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Impfung bei chronischen Lungenerkrankungen

In der Schweiz wird Patient/-innen mit chronischen Lungenerkrankungen die Impfung gegen Influenza, COVID-19, S. pneumoniae und Varizella-Zoster-Virus (VZV) empfohlen. Trotz wirksamer Pneumokokken-Impfstoffe sind die Impfraten niedrig. Die Influenza-Impfraten sind höher und hochdosierte Impfstoffe steigern die Wirksamkeit in Jahren mit geringer Stammübereinstimmung. Die COVID-19-Mortalität ist zurückgegangen, doch ohne variantenangepasste Impfstoffe haben Patient/-innen mit Lungenerkrankungen weiterhin ein erhöhtes Exazerbationsrisiko. VZV- und Pertussis-Impfungen konnten die Reaktivierungs- bzw. Infektionsraten senken, jedoch ist die Pertussis-Impfung durch ihren raschen Wirkverlust limitiert. Ein Blick in die Zukunft lässt vermuten, dass breitere Impfungen gegen S. pneumoniae eingeführt werden, während erste Impfstoffe gegen das Respiratorische Synzytial Virus (RSV) auf den Schweizer Markt kommen. Dieser Artikel fasst die Impfempfehlungen für Patient/-innen mit chronischen Lungenerkrankungen zusammen.

In Switzerland, vaccinations against influenza, COVID-19, S. pneumoniae, and varicella zoster virus (VZV) are recommended for patients with chronic lung diseases. High-valency S. pneumoniae vaccines have been developed, but vaccination rates remain low. Influenza vaccination rates are higher, with high-dose vaccines improving efficacy in years of low strain matching. COVID-19 mortality has decreased, but patients with chronic lung disease remain at increased risk for exacerbation, unless vaccinated with variant-adjusted vaccines. VZV and pertussis vaccinations have reduced reactivation and infection rates, respectively. However, pertussis vaccination is still limited by its fast waning. A glimpse into the future presumes the introduction of new higher-valence vaccinations against S. pneumoniae, and several types of Respiratory Syncytial Virus (RSV) vaccines are currently entering the Swiss market. This review aims to summarize recommended vaccinations for patients with chronic lung diseases.
Key words: Vaccine efficacy, chronic lung diseases, viral infections, exacerbation prevention

Einleitung

Chronische Lungenerkrankungen stellen eine erhebliche gesundheitliche und wirtschaftliche Belastung dar. Die Inzidenz chronischer Lungenkrankheiten wie Asthma und COPD nimmt zu, während COPD bereits die vierthäufigste Todesursache in der Schweiz ist (1–3). Exazerbationen dieser chronischen Erkrankungen bergen ein hohes Risiko, da sie zu Funktionseinschränkungen, schweren Pneumonien und Krankenhausaufenthalten bis hin zum Tod führen können (3). Ein Grossteil der akuten Exazerbationen wird durch Infektionen verursacht, insbesondere durch Viren, mit Virusnachweisraten von 22–64 % (4–6). Rhinoviren sind die am häufigsten nachgewiesenen viralen Auslöser (bis zu 60 %), gefolgt von Influenza (bis zu 36 %) und Respiratorischem Synzytial-Virus (RSV; bis zu 28 %) (6). Die Vorbeugung von Infektionen durch Impfungen ist daher eine tragende Säule zur Reduktion akuter infektionsbedingter Exazerbationen und der damit verbundenen Verschlechterung chronischer Lungenerkrankungen (7). Aktuelle internationale Richtlinien sowie der Schweizer Impfplan empfehlen für diese Patientengruppe bereits Impfungen gegen Influenza, Pneumokokken und SARS-CoV-2 (7–9). Da auch RSV zu Exazerbationen beitragen kann und ähnliche oder sogar höhere Sterblichkeitsraten als die Influenza aufweist, empfiehlt die Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) und seit Kurzem auch das Schweizer Bundesamt für Gesundheit (BAG) eine Impfung gegen RSV bei Patient/-innen mit COPD (9–12). Dieser Artikel fasst Daten zur Impfeffizienz (vaccine efficacy, VE) verfügbarer Impfstoffe zusammen und gibt einen Ausblick auf künftige Impfmöglichkeiten für Risikopersonen.

Pneumokokken-Impfung

S. pneumoniae verursacht Infektionen des Lungenparenchyms und der unteren Atemwege und ist eine der Hauptursachen für die ambulant erworbene Pneumonie (13). Zwei Drittel der Pneumokokken-Erkrankungen treten bei 25 % der Bevölkerung mit hohem Risiko auf (13, 14). Dies ist besorgniserregend, da eine gleichzeitige Pneumonie bei Exazerbation einer chronischen Lungenerkrankung ein schlechteres Outcome für Patient/-innen birgt (15). Dennoch sind die Pneumokokken-Impfraten in der Schweiz immer noch niedrig: bei Personen mit chronischen Lungenerkrankungen wurde sie für 2020 auf etwa 14.8 % geschätzt, und erreichte bei den 65- bis 85-Jährigen nur 9.6 % (16).

Seit 2023 wird die Impfung mit einem Pneumokokken-Konjugat-Impfstoff (PCV) für alle Personen ≥ 65 Jahre (zusätzlich zu Kindern und Erwachsenen mit Risikofaktoren) vom BAG und von internationalen Richtlinien empfohlen (VE siehe Tab. 1A) (8, 9, 17). Höhervalente Impfstoffe wie PCV15 (Vaxneuvance®) (18) und PCV20 (Prevenar 20®) (19) wurden kürzlich in der Schweiz eingeführt und für die Anwendung bei Personen ≥ 65 Jahre zugelassen (17). Die höhere Serotypenabdeckung ist wichtig, da das sogenannte Serotypen-Replacement durch nicht in den Impfstoffen enthaltene Serotypen in den letzten Jahren zu einer zunehmenden Häufigkeit von Pneumokokken-Infektionen geführt hat (20). In der Tat variierte im Jahr 2023 die Serotypen-Abdeckung der verfügbaren Impfstoffe stark: 31 % für PCV13, 40 % für PCV15 und 68 % für PCV20 (21). Die Kosten für die Impfung werden derzeit nur für Risikopersonen < 5 Jahre und für Erwachsene > 65 Jahre rückerstattet (17).

Influenza-Impfung

Das Influenzavirus infiziert jedes Jahr etwa 10–20 % der Weltbevölkerung, verursacht jährlich 3–5 Millionen Krankenhausaufenthalte und birgt eine hohe Mortalität vor allem bei Risikopersonen (22). Für Patient/-innen mit COPD zeigte eine Influenzaimpfung langfristige Vorteile in Bezug auf influenzabedingte Atemwegsinfektionen, Anzahl der Exazerbationen, Hospitalisierungsrate, Gesamtmortalität und Mortalität durch Atemwegserkrankungen (23). Zudem reduzierte sie die Zahl der Krankenhausaufenthalte aufgrund von Pneumonie und Influenza bei Personen ≥ 65 Jahre um 8.5 % und bei Personen im Alter von 50–64 Jahren um 12.4 % (24, 25). Aktuelle Studien aus den USA verzeichneten VEs von 37–38 % gegen influenzabedingte Krankenhausaufenthalte (Tab. 1B) (26, 27). Eine prospektive Studie berichtete sogar von einer VE von 63.1 %. Bei Personen mit Herzinsuffizienz oder COPD war die VE mit 68.2 % hinsichtlich Krankenhausaufenthalten aufgrund von Exazerbation oder akuter Atemwegsinfektion sogar noch höher (28). Die aktuellen Schweizer Empfehlungen betonen die Relevanz der Influenzaimpfung bei Risikopersonen, einschliesslich solcher mit chronischen Lungenkrankheiten (29). In der Schweiz sind die quadrivalenten inaktivierten Impfstoffe (quadrivalent inactivated vaccine, QIV) Fluarix Tetra® (30) und Vaxigrip Tetra® (31) für Personen ≥ 65 Jahre und für alle mit mindestens einem Risikofaktor verfügbar und werden erstattet (29). Aufgrund der höheren VE ist die hochdosierte Efluelda® Impfung (32) in der Schweiz für Personen ≥ 65 Jahre verfügbar und wird für alle Personen ≥ 75 Jahre oder ≥ 65 Jahre mit mindestens einem Risikofaktor erstattet (29). Die Influenza-Impfquote bei Personen mit chronischen Lungenkrankheiten in der Schweiz liegt bei 21.6 % in allen Altersgruppen und bei 49.85 % in der Altersgruppe ≥ 65 Jahre (33). Für die Influenzasaison 2024/2025 haben die USA beschlossen, auf einen trivalenten Impfstoff umzusteigen, da der in QIVs enthaltene B/Yamagata-Stamm nicht mehr zirkuliert (34).

SARS-CoV-2-Impfung

Trotz gesunkenem Medieninteresse an SARS-CoV-2 sind die Raten des zirkulierenden Virus im Jahr 2024 immer noch hoch (35). Schwere COVID-19-Fälle sind in der Omikron-Ära zurückgegangen, aber Studien zeigen, dass Personen mit Asthma und COPD noch immer ein deutlich erhöhtes Risiko für schwere Verläufe haben (HR: 1.31 bzw. HR: 1.36) (36). Die Verabreichung von ≥ 3 Impfdosen kann dieses Risiko jedoch reduzieren (OR: 0.35) (37).

Im Allgemeinen zeigten XBB.1.5-Impfstoffe gegen Omi­kron-Subvarianten eine begrenzte Dauer zur Verhinderung von Infektionen, mit einer VE von 52.2 % nach 4 Wochen und 32.6 % nach 10 Wochen (Tab. 1C). Die Wirksamkeit bezüglich der Reduktion von Krankenhausaufenthalten und Todesfällen blieb jedoch über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten (38). Entsprechend empfiehlt das BAG eine SARS-CoV-2-Impfung für alle Risikopersonen, und derzeit sind die mRNA-Impfstoffe Comirnaty® (39) und Spikevax® (40) in der Schweiz verfügbar und zugelassen (8). Die Verwendung eines mRNA-Impfstoffs, der auf aktuelle SARS-CoV-2-Varianten abzielt, wird unabhängig von früheren Impfungen empfohlen (41).

VZV-Impfung

VZV verursacht Windpocken, die sich typischerweise als hoch ansteckender Ausschlag in der Kindheit manifestieren, und Herpes zoster, das durch Reaktivierung latenter VZV auftritt (42, 43). Weltweit sind jährlich fast 84 Millionen Menschen betroffen und leiden unter der hohen Krankheitslast des Virus (43). Das Risiko, an Herpes zoster zu erkranken, ist bei Patient/-innen mit Asthma um 24 % und bei COPD um 41 % erhöht (44). Eine Exazerbation der COPD scheint zudem mit dem Auftreten von Herpes zoster einherzugehen, und das Risiko für assoziierte Komplikationen ist bei COPD ebenfalls erhöht (44). Dank der Impfung mit Subunit-Impfstoffen hat sich die Krankheitslast stetig verringert (43, 45). Aus klinischen Studien geht hervor, dass zur Vorbeugung einer Reaktivierung bei ≥ 70-jährigen Patient/-innen 35 Individuen geimpft werden müssen (number needed to vaccinate, NNV), und bei ≥ 50-jährigen 32 Individuen (Tab. 1D) (46). Ein 7-Jahres-Follow-up der Kohorte von ≥ 50-Jährigen ergab eine NNV von 51 (47). Im Gegensatz dazu nahm der Schutz des abgeschwächten Lebendimpfstoffs in diesem Zeitraum ab (48). In der Schweiz wird die Impfung mit dem rekombinanten Subunit-Impfstoff Shingrix® (49) für Personen ≥ 65 Jahre, für Personen ≥ 50 Jahre mit schwerem Asthma, COPD oder Immundefizienz sowie für Personen ≥ 18 Jahre mit schwerer Immunsuppression empfohlen (8).

Pertussis-Impfung

Jedes Jahr erkranken etwa 50 Millionen Menschen an Keuchhusten, wobei jährlich 300 000 Menschen daran sterben (50). Die Inzidenz bei gesunden Menschen liegt bei 0.5 pro 100 000 und ist bei Patient/-innen mit COPD und Asthma deutlich erhöht (2.47 und 3.35 pro 100 000) (50). Es gibt immer noch Ausbrüche der Krankheit (51), was möglicherweise auf den schnell abnehmenden Schutz der azellulären Dreifachimpfstoffe (Tetanus, Diphtherie, Pertussis) Boostrix® (52) und Adacel® (53) zurückzuführen ist. Während die VE im ersten Jahr bei 75.3 % liegt, sinkt sie innerhalb von 4–5 Jahren auf 11.9 % (54).

Das BAG empfiehlt eine Grundimmunisierung gegen Pertussis bei Säuglingen und Auffrischungen im Kindes- und Jugendalter. Darüber hinaus wird eine Auffrischungs­impfung mit Boostrix® (52) oder Adacel® (53) für Erwachsene empfohlen, die mit Säuglingen und Schwangeren in Kontakt kommen. Es gibt jedoch keine spezielle Empfehlung für Patient/-innen mit chronischen Lungenerkrankungen (8). (Tab. 1)

Zukunftsaussichten in der Schweiz

Neue Pneumokokkenimpfungen

Derzeit wird in der Schweiz der Einsatz von PCV15 und PCV20 empfohlen (17). Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (Food and Drug Administration, FDA) hat kürzlich PCV21 für Menschen im Alter von ≥ 65 Jahren zugelassen, welches bis zu 85 % der Serotypen in dieser Altersgruppe abdeckt (55, 56). Diese Zulassung basiert auf kürzlich veröffentlichten Daten, die ein gutes Sicherheitsprofil von PCV21 bewiesen, während die Reaktogenität auf alle eingeschlossenen Serotypen im Vergleich zu niedrigen valenten PCV-Impfungen nicht unterlegen war (57). Darüber hinaus laufen Studien zu einem 24-valenten PCV, mit dem die Abdeckung der Serotypen noch weiter erhöht werden soll (58).

RSV-Impfungen

RSV ist ein RNA-Virus, das Atemwegsinfektionen bis hin zur Pneumonie verursachen kann. Schwere Fälle betreffen vor allem Säuglinge, Kleinkinder und ältere Menschen, und RSV ist im Vergleich zu Influenza oder SARS-CoV-2 mit schwereren Krankheitsverläufen verbunden (59–61). Darüber hinaus wurde ein 2- bis 4-fach erhöhtes Risiko für RSV-bedingte Krankenhausaufenthalte bei Erwachsenen mit COPD und ein 1.5- bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Erwachsenen mit Asthma festgestellt (62).

In den letzten Jahren wurden Impfungen gegen das RSV-Fusionsprotein F in klinischen Studien untersucht (63). Die NNVs für den AS01E-adjuvanten RSV-Impfstoff, den bivalenten und den mRNA-Impfstoff betrugen 379, 772 und 381, um eine RSV-bedingte Erkrankung der unteren Atemwege zu verhindern (Tab. 1E) (64–66). Die Wirksamkeit der Impfung liess sich über einen Zeitraum von mindestens zwei bis drei Saisonen aufrechterhalten, aber die Daten hinsichtlich der Verhinderung von Krankenhausaufenthalten sind noch begrenzt (67, 68). In den USA sind jeweils ein Impfstoff mit Adjuvans, ein bivalenter und ein mRNA-Impfstoff für Erwachsene ≥ 60 Jahre zugelassen, und kürzlich wurden die ersten Sicherheitsdaten vorgelegt: Die geschätzten Raten für das Guillain-Barré-Syndrom (GBS) waren für den bivalenten Impfstoff höher (4.4 pro 1 Million verabreichter Dosen) als für den Impfstoff mit Adjuvans (1.8 pro 1 Million verabreichter Dosen) (69). In der Schweiz sind die beiden Protein-basierten RSV-Impfstoffe Abrysvo® und Arexvy® (70, 71) zugelassen, und ein mRNA-basierter Impfstoff befindet sich derzeit im Zulassungsverfahren. Kürzlich hat das BAG Impfempfehlungen für ältere Menschen und Patient/-innen mit hohem Komplikationsrisiko, darunter solche mit chronischen Lungenerkrankungen, veröffentlicht (72).

Diskussion

Der schweizerische Impfplan enthält spezifische Empfehlungen für die Impfung von Risikopersonen, darunter Patient/-innen mit chronischen Lungenkrankheiten (8). Dennoch sind die Impfraten, insbesondere gegen S. pneumoniae, in der Schweiz nach wie vor niedrig und Empfehlungen zur Impfung mit höhervalenten Impfstoffen sollten Einzug finden (16, 20). In der Schweiz wurden kürzlich zwei RSV-Impfstoffe für Erwachsene ≥ 60 Jahre auf den Markt gebracht (72). Während die GOLD-Leitlinien bereits früher RSV- und Pertussis-Impfungen für Patient/-innen mit COPD empfohlen haben, wurden die Empfehlungen bezüglich RSV erst kürzlich auch in der Schweiz verankert (8, 9, 12). Im Zusammenhang mit der RSV-Impfung sind noch einige wichtige Fragen offen, wie z.B. die Dauer des Impfschutzes, die Notwendigkeit einer wiederholten Impfung, und vor allem die Wirksamkeit in Bevölkerungsgruppen mit Komorbiditäten (73). Darüber hinaus werden Sicherheit und Immunogenität der gleichzeitigen Verabreichung mit z.B. Influenzaimpfstoffen derzeit noch untersucht (74). Auch wenn die RSV-Impfung mit bestimmten Risiken wie GBS verbunden ist, werden diese durch die erfolgreiche Prävention von Exazerbationen und kardiovaskulären Ereignissen bei Risikopersonen aufgewogen (75).

Bei diesem Artikel handelt es sich nicht um eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse, da lediglich ausgewählte Studien zur Bewertung des NNV und VE verschiedener Impfstoffe (empfohlen für Patient/-innen mit chronischen Lungenerkrankungen) einbezogen wurden. Ausserdem wurden die meisten dieser Impfstudien nicht explizit bei Personen mit chronischen Lungenerkrankungen durchgeführt. Im Allgemeinen konzentrieren sich viele Impfempfehlungen für chronische Lungenkrankheiten auf die COPD (9). Zwar gibt es einige Studien über die Rolle infektionsbedingter Exazerbationen bei Asthma, doch es liegen nur wenige Daten über die Auswirkungen von Atemwegsinfektionen auf interstitielle Lungenerkrankungen vor (76).

Zusammenfassend ist eine höhere Impfrate bei Personen mit chronischen Lungenerkrankungen entscheidend, um Exazerbationen und damit Morbidität und Mortalität in dieser gefährdeten Bevölkerungsgruppe zu verhindern. Daher wird die Einführung neuer und wirksamerer Impfstoffe in der Schweiz mit ständigen Variantenanpassungen von zentraler Bedeutung sein. Zu den Strategien zur Verbesserung der Impfraten gehören die Ermittlung von Faktoren und Hindernissen, um fundierte Entscheidungen treffen zu können, sowie die Aufklärung der Patient/-innen und die Schulung von Gesundheitsdienstleistern und nationalen Behörden (77).

VZV-Impfung

VZV verursacht Windpocken, die sich typischerweise als hoch ansteckender Ausschlag in der Kindheit manifestieren, und Herpes zoster, das durch Reaktivierung latenter VZV auftritt (42, 43). Weltweit sind jährlich fast 84 Millionen Menschen betroffen und leiden unter der hohen Krankheitslast des Virus (43). Das Risiko, an Herpes zoster zu erkranken, ist bei Patient/-innen mit Asthma um 24 % und bei COPD um 41 % erhöht (44). Eine Exazerbation der COPD scheint zudem mit dem Auftreten von Herpes zoster einherzugehen, und das Risiko für assoziierte Komplikationen ist bei COPD ebenfalls erhöht (44). Dank der Impfung mit Subunit-Impfstoffen hat sich die Krankheitslast stetig verringert (43, 45). Aus klinischen Studien geht hervor, dass zur Vorbeugung einer Reaktivierung bei ≥ 70-jährigen Patient/-innen 35 Individuen geimpft werden müssen (number needed to vaccinate, NNV), und bei ≥ 50-jährigen 32 Individuen (Tab. 1D) (46). Ein 7-Jahres-Follow-up der Kohorte von ≥ 50-Jährigen ergab eine NNV von 51 (47). Im Gegensatz dazu nahm der Schutz des abgeschwächten Lebendimpfstoffs in diesem Zeitraum ab (48). In der Schweiz wird die Impfung mit dem rekombinanten Subunit-Impfstoff Shingrix® (49) für Personen ≥ 65 Jahre, für Personen ≥ 50 Jahre mit schwerem Asthma, COPD oder Immundefizienz sowie für Personen ≥ 18 Jahre mit schwerer Immunsuppression empfohlen (8).

Dr. med. Maria Bösing 1,2
Prof. Dr. med. Werner Albrich 3
Prof. Dr. med. Pierre-Olivier Bridevaux 4,5
Dr. med. Florian Charbonnier 6
Prof. Dr. med. Christian Clarenbach 7
Prof. Dr. med. Jean-Marc Fellrath 8
Dr. med. Pietro Gianella 9
Dr. med. Lukas Kern 10
PD Dr. med. Tsogyal Latshang 11
Dr. med. Nikolay Pavlov 12
Prof. Dr. med. Michael Osthoff 13
Prof. Dr. med. Claudia Steurer-Stey 14
Prof. Dr. med. Christophe von Garnier 15
Prof. Dr. med. Jörg D. Leuppi 1,2

1 Universitäres Zentrum Innere Medizin, Kantonsspital Baselland, Liestal
2 Medizinische Fakultät, Universität Basel, Basel
3 Abteilung für Infektiologie, Infektionsprävention und Reisemedizin, HOCH Health Ostschweiz, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen
4 Service de pneumologie, Centre Hospitalier du Valais Romand, Hôpital du Valais, Sitten
5 Faculté de médecine, Université de Genève, Genf
6 Service de pneumologie, Hôpitaux universitaires de Genève, Genf
7 Abteilung für Pneumologie, Universitätsspital Zürich, Zürich
8 Service de pneumologie, Réseau hospitalier neuchâtelois, Neuenburg
9 Ente Ospedaliero Cantonale, Lugano
10 Abteilung für Pneumologie, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen
11 Abteilung für Pneumologie, Kantonsspital Graubünden, Chur
12 Universitätsklinik für Pneumologie, Allergologie und klinische Immunologie, Inselspital, Universitätsspital Bern, Universität Bern
13 Abteilung für Innere Medizin, Kantonsspital Winterthur, Winterthur
14 Universität Zürich, Zürich
15 Abteilung für Pneumologie, Department Medizin, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) und Universität Lausanne (UNIL), Lausanne

Abkürzungen
ARI akute Atemwegserkrankung
BAG Bundesamt für Gesundheit
CHF kongestive Herzinsuffizienz
COPD chronisch obstruktive Lungenerkrankung
COVID-19 Coronavirus Erkrankung 2019
FDA Food and Drug Administration
GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
HD hohe Dosis
HR Hazard Ratio (Risikoverhältnis)
IRR Inzidenzratenverhältnis
KI Konfidenzintervall
LRTD Erkrankung der unteren Atemwege
mRNA-1345 mRNA-basierter RSV-Impfstoff, der das stabilisierte RSV-Präfusions-F-Glykoprotein kodiert
NC nicht berechenbar
NE nicht schätzbar
NEDSS Nebraska Electronic Disease Surveillance System
NESIIS Nebraska State Immunization Information System
NNV number needed to vaccinate (Zahl der erforderlichen Impfungen, auf Einheit gerundet)
NS keine Angabe
OR Odds Ratio (Chancenverhältnis)
PBO Placebo
PCV Pneumokokken-Konjugatimpfstoff
PY Personenjahre
QIV quadrivalenter Grippeimpfstoff
RCT randomisierte kontrollierte Studie
RSV Respiratorisches Synzytialvirus
RSVpreF bivalenter RSV-Präfusionsimpfstoff auf F-Protein-Basis
RSVPreF3 OA AS01E-adjuvierter RSV-Präfusionsimpfstoff auf F-Protein-Basis
RZV Glykoprotein E (gE)-basierter adjuvanter ­rekombinanter Zoster-Impfstoff
SARS-CoV-2 Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2
SD Standarddosis
VE vaccine efficacy (Impfeffizienz)
VZV Varizella-Zoster-Virus

Finanzierung
Das Manuskript wurde finanziell von GSK AG Schweiz und Moderna AG Schweiz unterstützt. Die Sponsoren hatten keinen Einfluss auf den Inhalt der wissenschaftlichen Übersichtsarbeit.

Copyright
Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med.  Maria Bösing

– Universitäres Zentrum Innere Medizin, Kantonsspital Baselland, Liestal
– Medizinische Fakultät, Universität Basel, Basel

Jörg D. Leuppi hat nicht zweckgebundene Förderungen von AstraZeneca Schweiz, GSK Schweiz, OM Pharma Schweiz und Sanofi Schweiz erhalten. Werner Albrich erhielt Förderungen von der Swiss National Science Foundation (33IC30_201300), dem Kantonsspital St. Gallen, OM Pharma, FUNGINOS, Gilead, und erhielt Zahlungen an seine Institution für Vorträge und Präsentationen von Pfizer, GSK, MSD, Gilead. Zudem erhielt er Zahlungen für Reisen zu Tagungen, die an seine Institution gezahlt wurden, von Pfizer, GSK und Gilead, und war Mitglied in den Beiräten von MSD, Sanofi, Pfizer, GSK, OM Pharma, Moderna, Aurovir Pharma und Janssen.

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 https://doi.org/10.23785/ARZT.2025.03.001
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Politique et santé: un couple dans la douleur

Dans une mise en scène désormais bien rôdée, le nouveau président Donald Trump s’ est appliqué, dès son investiture, à signer toutes sortes de décrets, dans plusieurs domaines et bien sûr en matière de santé et de recherche.
Petit inventaire (incomplet):

retrait de l’ Organisation Mondiale de la Santé en janvier 2026, gel de 3000 milliards de dollars sur les subventions et prêts fédéraux, ce qui met en danger le fonctionnement de Medicaid (prise en charge des soins médicaux des plus pauvres), fermeture de l’ Agence des États-Unis pour le développement international (USAID)*. Par ailleurs, suppression d’ environ 1300 postes, soit 10 % des effectifs, au Centre pour le contrôle et la prévention des maladies (CDC), et jusqu’ à 1 500 employés des National Institutes of Health (NIH). Pour finir, validation par le congrès américain du vaccinosceptique Robert Francis Kennedy Jr. comme nouveau ministre de la Santé des États-Unis.

L’ impact réel de ces décisions ne peut être vraiment apprécié, vu les recours déposés. Mais les réactions de nombreux scientifiques laissent supposer que les conséquences seront désastreuses. La revue médicale britannique The Lancet, dans un récent éditorial, dénonce des « mesures intérieures et extérieures qui ne constituent pas une juste reconsidération des priorités des États-Unis, mais une attaque rapide et dangereuse contre la santé des américains et de tous ceux qui dépendent de l’ aide américaine ».

«Les trois semaines qui viennent de s’ écouler ont provoqué de la colère, de la peur et de la tristesse, mais ce n’ est pas le moment de paniquer. Nous avons besoin de rester concentrés, d’ être stratégiques et bien sûr d’ espérer. La communauté médicale et scientifique a un rôle vital à jouer dans la défense des patients».

«C’ est dans cet esprit que The Lancet sera particulièrement vigilant ces quatre prochaines années et examinera toutes les actions que prendra le gouvernement américain et les conséquences de ses décisions sur la santé» conclut l’ éditorial.

L’ analyse est correcte, mais les solutions semblent bien chétives. Que peut faire le corps médical pour éviter le chaos qui semble se préparer ? Le coup porté aux différentes institutions publiques semble pour l’ instant bien éloigné de notre Suisse, mais, à terme, les conséquences sur notre pratique quotidienne se feront irrémédiablement sentir…

Dr Jérôme Morisod

* La Cour suprême américaine a rétabli le 5 mars une décision de justice sommant l’ administration Trump de reprendre les versements dus à des organisations d’ aide internationale, d’ un montant estimé entre 1,5 et 2 milliards de dollars.

Source: American chaos: standing up for health and medicine, The Lancet, Editorial, Volume 405, Issue 10477, p439, February 08, 2025

Dr Jérôme Morisod

Monthey

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Journal Watch de nos experts

Risque d’apparition de mélanomes chez les personnes atteintes de lymphocytose monoclonale à cellules B

Contexte: La lymphocytose monoclonale à cellules B (LMB) de phénotype leucémique lymphoïde chronique (LLC) est une maladie prémaligne qui est environ 500 fois plus fréquente que la LLC. On ne sait pas si le risque deux fois plus élevé de développer un mélanome en cas de LLC s’applique également aux personnes atteintes de MBL.

Méthodes: La biobanque de la Mayo Clinic a été utilisée pour identifier les participants âgés de 40 ans ou plus qui n’avaient pas d’antécédents d’hémopathies malignes, qui résidaient dans les 27 districts autour de la Mayo Clinic et qui disposaient d’échantillons biologiques disponibles pour le dépistage. Une cytométrie en flux à huit couleurs a été utilisée pour dépister une MBL. Les personnes atteintes de MBL ont été classées en tant que MBL à faible nombre de leucocytes/lymphocytes (LC-MBL) ou à nombre élevé de leucocytes/lymphocytes (High-Count-MBL) selon le pourcentage de cellules B clonales. Les mélanomes survenus ont été identifiés en utilisant les codes de la Classification internationale des maladies et confirmés par l’examen des dossiers médicaux.

Résultats: Sur les 7334 participants examinés, 1151 ont été identifiés comme ayant une MBL CD5-positive et 1098 comme ayant une LC-MBL. Après un suivi médian de 3,2 ans, 131 participants ont développé un mélanome, dont 36 personnes étaient MBL-positives. L’incidence cumulée estimée du mélanome sur 5 ans était de 3,4% chez les participants avec MBL et de 2,0% chez les participants sans MBL. Après ajustement de l’âge, du sexe et des antécédents de mélanome, les personnes atteintes de MBL présentaient un risque de mélanome multiplié par 1,86 (IC 95%, 1,25 à 2,78). Ce risque accru a persisté lorsque l’analyse a été limitée aux personnes sans antécédents de mélanome (HR, 2,05 [IC 95%, 1,30 à 3,23]). Les personnes atteintes de LC-MBL présentaient un risque 1,92 fois (IC 95%, 1,29 à 2,87) plus élevé de développer un mélanome en général et un risque 2,74 fois (IC 95%, 1,50 à 5,03) plus élevé de développer un mélanome in situ par rapport aux personnes sans MBL.

Conclusion: la détection d’une LC-MBL est associée à un risque environ deux fois plus élevé de mélanome global et à un risque 2,74 fois plus élevé de mélanome in situ.

Points de discussion
Dans cette cohorte, la plus grande de dépistage pour MBL, les participants de la biobanque de la Mayo Clinic positifs pour MBL lors de l’examen de base présentaient un risque environ deux fois plus élevé de développer un mélanome par rapport aux participants sans MBL.

Le risque de mélanome est donc similaire à celui observé chez les patients atteints de LLC.

Ces résultats indiquent que le risque accru de développer un mélanome semble être due à l’apparition de MBL plutôt que de CLL. Si ces données se confirment, elles devraient avoir un impact sur les stratégies de dépistage et de surveillance des patients
atteints de MBL.

Pr Christoph Renner

Références
Vallejo BA et al., J Clin Oncol. 2024. doi: 10.1200/JCO.24.00332.

Étude
Cette étude a utilisé les ressources du Rochester Epidemiology Project (REP), qui est soutenu par le National Institute on Aging (NIA ; AG 058738).

Le lien entre la stéatose hépatique non alcoolique, les maladies cardiovasculaires et le diabète de type 2

La stéatose hépatique non alcoolique (MASLD) associée à un dysfonctionnement métabolique est un nouveau problème de santé mondial. Elle n’ est pas seulement le principal stade préliminaire d’ une éventuelle morbidité hépatique, mais elle expose également les patients à un risque cardiovasculaire considérablement plus élevé, qui reste l’ une des principales causes de décès chez ces patients. Les principaux mécanismes physiopathologiques communs à ces maladies sont principalement liés à l’ insulinorésistance, à l’ inflammation chronique et au stress oxydatif. La présence de MASLD associée à des maladies cardiovasculaires et au diabète sucré de type 2 (T2DM) augmente le risque de mauvais résultats. Compte tenu de l’ interdépendance entre le MASLD, le T2DM et les MCV, il est urgent de mettre en place des stratégies thérapeutiques qui tiennent compte de ces trois maladies. Bien que les changements de mode de vie soient importants pour le traitement, les médicaments jouent un rôle décisif dans le contrôle de l’ hyperglycémie, l’ amélioration de la fonction hépatique et la réduction du risque cardiovasculaire. L’ apparition et la progression de la MASLD devraient être abordées par une approche thérapeutique polyvalente qui, en plus des stratégies de traitement du DT2, cible également les voies inflammatoires, immunitaires, métaboliques, du stress oxydatif, hormonales et digestives. Une étude récente a examiné les effets des antidiabétiques sur les valeurs hépatiques et le risque cardiovasculaire chez les patients atteints de MASLD, de T2DM et de CDV (1). L’ inhibition de la SGLT2 est abordée ci-dessous.

Les inhibiteurs de SGLT2 se sont avérés être des traitements importants pour différentes maladies métaboliques, dont la stéatose hépatique non alcoolique (MASLD), le diabète de type 2 (T2DM) et les maladies cardiovasculaires (2). Ces principes actifs inhibent la réabsorption du glucose dans les tubules rénaux proximaux et facilitent ainsi l’ élimination du glucose dans l’ urine. Ce bon contrôle de la glycémie, associé à des effets positifs supplémentaires sur le poids corporel et le système cardiovasculaire, a conduit à ce que ces principes actifs aient une importance indispensable dans le cadre de nos stratégies de traitement chez les patients confrontés à ce trio mortel de maladies interdépendantes (3). Les effets physiopathologiques des inhibiteurs du SGLT2 sur le MASLD sont multiples et complexes. L’ un des plus importants est qu’ ils améliorent la sensibilité à l’ insuline. Étant donné que le MAFLD est associé à une résistance à l’ insuline (4, 5), leur capacité à améliorer la sensibilité à l’ insuline signifie également que les inhibiteurs du SGLT2 peuvent réduire la production hépatique de glucose et abaisser les taux d’ acides gras libres circulants (6). Cette réduction est importante, car un excès d’ acides gras libres entraîne un excès considérable de graisse hépatique et des inflammations (7). La prise d’ inhibiteurs du SGLT2 peut également avoir des effets anti-inflammatoires extra-hépatiques considérables sur le foie. Dans les études cliniques sur les cytokines pro-inflammatoires et les marqueurs systémiques de l’ inflammation, l’ inflammation est également fortement réduite (8).

Conclusions
Le traitement des patients atteints de MASLD, de MCV et de DT2 nécessite une stratégie polyvalente et holistique qui englobe des interventions sur le mode de vie, une pharmacothérapie et une surveillance attentive des facteurs de risque cardiovasculaire. En tenant compte des liens entre ces maladies, les prestataires de soins de santé peuvent améliorer considérablement les résultats pour les patients, réduire le risque de complications et améliorer la qualité de vie des personnes qui souffrent de ces maladies chroniques. Dans le monde en constante évolution de ces processus de santé étroitement liés, il est de la plus haute importance que nous maintenions notre vigilance en ce qui concerne le développement de parcours de soins intégrés optimaux afin de prendre en charge et de gérer la nature complexe de notre population de patients. Des études sont justifiées car ces maladies présentent un nombre considérable de similitudes en ce qui concerne les changements structurels sous-jacents et les voies inflammatoires communes. Les défis posés par la MASLD, les MCV et le DT2 étant très importants et exigeants, une stratégie multidisciplinaire et intersectorielle est nécessaire pour prendre des mesures qui apporteraient des changements en vue d’ améliorer la santé à long terme des patients.

Pr Walter F. Riesen

Références
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Source
Michalopoulu E et al. The Triad of Risk: Linking MASLD, Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes; From Pathophysiology to Treatment. J Clin Med 2025;14:428. doi: 10.3390/jcm14020428

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«Don’t Die»

Die Zukunft der Medizin? Oder längst Gegenwart? Oder doch nur Populismus?

Wer Netflix schaut oder in sozialen Medien stöbert, kommt nicht daran vorbei: Anti-Aging, Verjüngung, «Don’t Die». Auch sehen die Hollywood Stars von Jahr zu Jahr jünger aus – zum Teil so sehr, dass es gespenstisch wirkt. Nun ja, gewisse übertreiben es. Doch die Tendenz ist eindeutig: Altern war früher.

Da wäre zum Beispiel Bryan Johnson. Auf Netflix sieht man ihn in seiner Dokumentation «Don’t Die». Sein ganzes Leben ist darauf ausgerichtet, dem Alter zu trotzen. 120 Pillen am Tag, eine Stunde Sport, Lichttherapien, vegetarische Ernährung – aber nur bis 11 Uhr morgens, danach fastet er bis zum nächsten Tag. Er geht um 20 Uhr schlafen, steht um 4.30 Uhr auf, schläft auf einer temperaturregulierenden Matratze und investiert anscheinend jährlich zwei Millionen Dollar in seinen Kampf gegen die Vergänglichkeit. Ende 2024 hat er sogar eine unerprobte Gentherapie, die Follistatin freisetzt, an sich selbst getestet. Wohin das führt? Wir werden sehen.
Doch im Grunde begann diese Entwicklung lange vor Bryan Johnson – mit der modernen Medizin. Der Tod wurde aus unserem Alltag verbannt. Verstorbene werden diskret aus Heimen und Spitälern abtransportiert , wir sprechen nicht über das Sterben. Wir schieben es mit aller Wissenschaft hinaus, verstecken und verdrängen es. Sterben ist tabu. Und Altern damit ebenso.

Wieso erstaunt es da, dass die Medizin immer teurer wird, wenn man erstens älter wird und zweitens alles macht, um jung zu bleiben oder zumindest jünger auszusehen? Was wäre, wenn Werbung und Filme nicht mehr von makellosen Models, sondern von ganz normalen Menschen bevölkert wären – von Dir und mir, von uns allen? Dann hätten wir andere Ideale als heute. Nämlich die Realität.

Dr. med. Dr. sc. nat. Andreas Bäbler

Herrliberg

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Journal Watch von unseren Experten

Kardiovaskuläre Sicherheit von CGRP-monoklonalen Antikörper zur Migräneprophylaxe

Fragestellung
Ziel der retrospektiven, sequentiellen Kohortenstudie war es, in einem «Real-World-Setting» zu prüfen, ob die Anwendung von monoklonalen Antikörpern gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor zur Migräneprophylaxe mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden ist.

Monoklonale Antikörper gegen CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) oder den CGRP-Rezeptor werden zunehmend zur Migräneprophylaxe eingesetzt. Dennoch gab es bisher Bedenken bezüglich der Sicherheit, insbesondere bei Risikopatienten, da eine Blockade von CGRP möglicherweise das kardiovaskuläre Risiko steigern könnte.

Diese Bedenken stützen sich auf Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien. Metaanalysen früherer randomisierter Studien zeigten jedoch keinen negativen Effekt der CGRP-Blockade. Allerdings wurden in diesen Studien häufig ältere Patienten sowie solche mit schweren kardiovaskulären Vorerkrankungen ausgeschlossen, sodass eine «Real-World»-Evidenz bislang fehlte.

Studiendesign
Eine retrospektive Kohortenstudie aus den USA schließt nun diese Lücke. Zwischen Mai 2018 und Dezember 2020 wurden Patienten (über 18 Jahre) mit Migräne untersucht, die entweder Anti-CGRP-Antikörper oder Onabotulinumtoxin A erhielten. Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall, Clusterkopfschmerz, bösartigem Krebs oder Hospizdienst innerhalb eines 1-Jahres-Zeitraums vor Behandlungsbeginn wurden ausgeschlossen. Der primäre Endpunkt war das Auftreten von Myokardinfarkten oder Schlaganfällen. Sekundäre Endpunkte umfassten hypertensive Krisen, periphere Revaskularisationen und das Raynaud-Syndrom.

Ergebnisse
Von insgesamt 266 848 Migränepatienten erhielten 5153 Patienten (Durchschnittsalter 57.8 Jahre, 83.6 % weiblich) Anti-CGRP-Antikörper, während 4000 Patienten (Durchschnittsalter 61.9 Jahre, 83.8 % weiblich) Onabotulinumtoxin A erhielten.
Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit Anti-CGRP-Antikörpern nicht mit einer höheren Rate schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert war (bereinigte Hazard Ratio [aHR], 0.88; 95 % CI, 0.044–1.77). Zudem führte die Therapie nicht zu einer höheren Inzidenz hypertensiver Krisen.

Auch Subanalysen nach Alter (über und unter 65 Jahre) oder vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen zeigten kein erhöhtes Risiko.

Die Autoren betonen, dass diese Ergebnisse wichtige Hinweise für die klinische Praxis liefern, jedoch auch mehrere Limitationen bestehen, insbesondere die insgesamt geringe Anzahl kardiovaskuläre Ereignisse und die relativ kurze nach Beobachtungszeit.

Dr. med. Roland Backhaus

Quelle:
Yang S, Orlova Y, Park H et al. Cardiovascular Safety of Anti-CGRP Monoclonal Antibodies in Older Adults or Adults with Disability With Migraine. JAMA Neurol. 2025 Jan 6.
https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/2828333

Der Zusammenhang zwischen MASLD, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Typ-2-Diabetes

Die mit metabolischer Dysfunktion assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) ist ein neues globales Gesundheitsproblem, und sie ist nicht nur die wichtigste Vorstufe einer möglichen leberbedingten Morbidität, sondern setzt die Patienten auch einem erheblich höheren kardiovaskulären Risiko aus, das nach wie vor eine der Haupttodesursachen bei diesen Patienten ist. Die wichtigsten gemeinsamen pathophysiologischen Mechanismen, die diesen Erkrankungen zugrunde liegen, hängen in erster Linie mit Insulinresistenz, chronischer Entzündung und oxidativem Stress zusammen. Das Vorhandensein von MASLD mit kardiovaskulären Erkrankungen und Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) erhöht das Risiko für schlechte Ergebnisse. Angesichts der Verflechtung von MASLD, T2DM und CVD besteht ein dringender Bedarf an therapeutischen Strategien, die alle drei Erkrankungen berücksichtigen. Obwohl Änderungen des Lebensstils für die Behandlung wichtig sind, spielen Medikamente eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle der Hyperglykämie, der Verbesserung der Leberfunktion und der Senkung des kardiovaskulären Risikos. Die Entstehung und das Fortschreiten von MASLD sollte durch einen vielseitigen therapeutischen Ansatz angegangen werden, der neben den Behandlungstrategien für T2DM auch auf Entzündungs-, Immun-, Stoffwechsel-, oxidativen Stress-, Hormon- und Darmaxis-Wege abzielt. In einer kürzlich veröffentlichten Übersicht wurden die Auswirkungen von Antidiabetika auf die Leberwerte und das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit MASLD, T2DM und CDV diskutiert (1). Im Folgenden wird auf die Inhibition von SGLT2 eingegangen.

SGLT2-Inhibitoren haben sich als wichtige Therapeutika für die Behandlung verschiedener Stoffwechselkrankheiten erwiesen, darunter die mit metabolischer Dysfunktion assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD), Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (2). Diese Wirkstoffe hemmen die Rückresorption von Glukose in den proximalen Nierentubuli und erleichtern so die Glukoseausscheidung im Urin. Diese gute Kontrolle des Blutzuckerspiegels in Verbindung mit zusätzlichen positiven Effekten auf das Körpergewicht und das Herz-Kreislauf-System haben dazu geführt, dass diese Wirkstoffe als Teil unserer Behandlungsstrategien bei Patienten, die mit diesem tödlichen Dreigestirn von miteinander verbundenen Erkrankungen konfrontiert sind, eine unverzichtbare Bedeutung haben (3). Die pathophysiologischen Wirkungen der SGLT2-Inhibitoren auf MASLD sind vielfältig und komplex. Einer der wichtigsten ist, dass sie die Insulinempfindlichkeit verbessern. Da MAFLD mit Insulinresistenz verbunden ist (4,5), bedeutet ihre Fähigkeit, die Insulinsensitivität zu verbessern, auch, dass SGLT2-Inhibitoren die hepatische Glukoseproduktion verringern und die zirkulierenden freien Fettsäurespiegel senken können (6). Diese Senkung ist wichtig, da ein Übermaß an freien Fettsäuren zu einem erheblichen hepatischen Fettüberschuss und zu Entzündungen führt (7). Die Einnahme von SGLT2-Inhibitoren kann auch erhebliche extrahepatische entzündungshemmende Wirkungen auf die Leber haben. In klinischen Studien zu pro-inflammatorischen Zytokinen und systemischen Entzündungsmarkern wird die Entzündung ebenfalls stark reduziert (8).

Schlussfolgerungen
Die Behandlung von Patienten mit MASLD, CVD und T2DM erfordert eine vielseitige und ganzheitliche Strategie, die Lebensstilinterventionen, Pharmakotherapie und eine sorgfältige Überwachung der kardiovaskulären Risikofaktoren umfasst. Indem sie die Zusammenhänge zwischen diesen Erkrankungen berücksichtigen, können Gesundheitsdienstleister die Ergebnisse für die Patienten deutlich verbessern, das Risiko von Komplikationen verringern und die Lebensqualität der Menschen verbessern, die mit diesen chronischen Krankheiten zu kämpfen haben. In der sich ständig weiterentwickelnden Welt dieser eng miteinander verflochtenen Gesundheitsprozesse ist es von größter Bedeutung, dass wir unsere Wachsamkeit im Hinblick auf die Entwicklung optimaler integrierter Versorgungspfade aufrechterhalten, um die vielschichtige Natur unserer Patientenpopulation anzugehen und zu verwalten. Entsprechende Studien sind gerechtfertigt, da diese Krankheiten hinsichtlich der ihnen zugrunde liegenden strukturellen Veränderungen und der gemeinsamen Entzündungswege eine beträchtliche Anzahl von Ähnlichkeiten aufweisen. Da die Herausforderungen, die MASLD, CVD und T2DM mit sich bringen, sehr groß und anspruchsvoll sind, ist eine multidisziplinäre und sektorübergreifende Strategie erforderlich, um Vorkehrungen zu treffen, die Veränderungen für eine bessere langfristige Gesundheit der Patienten mit sich bringen würden.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter Riesen

Quelle: Michalopoulu E et al. The Triad of Risk: Linking MASLD, Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes; From Pathophysiology to Treatment. J Clin Med 2025;14:428. doi: 10.3390/jcm14020428

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Veröffentlicht am

Fortschritte in der Therapie des Ovarialkarzinoms

Einführung

Das Ovarialkarzinom steht an Stelle 8 der häufigsten Karzinome der Frau und an Stelle 18 der Krebssterblichkeit. Weltweit wurden 2020 313 000 neue Ovarialkarzinome diagnostiziert (1). In der Schweiz erkranken pro Jahr ca. 600 Frauen an einem Ovarialkarzinom, damit liegt der Anteil an allen Krebsneuerkrankungen bei 3 %. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 68.6 Jahren (2). Die 5-Jahres-Überlebensrate ist mit 46 % eingeschränkt. Trotz Fortschritte in der operativen und systemischen Therapie des Ovarialkarzinoms erleiden die meisten Patientinnen einen Rückfall und versterben schliesslich an ihrer Erkrankung.

In der Karzinogenese spielen reproduktive Faktoren eine Rolle, wie beispielsweise frühe Menarche, späte Menopause, späte Erstgebärende und Nullipara. Risikoreduzierend ist die Einnahme oraler Kontrazeptiva. Weiterhin spielen genetische Faktoren eine grosse Rolle bei der Entstehung des Ovarialkarzinoms (3). Erst seit wenigen Jahren weiss man, dass der Anteil an Patientinnen mit Keimbahnveränderungen in den Genen BRCA1 und BRCA2 bei Patientinnen mit einem sog. high-grade serösen Ovarialkarzinom bei bis zu 20 % liegt, weitere 5 % der Patientinnen haben andere risikoerhöhende Mutationen (z. B. PALB2, RAD 51C) (4). Weitere 20 % der Patientinnen haben eine eingeschränkte DNA-Doppelstrangreparatur (Mangel an homologer Rekombination) ohne das Vorliegen einer pathogenen Mutation (sog. HRD-Positivität) (5).

Früherkennung

Trotz grosser Bemühungen in den vergangenen Jahren existiert weiterhin kein Screening auf Eierstockkrebs bei asymptomatischen Frauen. Der transvaginale Ultraschall (TVUS) gilt als Bildgebungsverfahren der ersten Wahl für die Beurteilung von Ovarialkarzinomen, aber der TVUS allein hat keine ausreichende Sensitivität und Spezifität für die Früherkennung von Eierstockkrebs. Dies ist darauf zurückzuführen, dass das high-grade seröse Ovarialkarzinom seinen mikroskopischen Ursprung in den Eileitern hat und sich bereits früh in der Karzinogenese auf die Eierstöcke und Bauchhöhle ausbreitet. Da eine niedrige Prävalenz den positiven prädiktiven Wert jedes diagnostischen Tests deutlich verringert, besteht das Risiko eines universellen Screenings in falsch-positiven Ergebnissen, die zu Notfällen und dia­gnostischen Operationen mit potenziell schädlichen Komplikationen führen.

Die UKCTOCS-Studie von Menon et al. war die grösste randomisierte kontrollierte Studie zum Ovarialkarzinom-Screening, an der 200 000 postmenopausale Frauen in Grossbritannien teilnahmen. Ein jährliches multimodales Screening mit einem Algorithmus zur Bestimmung des Tumormarkers CA-125 und/oder einem transvaginalen Ultraschall führten zwar zu einer Verringerung der Diagnose von Eierstockkrebs im fortgeschrittenen Stadium, die krankheitsspezifische Sterblichkeit jedoch verringerte sich nicht (6).

In den letzten Jahren hat die Einführung der opportunistischen bilateralen Salpingektomie als mögliche Strategie zur Verringerung des Risikos von Ovarialkarzinom Einzug gehalten. Die prophylaktische Kastration durch eine bilaterale Salpingo-Oophorektomie bleibt nur Frauen mit genetisch nachgewiesenen BRCA-Genmutationen vorbehalten, da nur hier die Risiken der prämaturen Menopause den Nutzen der Intervention überwiegen (7, 8).

Einteilung

Die meisten Ovarialkarzinome entwickeln sich aus Zellen des Oberflächenepithels; die übrigen entwickeln sich aus anderen Zelltypen (Keimzelltumoren, Keimstrang-Stroma-Tumoren). Selten ist das Ovar Ort von Metastasen (Tab. 1).

Karzinome

Die fünf unterschiedlichen Typen der Karzinome sind biologisch unterschiedlich.

High-grade seröses Karzinom
High-grade seröse Karzinome (HGSC) bilden die grösste Gruppe der Ovarialkarzinome (> 50 % der Fälle). Sie sind aggressive Tumore und werden häufig erst in fortgeschrittenem Stadium entdeckt. Dieser Karzinomtyp ist auch gehäuft mit BRCA1/2-Mutationen assoziiert. Als Ursprungsort der Tumorentstehung wird der Eileiter diskutiert.

Low-grade seröses Karzinom
Low-grade seröse Karzinome sind eine eigene Entität – die Tumorentstehung läuft langsamer als beim HGSC und über Vorstufen von serösen Borderlinetumoren über nicht invasive zu invasiven low-grade serösen Karzinomen (9). Insgesamt haben die low-grade serösen Karzinome zwar eine bessere Prognose, sind jedoch aufgrund schlechter Ansprechraten auf Chemotherapien problematisch. Aufgrund ihrer Seltenheit (5–10 % der Ovarialkarzinome) gab es in den letzten Jahren weniger medikamentöse Therapiefortschritte als beim HGSC. Nebst Chemotherapie haben die antihormonelle Therapie und MEK-Inhibitoren einen wichtigen Stellenwert in aktuellen Behandlungskonzepten.

Muzinöses Karzinom
Diese Karzinome werden häufig im Frühstadium diagnostiziert und entwickeln sich vermutlich aus Zystadenomen oder über Borderlinetumore. Es gibt zwei unterschiedliche Wachstumsmuster: das expansile Muster oder das seltenere, jedoch mit deutlich schlechterer Prognose assoziierte infiltrative Muster. Beim infiltrativen Muster muss eine Metastasierung aus Karzinomen des Gastrointestinaltrakts ausgeschlossen werden.

Endometrioides Karzinom
Endometrioide Karzinome des Ovars entstehen über endometrioide Adenofibrome und Borderlinetumore und werden häufiger in frühen Tumorstadien diagnostiziert. Sie treten häufig in Verbindung mit atypischer Endome­triose oder synchron mit einem endometrioiden Karzinom des Corpus uteri auf. Sie werden prinzipiell wie die serösen Ovarialkarzinome behandelt.

Klarzelliges Karzinom
Klarzellige Karzinome treten wie endometrioide Karzinome häufiger bei Frauen mit Endometriose auf und werden immer als high-grade Karzinome klassifiziert. Aufgrund ihrer häufigen Resistenz gegenüber einer platinhaltigen Chemotherapie haben sie in fortgeschrittenen Stadien die schlechteste Prognose aller Ovarialkarzinome. In der Karzinogenese der klarzelligen Ovarialkarzinome spielt die Endometriose, ähnlich wie bei den endometrioiden Ovarialkarzinomen, eine wichtige Rolle.

Maligne Keimzelltumore
Bei dieser Gruppe handelt es sich um die «echten» ovariellen Tumoren, die aus den Keimzellen entstehen. 2/3 aller malignen Ovarialtumore in den ersten zwei Lebensjahrzehnten sind Keimzelltumoren. Der häufigste davon ist das Dysgerminom, gefolgt von gemischten Keimzelltumoren und unreifen Teratomen.

Keimstrang-Stroma-Tumore
Innerhalb der reinen Keimstrangtumore stellen die Granulosazelltumoren (GCTs) die größte Gruppe dar. GCTs sind niedrig-maligne Tumoren, die Östrogene bilden können. Es können Spätrezidive auch noch nach vielen Jahren auftreten. Eine untergeordnete Rolle spielt der Sertoli-Leydig-Zelltumor, der als Hormon Testeron produzieren kann.

Diagnostik

Als bildgebendes Verfahren der ersten Wahl steht der Ul­traschall transvaginal zur Verfügung, bei V. a. Karzinom im fortgeschrittenen Stadium sollte ein CT oder eine MRT ergänzend erfolgen. Der V. a. ein Ovarialkarzinom besteht bei Frauen mit unklaren Raumforderungen der Adnexe, unbeabsichtigtem Gewichtsverlust und unklaren abdominalen Beschwerden. Die Symptome sind häufig unspezifisch. Der Tumormarker CA-125 kann als weiteres differenzialdiagnostisches Kriterium herangezogen werden. Gerade bei Frauen nach der Menopause sollten zystische Raumforderungen im Ovar beobachtet bzw. histologisch gesichert werden. Bei Frauen im reproduktionsfähigen Alter sind die meisten zystischen Befunde funktionelle Zysten. Eine Raumforderung im Unterbauch mit Aszites deutet in der Regel auf ein Ovarialkarzinom hin. Die diagnostische Laparoskopie zur histologischen Sicherung und Beurteilung einer Operabilität stellt eine Option, vor allem bei fortgeschrittenen Stadien, dar (10).

Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung des Ovarialkarzinoms erfolgt als operatives Staging nach FIGO (Tab. 2) und bestimmt die Radikalität der Operation sowie die adjuvanten Therapien.

Die Behandlung des Ovarialkarzinoms richtet sich nach Stadium, Grad und Histologie und basiert auf drei Säulen: operative Zytoreduktion, Chemotherapie und zielgerichtete Erhaltungstherapie. Gemäss der neuen schweizerischen IVHSM-Richtlinie werden Ovarialkarzinomoperationen in Zukunft zur hoch spezialisierten Medizin gehören und auf dafür ausgewählte Zentren limitiert werden.

Folgende Grundprinzipien gelten:
– Im frühen Tumorstadium (Stadium IA oder IB) und/oder bei endometrioiden Tumoren des Grades 1 ist nach einer alleinigen Operation die Prognose ausgezeichnet (Überlebensrate 90 %).
– Ab Stadium IC, II, Grad 3 oder klarzelliger Histologie wird eine adjuvante Chemotherapie (z. B. mit Carboplatin und Paclitaxel) empfohlen.
– Im Stadium III oder IV ist die primäre operative Zytoreduktion, gefolgt von einer systemischen Chemotherapie, die Standardbehandlung. Kommt eine Patientin aufgrund der Tumorausdehnung oder aufgrund von Begleiterkrankungen für eine primäre Operation nicht infrage, ist eine neoadjuvante Chemotherapie, gefolgt von einer zytoreduktiven Operation, eine Alternative.
– Bei Frauen mit Kinderwunsch im Stadium IA kann ein fertilitätserhaltendes Vorgehen (Erhalt von einem Eierstock und dem Uterus) erwogen werden.

Therapie

Operative Therapie

Generell sollte die operative Behandlung des Ovarialkarzinoms durch gynäkologische Onkologen an einem zertifizierten Tumorzentrum erfolgen.

Frühstadium
Bei Verdacht auf ein Karzinom im Frühstadium erfolgt das Staging und die Stadieneinteilung chirugisch (Staging­Operation). Diese kann mittels Laparoskopie oder robotergeführter laparoskopischer Chirurgie erfolgen (12). Im Regelfall ist jedoch eine Laparotomie erforderlich, die einen guten Zugang zum Oberbauch und damit eine korrekte Abschätzung der Tumorausdehnung ermöglicht. Die Operation umfasst die Hysterektomie und die bilaterale Salpingo-Oophorektomie. Alle peritonealen Oberflächen, die Zwerchfellhälften und die Organe des Abdomens und des Beckens werden beurteilt. Es wird Spülflüssigkeit vom Becken (Douglas-Raum) gewonnen, und multiple Peritonealbiopsien werden im mittleren und lateralen Becken und Abdomen entnommen. In frühen Tumorstadien wird zu Staging-Zwecken das infrakolische Omentum reseziert und eine pelvine und paraaortale Lymphadenektomie durchgeführt. Eine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie wird bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom aktuell in klinischen Studien erforscht. Anzumerken ist, dass die Entscheidung für den operativen Zugangsweg nicht auf Kosten der onkologischen Sicherheit stattfinden sollte.

Fortgeschrittenes Stadium
Die komplette Tumorentfernung ist das primäre Ziel der Operation beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom (Debulking-Operation) (Abb. 1 und 2). Diese umfasst neben der Hysterektomie mit Salpingo-Oophorektomie bds. die Resektion von allen sichtbaren Tumorabsiedlungen im Bauchraum. In der Regel werden eine Resektion des Zwerchfellperitoneums, eine Entfernung von Peritoneum im kleinen Becken und in den Kolonrinnen, die infragastrische Omentektomie und ggf. Darmresektionen, Leberteilresektionen, Splenektomien etc. durchgeführt. Die systematische pelvine und paraaortale Lymphondektomie wird nur beim Tumorbefall der regionalen Lymphknoten durchgeführt. Eine grosse multizentrische, randomisierte europäische Studie zeigte bei fortgeschrittenen Ovarialkarzinomen ab dem Stadium FIGO-IIB keinen Überlebensvorteil für die systematische Lymphonodektomie bei klinisch unauffälligen Lymphknoten, nur eine erhöhte Morbidität (13). Die Zytoreduktion auf keine sichtbare Erkrankung mehr (makroskopische Tumorfreiheit) verbessert das Überleben der Patientinnen. Sollte eine komplette Zytoreduktion nicht erreicht werden, wird versucht, einen verbleibenden Tumorrest unter 1 cm zu erreichen.


Liegt doch ein inoperabler Situs vor, d.h., es ist keine komplette Resektion möglich mit verbleibendem Tumorrest über 1 cm Durchmesser der einzelnen Metastasen, profitieren die Betroffenen nicht mehr von der chirurgischen Resektion. Hier sollte eine primäre Systemtherapie erfolgen. Um unnötige chirurgische Interventionen zu vermeiden, hat die diagnostische Laparoskopie in den letzten Jahren an Stellenwert gewonnen. Der laparoskopisch ermittelte Fagotti-Score evaluiert die Operabilität durch eine Beurteilung der Tumorlast im Abdomen und ist der in Europa am meisten verwendete Score. Bei Patientinnen mit einem hohen Fagotti-Score ist eine optimale primäre Zytoreduktion sehr unwahrscheinlich. Diese Patientinnen können zunächst eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten, bei Ansprechen dann gefolgt von einer Intervalloperation. Es kann aber auch sein, dass ein reduzierter Allgemeinzustand ein primäres Tumordebulking nicht ermöglicht.

Systemische Therapie

Es gibt in der Primärbehandlung des Ovarialkarzinoms prinzipiell zwei Möglichkeiten der systemischen Therapie:
– Staging- oder Debulking-Operation, gefolgt von 6 Zyklen einer platinhaltigen Chemotherapie und ggf. Erhaltungstherapie
– 3 Zyklen neoadjvuanter Chemotherapie, gefolgt von einer Operation bei Ansprechen auf die Therapie und Gabe von 3 weiteren Chemotherapiezyklen postoperativ und ggf. Erhaltungstherapie

Die Standardchemotherapie besteht aus 6 Zyklen Paclitaxel und Carboplatin. Für bestimmte Patientinnen wird der Antiangiogenese-Antikörper Bevacizumab hinzugefügt und als Erhaltungstherapie fortgeführt. In einer multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie wurde die Applikationsdauer auf 15 Monate festgelegt (im Vergleich zu 30 Monaten) (14).

Bei Patientinnen mit BRCA1- und/oder BRCA2-Mutationen ist der Einsatz des PARP-Inhibitors Olaparib durch die SOLO1/GOG-3004-Studie belegt. Patientinnen ab FIGO-Stadium-III mit high-grade serösem oder endometrioidem Ovarialkarzinom erhielten bei Ansprechen nach Abschluss der platinhaltigen Chemotherapie eine 2-jährige Erhaltungstherapie mit Olaparib (300 mg 2 x täglich). Nach 7 Jahren lebten 67 % der Patientinnen, die Olaparib erhalten hatten, und nur 46.5 % der Patientinnen mit Placebo, davon waren 45.3 % bzw. 20.6 % der Patientinnen ohne Rezidiv (15).

Die Möglichkeit der Kombination von Bevacizumab und einem PARP-Inhibitor wurde in der PAOLA-1/ENGOT-ov2-Studie überprüft. Patientinnen mit einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation oder einem positiven HRD-Score ab FIGO-Stadium-III mit high-grade serösem oder endometrioidem Ovarialkarzinom erhielten bei Ansprechen nach Abschluss der platinhaltigen Chemotherapie eine 2-jährige Erhaltungstherapie mit Bevacizumab plus Olaparib. Das progressionsfreie Überleben verlängerte sich durch Olaparib von 21.7 auf 37.2 Monate bei Vorliegen einer BRCA1/2- Mutation und von 16.6 auf 28.1 Monate in der HRD-positiven Gruppe ohne Mutation. HRD-Positivität (Score >= 42) wurde mittels eines kommerziell erhältlichen Tests am Tumorgewebe (MyChoice® von Myriad genetics) bestimmt, was die Übertragbarkeit in die Routine erschwert. In der Schweiz ist an der Universitätsklinik Genf (HUG) ein akademischer HRD-Test erhältlich, welcher auf der PAOLA-I-Studienpopulation retrospektiv validiert wurde. Weitere kommerzielle HRD-Tests sind ebenfalls erhältlich (z. B. Foundation-One® von Foundation Medicine). Ob eine zusätzliche endokrine Therapie mit dem Aromatasehemmer Letrozol für 2 Jahre eine Option sein könnte, wird in der aktuell rekrutierenden ENGOT-ov54/Swiss-GO-2/MATAO-Studie untersucht.

Die hyperthermische intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC), welche im Rahmen einer Intervall-Debulking-Operation bei einer makroskopischen Komplettresektion einen möglichen Stellenwert haben könnte, bleibt aufgrund widersprüchlicher Studienresultate weiterhin sehr umstritten und sollte auch aufgrund der vermehrten Nebenwirkungen nur im Rahmen von klinischen Studien appliziert werden (16). Dies gilt insbesondere auch in der Rezidivsituation, wo eine HIPEC nach sekundärer Debulking-Operation bisher keinen Vorteil aufzeigen konnte. Auch damit verwandte Therapiekonzepte wie die intraperitoneale Hochdruck-Aerosol-Chemotherapie (PIPAC) befinden sich zurzeit noch in experimenteller Entwicklung (17).

Nachsorge

Nach der abgeschlossenen Primärtherapie, noch während der Durchführung einer Erhaltungstherapie, wird eine regelmässige gynäkologisch-onkologische Nachsorge durchgeführt. Ziel der Nachsorge sind die Erkennung von therapieassoziierten Nebenwirkungen, die psychosoziale Betreuung, die Verbesserung der Lebensqualität und die Erkennung des Rezidivs. Die wissenschaftliche Evidenz zur Relevanz der Nachsorge ist limitiert. Die Nachsorge soll eine sorgfältige Anamneseerhebung, die körperliche Untersuchung inklusive gynäkologischer Spiegel- und Tastuntersuchung und die Vaginalsonographie sowie orientierende abdominale Sonographie umfassen. In den ersten 3 Jahren nach Abschluss der Therapie sollte die Untersuchung in 3-monatlichen Intervallen, im 4. und 5. Jahr in 6-monatlichen Intervallen und danach halbjährlich bis jährlich erfolgen. Während einer laufenden Erhaltungstherapie mit Bevacizumab oder einem PARP-Inhibitor sollte alle 3 Monate eine Tumormarkerkontrolle (CA-125) zusätzlich durchgeführt werden. Im Anschluss an die Erhaltungstherapie sollte eine Tumormarkerkontrolle nur bei Symptomen bzw. bei V. a. Rezidiv durchgeführt werden und auch nur bei V. a. Rezidiv eine bildgebende Untersuchung (CT oder MRT) indiziert werden. Eine Mammadiagnostik wird zweijährlich empfohlen.

Zur Sicherheit einer Hormonersatztherapie kann keine zuverlässige Aussage gemacht werden, kann aber nach entsprechender Aufklärung durchgeführt werden.

Rezidiv

Im Falle eines Tumorrezidivs entscheiden der zeitliche Abstand zur vorherigen abgeschlossenen Chemotherapie, das Ausmass der Erkrankung sowie der Allgemeinzustand der Patientin über die weitere Therapie.

In einigen Fällen kann eine zweite Operation im Rezidiv durchgeführt werden. In jedem Fall erfolgt eine erneute Chemotherapie als Kombinationstherapie mit einem Platin oder als Monotherapie. Auch neuere Therapieoptionen mit Antibody-Drug-Konjugaten werden in dieser Therapiesituation in Studien evaluiert. Immuntherapien (Checkpointinhibitoren) haben im Vergleich zu vielen anderen Entitäten beim Ovarialkarzinom bislang zu keinem wesentlichen Behandlungsfortschritt geführt.

Historie
Manuskript eingereicht: 12.09.2024
Angenommen nach Revision: 07.01.2025

Prof. Dr. med. Isabell Witzel

Klinik für Gynäkologie
Universitätsspital Zürich (USZ)

isabell.witzel@usz.ch

Die Autorinnen und Autoren haben keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

Das Wichtigste für die Praxis
• In der Schweiz erkranken pro Jahr ca. 600 Frauen an einem Ovarialkarzinom.
• Es gibt bislang kein etabliertes Früherkennungsverfahren für Ovarialkarzinome.
• Genetische Veränderungen spielen in der Ovarialkarzinomentstehung eine grosse Rolle und sind für 20–25 % der Ovarialkarzinome verantwortlich.
• Meist wird das Ovarialkarzinom aufgrund der zunächst geringen und unspezifischen Symptome erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert, was sich in einer eingeschränkten 5-Jahres-Überlebensrate von 46 % widerspiegelt.
• Die Therapie besteht aus der Kombination von Operation, Chemotherapie und ggf. Erhaltungstherapien.
• In den letzten Jahren haben Fortschritte in der Therapie, v. a. durch die Hinzunahme von zielgerichteten Therapieansätzen wie Bevacizumab und PARP-Inhibitoren in der Erhaltungstherapie, zur Prognoseverbesserung geführt.
• Gemäss der neuen schweizerischen IVHSM-Richtlinie werden Ovarialkarzinomoperationen in Zukunft zur hoch spezialisierten Medizin gehören und auf dafür qualifizierte Zentren limitiert werden.

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