht, die Knochengesundheit bis ins hohe Alter zu bewahren und Frakturen zu verhindern. Auf das Konzept sequenzieller medikamentöser Osteoporosetherapien wird im zweiten Artikel dieses Osteoporose-Updates eingegangen.

WORUM GEHT ES?

Bei Osteonekrose des Kiefers (osteonecrosis of jaw; ONJ) und atypischen Femurschaftfrakturen (AFF) handelt es sich um seltene, aber ernsthafte Erkrankungen des Knochens. Dabei besteht eine Assoziation mit bestimmten antiresorptiv wirkenden Therapien wie Amino-Bisphosphonaten wie Zoledronat, Alendronat, Ibandronat oder Risedronat (BP) sowie den Antikörpertherapien Denosumab (DMAb) oder Romosozumab (ROMO).

Was sind die Definitionen von ONJ und AFF?

Für eine medikationsbezogene ONJ müssen 3 Voraussetzungen bestehen, welche sich aus der Anamnese und dem enoralen Befund ergeben (1):
• Acht Wochen oder länger sicht- oder sondierbarer Knochen enoral oder maxillofazial.
• Aktuelle oder vorausgegangene antiresorptive Therapie (allein bzw. in Kombination mit Immunmodulatoren oder antiangiogenen Medikamenten).
• Keine Strahlentherapie oder metastatische Erkrankung im Bereich des Kiefers.
Die Kriterien für das Vorliegen einer AFF sind eher radiologisch deskriptiv. Dabei müssen neben der diaphysären Femurfraktur (unterhalb des Trochanter minor bis suprakondylär) noch 4 der folgenden 5 Hauptmerkmale erfüllt sein (2):
• Die Frakturlinie beginnt am lateralen Kortex und ist grösstenteils quer verlaufend oder nur kurz schräg.
• Komplette Frakturen erstrecken sich radiologisch über den lateral und medialen Kortex und können mit einer medialen Spitze verbunden sein; unvollständige Frakturen betreffen nur die laterale Kortikalis.
• An der Frakturstelle liegt eine lokalisierte periostale oder endostale Auftreibung der lateralen Kortikalis vor.
• Atraumatisches oder nur gering traumatisches Auftreten.
• Die Fraktur ist nicht multifragmentär.

Was sind die Folgen von ONJ und AFF?

Direkte Folgen von ONJ oder AFF reichen in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Diagnose und dem Einleiten protektiver Massnahmen von asymptomatischen Ereignissen bis zu schmerzhaften Infekten oder Frakturen, welche mit chirurgischen Eingriffen und einem langwierigen Heilungsverlauf einhergehen können. Diese Folgen treffen für beide Entitäten gleichermassen zu. Regionspezifisch sind Zahnverlust bzw. die funktionelle Einbusse der betroffenen unteren Extremität (1, 2).

Indirekte Folgen von ONJ oder AFF können ebenfalls schwerwiegend sein, weil Osteoporose-Patient/-innen das Risiko-Nutzen-Verhältnis einer antiresorptiv wirkenden Therapie falsch einschätzen und eine entsprechende Behandlung ablehnen oder vorzeitig abbrechen. Das heisst, dass ein hohes oder sogar sehr hohes Frakturrisiko unbehandelt bleibt bzw. sich wegen des progredienten Knochenmineralverlusts in der zweiten Lebenshälfte noch weiter verschlechtert.

Was sind Zeichen oder Symptome für ONJ und AFF?

Eine ONJ zeigt sich als ausbleibende Abheilung einer enoralen Läsion (oft nach Zahnextraktion), mandibulär häufiger als maxillar mit offen sichtbarem Knochen oder einer unspezifischen Schwellung (1). Schmerzen stehen initial nicht immer im Vordergrund, weshalb Betroffene nicht umgehend eine zahnärztliche Beurteilung suchen.

Einer AFF gehen oftmals Wochen mit wechselhaften Warnzeichen voraus, sogenannte Prodromi. Diese werden als dumpf-drückende oder stechende Schmerzen in Leiste oder im Oberschenkel beschrieben. Oft treten AFF beidseitig auf, weshalb bei Verdacht auf AFF die Gegenseite auch untersucht werden sollte (2).

Was ist die Pathophysiologie von ONJ und AFF?

Die Pathophysiologie beider Ereignisse ist nicht im Detail verstanden, beinhaltet aber wahrscheinlich multifaktorielle Prozesse.

Für ONJ stehen enorale, zu einer Mukosaläsion führende Umstände (rezente Extraktion oder andere kieferchi­rurgische Eingriffe, Prothesendruckstelle) im Vordergrund, daneben sind chronische Entzündungen, verlängerte Wundheilung, antiangiogene Effekte und veränderter Knochenumbau zu nennen. Es sind Genmutationen beschrieben, welche für eine ONJ prädisponieren (1).

AFF können als Insuffizienzfrakturen verstanden werden, welche typischerweise mit der Langzeitanwendung antiresorptiver Therapie assoziiert sind. Daneben spielt die Knochengeometrie eine Rolle, welche zum Teil auch ethnizitätsspezifische Unterschiede in der Inzidenz erklärt: Patient/-innen mit asiatischer Abstammung sind häufiger betroffen. Ausserdem spielen veränderte Materialeigenschaften des Knochens unter antiresorptiver Therapie, insbesondere Kumulation feinster Risse im Knochen (micro-cracks) und das Unvermögen, diese adäquat zu reparieren, eine entscheidende Rolle (3, 4). Ausserdem konnten auch hier prädisponierende Genmutationen identifiziert werden (5, 6).

Was sind die Gemeinsamkeiten dieser Entitäten?

Erst mit dem breiten Einsatz von BP in den 2000er-Jahren sind beide Entitäten, ONJ 2003/2004 bzw. AFF 2005 (7, 8), in Erscheinung getreten. Bei völlig unterschiedlichem Wirkmechanismus haben BP, DMAb und ROMO den antiresorptiven Effekt auf den Knochen gemeinsam. Neben pathophysiologischen Gemeinsamkeiten können sowohl ONJ als auch AFF als seltene unerwünschte Ereignisse des Knochenumbaus verstanden werden, welche dosis- bzw. frequenzabhängig mit antiresorptiv wirkendender Therapie assoziiert sind. Bei beiden Entitäten scheinen Regenerationsprozesse beeinträchtigt.

Wie häufig sind ONJ und AFF?

ONJ und AFF sind so seltene unerwünschte Ereignisse, dass sie in randomisiert kontrollierten Studien nur sehr eingeschränkt beurteilt werden können. Die Inzidenz von ONJ bei Patient/-innen mit Osteoporose unter BP wird mit 1 pro 10 000 bis 100 000 Patientenjahren angegeben, diejenige für AFF noch darunter (9).

Wie häufig bzw. eben selten ONJ oder AFF bei Patient/-innen mit Osteoporose in der Schweiz auftreten, konnten Everts-Graber und Kolleg/-innen mit Beobachtungsdaten aus dem Register der Schweizerischen Gesellschaft für Rheumatologie zeigen: 17 bzw. 4 bestätigte Fälle mit ONJ bzw. AFF unter antiresorptiver Therapie bei 9956 Patient/-innen innerhalb von knapp 5 Jahren (10, 11). Beide unerwünschte Ereignisse waren dabei unter DMAb häufiger, wobei viele dieser Betroffenen unter DMAb bereits zuvor BP erhalten haben, sodass ein kumulativer Effekt nicht ausgeschlossen werden kann. Allerdings zeigen auch Beobachtungsdaten bei Patientinnen mit ossär metastasiertem Mammakarzinom eine höhere Inzidenz von ONJ unter DMAb oder DMAb nach BP im Vergleich zu solchen, die ausschliesslich BP erhalten haben (12). Patient/-innen mit maligner Knochenerkrankung, welche BP oder DMAb häufiger und/oder höher dosiert erhalten, haben ein mindestens 10-fach höheres Risiko für ONJ als Patient/-innen mit Osteoporose (1).

Was sind die Risikofaktoren für ONJ oder AFF?

Die Anwendung antiresorptiver oder antiangiogener Medikamente ist mit ONJ assoziiert, insbesondere Tyrosinkinase-Inhibitoren, wie z. B. Sunitinib, der monoklonale Antikörper Bevacizumab, mTOR-Inhibitoren, wie z. B. Everolimus, Radiopharmazeutika wie Radium-223 und Immunsuppressiva (Methotrexat und Glucocorticoide) (13, 14). Weiter ist eine langjährige antiresorptive Therapiedauer mit einem erhöhten Risiko für ONJ assoziiert.

Zahnärztliche Eingriffe, insbesondere Zahnextraktionen und Operationen, bei denen der Kieferknochen freigelegt wird, können das Risiko einer ONJ erhöhen; vor allem bei geriatrischen Patient/-innen können Prothesendruckstellen zur ONJ führen. Weiter erhöhen bestimmte Erkrankungen wie Malignome, chronische Nierenerkrankungen und Diabetes mellitus das ONJ-Risiko. Ausserdem können lokale Entzündungen und Infektionen enoral sowie Rauchen oder eine schlechte Mundhygiene das Risiko negativ beeinflussen.

Die Dauer der Anwendung von BP (oder anderen Antiresorptiva) zeigt in verschiedenen Kohorten ein ansteigendes Risiko für AFF, welches nach Absetzen relativ rasch absinkt. Im Vergleich zu einer Anwendung von BP von weniger als einem Jahr war die Anwendung über 5 bis 7 Jahre mit einem 7-fachen Anstieg von AFF verbunden (15). Ausserdem ist die Therapie mit Glukokortikoiden und Protonenpumpeninhibitoren mit einem erhöhten Risiko für AFF assoziiert (16).
Patient/-innen asiatischer Abstammung sind häufiger von AFF betroffen. In einer grosssen Fall-Kontroll-Studie aus Südkorea konnten neben Osteopenie/Osteoporose weitere unabhängige Risikofaktoren für AFF wie rheumatoide Arthritis, erhöhte anteriore und laterale Kurvaturen des Femurs und eine dickere laterale Femurkortikalis auf Schaftniveau identifiziert werden (17).

In einer rezent publizierten, niederländischen Kohortenstudie konnte ein Zusammenhang zwischen AFF und monogenen Knochenerkrankungen, insbesondere Osteogenesis imperfecta und Hypophosphatasie, gezeigt werden. Daher könnte eine humangenetische Abklärung nach AFF bei familiärer Häufung von Frakturen künftig an Bedeutung gewinnen (18).

Gibt es ONJ oder AFF auch ohne antiresorptive Therapien?

Ja, sowohl ONJ als auch AFF können ohne antiresorptive oder andere Therapien auftreten.
In einer grossen dänischen Kohortenstudie (n = 4973) hatte fast ein Drittel der Personen mit AFF keine BP oder andere Antiresorptiva (13).

Gibt es auch bestimmte Gruppen von Patient/-­innen, welche weniger von ONJ oder AFF ­betroffen sind?

Ja, bislang sind weder ONJ noch AFF bei Kindern mit schwerer Osteogenesis imperfecta trotz jahrelanger intravenöser Bisphosphonattherapie beobachtet worden. Dies weder in Fallbeschreibungen noch in Kohorten (19).

ONJ und AFF – warum ist eine adäquate ­Information so wichtig?

Es kommt zu einem Vertrauensverlust zwischen osteologisch behandelnder Fachperson und Patient/-in, wenn Patient/-innen bei Therapiebeginn unzureichend oder im Fall von ONJ von Dritten (persönliches Umfeld, Zahnärzt/-in, pseudoneutrale Quellen im Internet oder Ähnliches) einseitig informiert werden. Zweifel sind schnell gesät, aber mühsam ins rechte Licht zu rücken.

Ein solcher Vertrauensverlust kann nicht nur dazu führen, dass Betroffene mit hohem oder sehr hohem Frakturrisiko nicht behandelt werden. Schlimmer noch kann ein unkontrollierter Unterbruch einer mehrjährigen DMAb-Therapie wegen des Rebound-Phänomens das vertebrale Frakturrisiko in wenigen Monaten massiv erhöhen.
AFF sollte vor allem bei Kontrollen von Patient/-innen unter langjähriger antiresorptiver Therapie, d. h. mehr als 3 Jahren, angesprochen werden, damit Patient/-innen die Prodromi kennen und so AFF im frühen Stadium, also idealerweise vor kompletter Fraktur, erkannt und therapiert werden können.

Daher muss bei Therapiebeginn adäquat informiert werden, auch wenn das tatsächliche Risiko zur Entwicklung von ONJ oder AFF nur sehr gering ist.

Warum führt ONJ dazu, dass Patient/-innen eine hochpotente antiresorptive Therapie ablehnen?

Viele von Osteoporose Betroffene unterschätzen, wie hoch ihr Risiko ist, Frakturen zu erleiden bzw. welche Folgen Frakturen, insbesondere Wirbelkörperfrakturen, für den Alltag beinhalten. Klinische Wirbelkörperfrakturen erhöhen Morbidität und Mortalität (20). Daher sollte zunächst das individuelle Frakturrisiko und mögliche Implikationen durch Frakturen hinreichend betont werden.

Selbst Patient/-innen, die bereits Frakturen erlitten haben, unterschätzen ihr Risiko für weitere Frakturen, weil die Situation, die zur Fraktur geführt hat, überbewertet wird, anstatt die Anfälligkeit für Frakturen zu akzeptieren. Betroffene empfinden eine prävalente Fraktur eher als «bad luck» als ein Zeichen für «bad bones».

Wie können ONJ und AFF für Patient/-innen mit Osteoporose kommuniziert werden?

Osteoporose ist per se nicht heilbar, sondern nur stabilisierend beeinflussbar. Es erscheint paradox, dass eine Therapie, die darauf abzielt, den Knochen zu stärken und Frakturen zu verhindern, diesen auch schaden kann.

Bei der Therapie der Osteoporose hat das antiresorptive Wirkprinzip eine Schlüsselfunktion. Vereinfacht kann dargelegt werden, dass zum einen der postmenopausal hohe Knochenumbau auf das prämenopausale Niveau stabilisiert werden kann. Bei hohem Frakturrisiko kann so ein progredienter Knochenmineralverlust verhindert werden. Zum anderen kann nach osteoanaboler Therapie bei schwerer Osteoporose der neu gebildete Knochen mit einer antiresorptiven Therapie konsolidiert werden. BP, DMAb oder ROMO sind sehr potent, durch Anwendung dieser Wirkstoffe kann der progrediente Knochenmineralverlust nach dem 50. Lebensjahr und damit nahezu 50 % aller Osteoporose-verursachten Frakturen verhindert werden. In Anbetracht dieser Tatsache ist es einfacher zu akzeptieren, dass diese Medikationen unter bestimmten Umständen die Regenerationsfähigkeit («Selbstheilungskräfte») des Knochens stören können, was sich in seltenen Fällen als ONJ oder AFF äussert. Obwohl diese Entitäten seit Jahrzehnten bekannt sind, wird das Nutzen-Risiko-Verhältnis nach wie vor als sehr günstig eingestuft. Daher gelten die Wirkstoffe weiterhin als Therapien der ersten Wahl.

Bezogen auf den Einzelfall kann betont werden, dass regelmässige zahnärztliche Kontrollen, Verzicht auf Noxen, Fehlen von Glukokortikoiden, Diabetes mellitus in der Anamnese etc. das individuelle Risiko für ONJ oder AFF zu minimieren helfen.
Ausserdem ist bei vielen Patient/-innen mit Osteoporose das Therapiekonzept sequenziell, also mit Intervallen ohne Therapie. Nach BP-Therapie handelt es sich wegen des bis zu jahrelangen Residualeffektes eher um eine Verlängerung des Therapieintervalls als um einen echten Therapieunterbruch. Damit wird zumindest dem Risikofaktor «Therapiedauer > 3 Jahre» für die Entwicklung von ONJ oder AFF entgegnet. Wie hilfreich der prolongierte Therapieintervall sein kann, wurde in einer randomisierten Placebo-kontrollierten Studie bei postmenopausalen Frauen mit Osteopenie gezeigt, welche Zoledronat 5 mg nur alle 18 Monate intravenös erhielten. Es wurden keine Fälle von ONJ oder AFF beobachtet, weder über 6 Jahre unter Therapie noch während 4 Jahren Follow-up (21).

Vorteile und Risiken sollten offen besprochen und den Patient/-innen auch ausreichend Zeit zur Entscheidung gewährt werden. Allenfalls ist ein zusätzlicher Besprechungstermin hilfreich, auch um die Möglichkeit zur zahnärztlichen Kontrolle einzuräumen. Falls dennoch zunächst auf eine antiresorptive Therapie verzichtet wird, können Behandlungsziele mithilfe der Entwicklung von den Surrogatparametern, der Knochenmineraldichte oder weniger standardisiert laborchemischen Parameter des Knochenumbaus vereinbart werden, um eine antiresorptive Therapie später doch aufzunehmen.

Anders als Patient/-innen mit maligner Knochenerkrankung müssen Patient/-innen mit Osteoporose vor Beginn mit antiresorptiver Therapie nicht zwingend zur Zahnärzt/-in. Nichtsdestotrotz sollten alle Menschen nach dem 50. Lebensjahr regelmässig in zahnärztliche Kontrolle. Problematisch sind Patient/-innen ohne solche Kontrollen, oft gepaart mit schlechter Mundhygiene inklusive Nikotin- und hohem Alkoholkonsum.

Wenn Bedarf zur zahnärztlichen Rücksprache anzunehmen ist, empfiehlt sich, die Hauszahnärzt/-in z. B. mittels Berichtskopie über die allgemeine osteologische Situation inklusive Therapiekonzept in Kenntnis zu setzen. Primär soll der Beginn einer Osteoporosetherapie wegen der niedrigen ONJ-Ereignisrate durch die zahnärztliche Prophylaxe aber nicht hinausgezögert werden (22).

Die häufigste Frage, nämlich welche Vorsichtsmassnahmen zu treffen sind, wenn unter den oben genannten antiresorptiv wirkenden Therapien ein Zahn extrahiert werden muss, kann auf die S3-Leitlinie 007/091: Antiresorptiva-­assoziierte Kiefernekrosen (AR-ONJ) unter Koordination von Prof. K. A. Grötz verwiesen werden (22): Dort sind ausführlich die erforderlichen Kautelen bei operativen Eingriffen und Zahnentfernungen bei Patient/-innen unter und nach einer antiresorptiven Therapie beschrieben, welche vor allem den primären Wundverschluss ins Zentrum setzen, um eine möglichst rasche Abheilung der enoralen Läsion zu erzielen.

Sind bei Osteoporose-Patient/-innen unter BP, DMAb oder ROMO elektive, ossäre Eingriffe wie das Einbringen von Zahnimplantaten ­möglich?

Ja, per se können Osteoporose-Patient/-innen unter Therapie nach den gleichen Kriterien wie Patient/-innen ohne Osteoporosetherapie versorgt werden, entsprechend der S3-Leitlinie Zahnimplantate bei medikamentöser Behandlung mit Knochenantiresorptiva (inkl. Bisphosphonate) (23). In der klinischen Praxis schrecken dennoch sowohl Patient/-innen unter Therapie als auch behandelnde Zahnärzt/-innen vor diesem elektiven Eingriff zurück. Im Zweifelsfall kann dann eine second opinion in spezialisierten Zentren hilfreich sein.

Allgemein wird die Rolle eines gut funktionierten Kauapparates für eine ausgewogene Makronährstoffzufuhr zur Prävention der Sarkopenie, welche bei chronischen Erkrankungen oder prinzipiell mit dem Älterwerden droht und bei Osteoporose-Patient/-innen das Frakturrisiko unabhängig erhöhen kann, unterschätzt. Bei Zahnverlust ist die bestmögliche Wiederherstellung der Kaufunktion durch Zahnimplantate eine wichtige Investition.