Stratégies thérapeutiques pour la cystite non compliquée chez la femme

La cystite aiguë non compliquée, également appelée infection uri- naire non compliquée, est généralement définie comme une infec- tion de la vessie chez les femmes non enceintes sans anomalies fonctionnelles ou anatomiques connues ni comorbidités (1). Elle se distingue des pyélonéphrites aiguës (infection des voies uri- naires supérieures) et des infections urinaires compliquées. Ces dernières constituent un groupe hétérogène et représentent des affections qui surviennent chez des patients masculins et féminins avec certaines comorbidités et anomalies qui affectent la fonction urologique, ainsi que des infections liées aux soins de santé et des infections systémiques (2).

On sait que les infections urinaires sont très courantes chez les patientes féminines de tous âges, avec une prévalence annuelle d’ environ 11 %, et qu’ elles sont plus fréquentes que les infections urinaires compliquées (2, 3). Jusqu’ à 80 % des femmes souffrent d’ au moins une infection urinaire au cours de leur vie, et jusqu’ à 45 % ont des infections urinaires récurrentes (4–7). Compte tenu de leur prévalence, les infections urinaires représentent un fardeau considérable. Sans traitement rapide et efficace, les symptômes peuvent être paralysants pendant plusieurs jours et avoir des réper- cussions sur la vie professionnelle et quotidienne (8–10).

Le premier souci des patientes souffrant d’ infections urinaires est un diagnostic précis et précoce, suivi d’ un soulagement rapide des symptômes. Les lignes directrices actuelles recommandent la prescription empirique d’ agents antimicrobiens sélectionnés (1), (11–15) ce qui reste une approche largement efficace pour les cas aigus. Chez la femme jeune qui présente pour la première fois des symptômes d’ une infection urinaire, la culture d’ urine n’ est pas recommandée, si l’ anamnèse permet d’ établir un diagnostic solide et d’ autres causes possibles pour les symptômes peuvent être exclus. Cela est important pour minimiser les surdiagnostics et les traitements inappropriés.

En effet, les infections urinaires figurent parmi les maladies les plus fréquentes à être associées à la prescription d’ antibiotiques (16, 17), et une exposition antérieure à des antibiotiques est associée à un risque accru de résistance antimicrobienne, ce qui peut représenter un défi pour la santé publique (18, 19). En particulier, la résistance aux antibiotiques, développée par certains uro-pathogènes communs, tels que E. coli, contre des thérapies couramment utilisées pour traiter les infections urinaires, telles que les fluoroquinolones, augmente dans de nombreuses régions (20). Les fluoroquinolones suppriment également temporairement les entérobactéries intestinales commensales, qui sont associées au développement d’ une RAM. Les souches résistantes peuvent alors se propager aux contacts domestiques non exposés des patients traités par fluoroquinolones pour une infection urinaire (IU) (21). Il existe donc un besoin de nouveaux traitements oraux efficaces contre les souches résistantes d’ agents uropathogènes, y compris E. coli, qui produisent de l’ extended spectrum-β-lactamase (ESBL) et qui sont de plus en plus fréquentes dans le monde (22–26). La sécurité des traitements antimicrobiens est également une pré- occupation majeure. Ces dernières années, la Food and Drug Admi- nistration (FDA) des États-Unis a publié des mises en garde concer- nant l’ utilisation des fluoroquinolones pour traiter des infectionstelles que les infections urinaires (27, 28). En particulier, des effets secondaires potentiellement graves sur plusieurs systèmes d’ organes, la santé mentale et le contrôle de la glycémie ont conduit à des recommandations selon lesquelles ces médicaments ne devraient pas être prescrits pour les infections urinaires, à moins qu’ il n’ existe pas d’ autres alternatives (1, 11). Par conséquent, il convient d’ envisager des traitements alternatifs non antibiotiques pour les infections urinaires et de tester l’ équivalence de moyens non antibiotiques ou phytothérapeutiques appropriés par rapport à une antibiothérapie dans le cadre d’ études cliniques bien conçues. Les infections uri- naires récurrentes sont un problème majeur pour de nombreuses femmes. Elles s’ accompagnent de plusieurs visites chez différents professionnels de la santé (29) et de prescriptions d’ antibiotiques souvent répétées ce qui augmente le risque d’ effets secondaires potentiels (30, 31). Certaines femmes peuvent donc préférer éviter les traitements antibiotiques répétés et chercher d’ autres options de traitement (32).

Un panel d’ experts composé d’ urologues, d’ obstétriciens/gynéco- logues, de spécialistes des maladies infectieuses, d’ urgentistes, de microbiologistes cliniques et de médecins généralistes, repré- sentant une large répartition géographique (Europe, Amérique du Nord, Amérique latine et Asie), a résumé et discuté les différents sujets qui doivent encore être étudiés plus en profondeur afin de mieux prendre en charge le nombre important de patientes souffrant d’ épisodes aigus d’ infections urinaires.

Conclusions

L’ infection urinaire féminine étant une infection très fréquente impliquant plusieurs spécialités médicales telles que l’ urologie, la gynécologie et la médecine générale, il est dès lors important de développer des stratégies thérapeutiques communes qui soient praticables et acceptables non seulement dans la pratique quotidienne, mais aussi dans des études cliniques. Même si le traitement antibiotique de l’ épisode aigu et la prophylaxie des infections urinaires récidivantes restent un pilier important et sont à considérer comme l’ ultime recours, les traitements et prophylaxies non antibiotiques doivent continuer à être encouragés et faire l’ objet de recherches. Le but doit être de réduire globalement l’ utilisation d’ antibiotiques et ainsi diminuer non seulement les éventuels événements indésirables, mais aussi, et surtout, la sélection d’ uropathogènes résistants aux antibiotiques, qui peuvent dans certains cas provoquer une pyélonéphrite grave, voire un urosepsis, pour lequel une antibiothérapie efficace est absolument nécessaire.

Source
Naber KG et al. Therapeutic strategies for uncomplicated cystitis in women. GMS Infect Dis 2024 Apr 29;12:Doc01. doi: 10.3205/id000086

Pr Walter F. Riesen

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Blessures sportives chez les joueurs de basket-ball: un aperçu systématique

Le basket-ball est un sport très complexe et exigeant qui implique différents types de sauts, d’ accélérations et de changements de direction soudains (1). Le corps du basketteur est soumis à des contraintes physiques considérables qui, si elles ne sont pas suffisamment préparées, peuvent entraîner des blessures (2).

Chez les joueurs de la NBA, les activités en dehors du jeu ont tendance à être plus exigeantes que le jeu lui-même (3). De plus, Weiss et ses collaborateurs (4) ont souligné qu’ un effort modéré est optimal pour réduire les blessures dans le basket-ball professionnel masculin. La plupart des blessures sportives sont de nature orthopédique et indissociables de toute activité sportive, tant dans le sport professionnel que dans le sport de loisir. Pendant le match, les joueurs sautent, tournent et courent en avant et en arrière et changent plusieurs fois de direction pendant le match (5). Le nombre de blessures chez les joueurs de basket-ball est en constante augmentation (6). La prévention est donc d’ une grande importance.

L’ objectif d’ une revue systématique (7) était de rassembler les données pertinentes des études actuelles disponibles sur les blessures sportives chez les joueurs de basket-ball et d’ expliquer les différences dans les blessures sportives en fonction du sexe, du lieu, du sport et de la position sur le terrain.

Méthodes

Les travaux ont fait l’ objet de recherches numériques dans les bases de données PubMed, MEDLINE, ERIC, Google Scholar et ScienceDirect pour la période allant de 1990 à 2024;

Résultats

Les blessures les plus graves chez les deux sexes sont les blessures au genou et à la cheville, les types de blessures les plus fréquents sont les entorses de la cheville et les élongations ligamentaires. Les blessures les plus fréquentes surviennent lors de la course et après des contacts avec le ballon. Les arrières présentent le taux de blessures le plus élevé, suivis des intérieurs et des ailiers, tandis que les pivots présentent le taux le plus élevé de blessures aux adducteurs.

Conclusions

L’ apport le plus important de cette étude est la preuve que l’ articulation de la cheville et le genou sont les parties du corps les plus fréquemment blessées chez les deux sexes. Les types de blessures les plus fréquents sont les entorses de la cheville et les élongations ligamentaires. Les blessures au genou, y compris les lésions du ligament croisé, sont plus fréquentes chez les joueuses de basket-ball que chez leurs homologues masculins. Le taux de blessures le plus élevé est celui des arrières, suivis des intérieurs et enfin des ailiers, tandis que les arrières présentent le taux le plus élevé de blessures aux adducteurs, suivis des ailiers et des intérieurs. Les joueurs de basket-ball se blessent moins souvent que les joueurs de handball et de football, les entorses de la cheville et les blessures au genou étant les plus fréquentes.
Différents facteurs contribuent aux blessures, notamment la biomécanique du saut et de l’ atterrissage, les changements de direction soudains et les exigences physiques imposées au corps pendant le jeu. Les programmes de prévention, tels que les exercices prophylactiques et l’ entraînement technique, semblent réduire efficacement le risque de blessures, en particulier les entorses de la cheville.

Source
Aksovic N et al. Sports Injuries in Basketball Players: A Systematic Review. Life (Basel) 2024 Jul 19;14(7):898. doi: 10.3390/life14070898

Pr Walter F. Riesen

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7. Aksovic N et al. Sports Injuries in Basketball Players: A Systematic Review. Life (Basel) 2024 Jul 19;14(7):898.

Prévalence et facteurs influençant la récupération de l’ anémie après une hospitalisation en soins intensifs.

L’ anémie est associée à des issues défavorables et à des séjours hospitaliers prolongés chez les patients en état critique. Au regard de l’ introduction récente de protocoles de transfusion restrictifs dans les unités de soins intensifs, l’ ané- mie reste très fréquente même après la sortie de ces unités.

L’ objectif d’ une étude récemment publiée était d’ examiner la prévalence de l’ anémie après la sortie de l’ unité de soins intensifs, ainsi que les facteurs influençant la nor-malisation de l’ anémie.

Méthodes

Dans cette étude de cohorte rétrospective portant sur 3969 patients adultes en soins intensifs, la sévérité de l’ anémie a été déterminée selon les critères du National Cancer Institute à six moments: Au moment de l’ admission aux soins intensifs, de la sortie des soins intensifs, de la sortie d’ hôpital et à 3, 6 et 12 mois après la sortie d’ hôpital. En plus, des caractéristiques de base telles que l’ âge, le sexe, les maladies concomitantes et une supplémentation récente de fer ou une administration d’ érythropoïétine, ont été évaluées.

Résultats

Le taux de mortalité hospitalière était de 28.6 %. La durée médiane d’ hospitalisa- tion et d’ admission aux soins intensifs était respectivement de 20 et 5 jours, des maladies concomitantes fréquentes étant l’ hypertension et le diabète sucré (DM). Chez 3967 patients, soit 99.95 % du total, le taux d’ hémoglobine a été confirmé à la sortie de l’ unité de soins intensifs. La prévalence de l’ anémie persistait après la sortie de l’ unité de soins intensifs; moins de 30 % des patients récupéraient, tandis que chez 13.6% l’ anémie s’ aggravait. Les facteurs qui contribuaient à la sévérité de l’ anémie étaient le sexe féminin, le diabète sucré (DM), l’ insuffisance rénale chronique, des tumeurs solides malignes et l’ ad- ministration de suppléments de fer.

Conclusions

Cette étude souligne la nécessité d’ inter- ventions ciblées pour traiter l’ anémie après la sortie des soins intensifs et signale des facteurs potentiels influençant la récupération de l’ anémie.

Source
Yoon KW et al. Prevalence and factors influencing anemia recovery after intensive care. Transfus Apher Sci 2024 Jun;63(3):103922. doi: 10.1016/j.transci.2024.103922. Epub 2024 Apr 16

Pr Walter F. Riesen

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Die Geschichte vom Gesundheitswald mit zu ­vielen Bäumen

Zum Jahreswechsel kehrt in der Regel etwas Ruhe im klinischen Alltag ein und wie manch anderer stellte ich mir mal wieder die simple Frage: Erstickt unser Gesundheitswesen an seiner eigenen Bürokratie und Schizophrenie? Als Hämato-Onkologe mit über 30 Jahren Berufserfahrung erlebe ich täglich den Fortschritt in zweierlei Hinsicht: Erfreuliche Verbesserungen der medizinischen Versorgung und leider eine zum Teil abstruse und irrationale Zunahme der Administration.

Nehmen wir ein Beispiel aus der täglichen Realität: Man verabreicht eine intensive Chemotherapie mit kurativer Intention und erhält prompt innerhalb weniger Tage kein Lob, sondern Rückfragen der Krankenkassen zum Einsatz von Antiemetika und Wachstumsfaktoren. In Zeiten künstlicher Intelligenz und digitaler Revolution eine absurde Situation – als könnten Computerprogramme nicht eigenständig erkennen, dass der ICD10 Code kombiniert mit einer intensiven Chemotherapie diese Begleitmedikation zwingend erfordern. Dies ist nur ein Beispiel täglicher sinnloser Bürokratie, die Zeit frisst und sicherlich keinen Mehrwert in der Behandlungskette – eigentlich unsere Kernaufgabe – schafft.

Der medizinische Fortschritt der letzten Jahrzehnte ist häufig beeindruckend und ein Segen für unsere Patientinnen und Patienten. So wandelten sich die Therapieoptionen beim Multiplen Myelom von einer simplen Chemotherapie im letzten Jahrhundert zu hochkomplexen, personalisierten Behandlungskonzepten. Wo früher Betroffene im Rollstuhl zu uns kamen, leben sie heute deutlich länger, mit häufig guter Lebensqualität. Der Preis dafür: Eine immense Kostensteigerung von wenigen hundert auf mehrere hunderttausend Franken pro Jahr.

Doch wer trägt die Verantwortung für diese Kostenexplosion? Sicher nicht die behandelnden Ärztinnen und Ärzte. Es ist ein gesellschaftspolitischer Entscheid, welche Therapien zu welchem Preis wir uns leisten wollen. Besonders irritierend sind dabei willkürliche Kostensteigerungen, wie kürzlich bei der CAR-T-Zelltherapie des aggressiven Lymphoms geschehen: Politisch verordnet und ohne Rücksprache mit Fachexperten wurden mit Stichtag 1.1.2025 die Kostenunterschiede zwischen CAR-T-Zentren von ca. 6–8000 auf zum Teil > 60 000 CHF erhöht und nun deutliche Mehrkosten von > 1 Mio CHF pro Jahr dem Gesundheitssystem ohne medizinischen Mehrgewinn aufgebürdet.

Mein Fazit am Jahresende: Unser «Gesundheitswald» droht am Wildwuchs verschiedenster Individualinteressen zu ersticken und so lautet mein Neujahrsappell: Wir brauchen eine Durchforstung und eine Konzentrierung unserer Aktivitäten auf wesentliche und relevante Kernbereiche. Dies jedoch in einem offenen und ehrlichen Dialog aller Beteiligten mit der zentralen Frage: Welche Gesundheitsversorgung wollen und können wir uns als Gesellschaft leisten?

Der Weg dorthin mag utopisch erscheinen. Doch ohne diese grundsätzliche Debatte werden wir im Dickicht der Partikularinteressen verloren gehen – zum Schaden unserer Patientinnen und Patienten. Somit wünsche ich Ihnen einen guten Frühlingsanfang, genug Zeit für Ihre Patientinnen und Patienten und vielleicht erleben wir 2025 noch positive Überraschungen – die Hoffnung stirbt zuletzt.

Prof. Dr. med. Christoph Renner

Prof. Dr. med. Christoph Renner

Onkozentrum Hirslanden Zürich und Onkozentrum Zürich
Witellikerstrasse 40
8032 Zürich

Christoph.renner@hirslanden.ch

Swiss Hematologists and Oncologists of Tomorrow

Mit der ersten Ausgabe des Jahres 2025 begrüssen wir Sie herzlich in ein Jahr voller Veränderungen und neuer Perspektiven, auch in der Onkologie. Neben den gewohnten wissenschaftlichen und klinischen Highlights freuen wir uns, Ihnen eine bedeutende Neuerung in dieser Zeitschrift vorstellen zu dürfen: Ab sofort wird die «info@ONCO-SUISSE» regelmässig eine Rubrik enthalten, die von SHOOT (Swiss Hematologists and Oncologists of Tomorrow) gestaltet wird. Diese Plattform bietet jungen Hämatolog/-innen und Onkolog/-innen die Möglichkeit, ihre Stimmen, Ideen und Visionen in den Fokus zu rücken und eine stärkere Präsenz in der Fachwelt zu erhalten.

Wir freuen uns, Sie durch dieses spannende Jahr zu begleiten – mit wichtigen Einblicken, aktuellen Entwicklungen und den Stimmen der nächsten Generation. Über die bisherigen Leistungen, Arbeiten und Ziele von SHOOT seit der Gründung werden Sie in der nächsten Ausgabe der Fachzeitschrift «info@ONCO-SUISSE» mehr erfahren.

Herzlichst Dr. med. Tämer El Saadany, Dr. med. Eveline Daetwyler (im Auftrag von SHOOT)

Positionspapier «SHOOT»

Wir freuen uns sehr, heute «Swiss Hematologists and Oncologists of Tomorrow» (SHOOT) vorstellen zu dürfen und ab jetzt Teil von «info@ONCO-SUISSE» zu sein.

Kaum ein Fachgebiet der Medizin hat über die letzten Jahre eine solch rasante Entwicklung erlebt wie die beiden Fachbereiche Hämatologie und Onkologie. In immer kürzeren Abständen werden neue Therapieoptionen und -ansätze publiziert und angewendet. Gewisse Krankheiten haben sich von rasch tödlich ­verlaufenden zu chronischen Krankheiten entwickelt. Das Verständnis der Tumorentwicklung mit den entsprechenden molekularbiologischen Hintergründen und der Interaktion mit dem Immunsystem wird immer besser, und das führt zur Entwicklung von neuen und zielgerichteten Therapieoptionen. Auch in der Hämostaseologie halten neue Therapiekonzepte Einzug. In der Diagnostik kommen zudem immer genauere Methoden zur Anwendung, um die Krankheiten auf molekularer Ebene zu erfassen und einzuordnen.

Die demographische Entwicklung mit einer alternden Bevölkerung sowie die verbesserte Prognose von hämatologischen/onkologischen Erkrankungen mit entsprechend längeren Krankheitsverläufen führen zu einem steigenden Bedarf an Hämatolog/-innen und Onkolog/-innen. Der Anteil von Frauen in der Medizin hat in den letzten Jahren stark zugenommen, was (auch) zu neuen Arbeitszeitmodellen führt (z. B. neue/andere Familienmodelle, Zunahme von Teilzeittätigkeit).

Aktuelle Entwicklungen führen zu vielfältigen neuen Herausforderungen. Die demographische Entwicklung mit einer älter werdenden Bevölkerung führt zu einer zunehmenden Multimorbidität, die einer komplexen individualisierten Therapieplanung bedarf und in aktuellen Guidelines teilweise noch unzureichend abgebildet ist. Das zunehmende Wissen über molekularbiologische Grundlagen der Neoplasien führt zur Aufsplittung von Tumorentitäten in immer mehr Subentitäten mit eigenen Behandlungspfaden und tumoragnostischen Behandlungsoptionen. Zusammen mit den rasanten Fortschritten in der medikamentösen Tumortherapie wird das gesamte Feld für einzelne Versorger/-innen immer schwieriger, mit der Entwicklung Schritt zu halten. Hinzu kommt die Entwicklung von neuen Technologien wie künstlicher Intelligenz (KI) und Big Data, die auch vor der Hämatologie und Onkologie nicht Halt machen und die Entwicklung über die nächsten Jahrzehnte prägen werden. Auch die steigende Anzahl der Krebsüberlebenden mit den oft lebenslang bestehenden Therapiefolgen stellen eine Herausforderung für die zukünftige Versorgung dar.

All diese Herausforderungen bieten aber auch Chancen zur aktiven Mitgestaltung des künftigen Berufsbildes und -feldes. In diesem Zusammenhang haben sich sowohl die SGMO wie auch die SGH zur Gründung einer eigenen Arbeitsgruppe entschlossen. Young SGMO und Young SGH sind Teil der jeweiligen Fachgesellschaften; sie organisieren sich seit dem Gründungsdatum am 5. August 2021 nun auf einer gemeinsamen Plattform als SHOOT. Diese Plattform dient dazu, organisatorische Synergien zu nutzen, gemeinsame Bedürfnisse zu adressieren und zukünftige Herausforderungen zu bewältigen.

Die Ziele der Organisationen bestehen in folgenden Bereichen:

1. Förderung und Vernetzung von jungen ­Hämatolog/-innen und Onkolog/-innen

Oberstes Ziel der Nachwuchsorganisationen ist die Förderung und Vernetzung der jungen Hämatolog/-innen und Onkolog/-innen. Ziel ist es auch, die aktuell bestehende Attraktivität des Berufsfeldes zu erhalten und weiterzuentwickeln, mit dem Ziel der Erreichung einer langfristigen und nachhaltigen Versorgungssicherheit.

2. Verbesserung der Vereinbarkeit von Beruf und Familie mit Förderung von Teilzeitmodellen

Der zunehmende Anteil von Frauen in der Medizin und auch die Auflösung von traditionellen Familienstrukturen erfordern heute flexiblere und andere Arbeitsmodelle für alle Geschlechter. Die Hämatologie und Onkologie mit ihrem überwiegend ambulanten Tätigkeitsfeld bieten hier vielfältige Möglichkeiten zur Mitgestaltung an. Eine anstehende Herausforderung ist hierbei auch die Förderung von Teilzeitmodellen, auch in der Forschungstätigkeit und auch in Führungspositionen.

3. Förderung von Resilienz und Burn-out Prävention

Der tägliche Umgang mit schwerstkranken Menschen sowie die ständige Präsenz von Tod und Leid gehören zu den grossen Herausforderungen in der Behandlung von onkologischen und hämatologischen Erkrankungen. Dies bedeutet eine Belastung sowohl für Berufseinsteiger/-innen, aber auch für erfahrene Kolleg/-innen. Zusammen mit der zunehmenden Bürokratisierung und Regulierung im Gesundheitswesen stellen dies Risikofaktoren für die psychische Gesundheit der Hämatolog/-innen und Onkolog/-innen dar. Dieser Herausforderung möchte SHOOT proaktiv begegnen und eine diesbezüglich erste und wichtige Anlaufstelle sein.

4. Erhaltung der hohen Qualität der Weiterbildung

Um den zukünftigen Herausforderungen gerecht zu werden, ist eine hochstehende Facharztweiterbildung essenziell. Ziel von SHOOT ist der Erhalt und die Neuschaffung von Ausbildungsplätzen sowie die stetige Weiterentwicklung der Facharztweiterbildung im Hinblick auf kommende Herausforderungen. Das erklärte Ziel besteht im aktiven Einbezug des Nachwuchses in der Gestaltung des Weiterbildungscurriculums.

5. Förderung der Forschungstätigkeit

Die Schweizer Krebsforschung ist auf einem international hohen Niveau. Ziel der SGMO und der SGH ist es, dieses Niveau langfristig halten zu können. Essenziell ist hierbei die Vernetzung der kommenden Generationen mit bestehenden Strukturen und Fördermöglichkeiten.

6. Aufklärung über verschiedene Karrieremodelle

Die Onkologie und Hämatologie bieten diverse Karrieremöglichkeiten sowohl im Rahmen einer selbstständigen wie auch einer angestellten Tätigkeit. Ziel von SHOOT ist die Aufklärung über verschiedene Tätigkeitsmodelle und Möglichkeiten zum Austausch mit entsprechenden Exponenten. SHOOT soll zudem beratende Anlaufstelle bei Fragen der Karriereplanung werden.

7. Förderung von Chancengleichheit

Ein weiterer Schwerpunkt von SHOOT besteht in der gezielten Förderung und Vernetzung der Frauen in der Onkologie und Hämatologie. Ziele sind die verbesserte Sichtbarkeit von Onkologinnen und Hämatologinnen, das Aufzeigen von Karrieremöglichkeiten bis hin zur gezielten Förderung von Frauen in Führungspositionen.

8. Kontinuierlicher Austausch mit internationalen Organisationen wie DGHO, ESMO und EHA

Nicht zuletzt ist das Ziel von SHOOT die Kooperation mit internationalen Organisationen wie ESMO, DGHO und EHA, zur Anstossung gemeinsamer Projekte und Aufklärung über Möglichkeiten für internationale Fortbildungen und Fellowships.

Zielgruppe von SHOOT sind Hämatolog/-innen und Onkolog/-innen in Ausbildung wie auch junge Fachärzt/-innen. Im Rahmen der sich verändernden Karrieremodelle wird auf ein oberes Alterslimit zur Teilnahme verzichtet.

Dr. med. Rahel Schwotzer
Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie
Universitätsspital Zürich, Zürich

Dr. med. Kathrin Vollmer
Onkologie-/Hämatologiezentrum Thun-Spiez-Berner Oberland
Spital STS AG Thun, Thun

Weitere Informationen
https://www.ssh-ssmo-shoot.ch

Dr. med. Tämer El Saadany

Kantonsspital Graubünden
Onkologie / Hämatologie
Loestrasse 170
7000 Chur

Dr. med. Eveline Daetwyler

HOCH Health Ostschweiz
Rorschacher Strasse 95
9007 St.Gallen

Auswirkungen des Geschlechts auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik können die Arzneimittelwirkung erheblich beeinflussen. Frauen sind tendenziell höheren Arzneimittelkonzentrationen ausgesetzt als Männer, was zu einem höheren ­Risiko für unerwünschte Reaktionen führt. Der Artikel hebt diese Unterschiede hervor und unterstreicht die Bedeutung der Berücksichtigung von Geschlechtsunterschieden während der gesamten Arzneimittelentwicklung, der Marktüberwachung und in der klinischen Praxis, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln für alle Patienten zu verbessern.

Sex-related differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics can significantly affect drug response. Women tend to be exposed to higher drug concentrations than men, leading to a higher risk of adverse reactions. The article highlights these differences and underscores the importance of considering sex and gender differences throughout drug development, post-market surveillance, and clinical practice to improve drug safety and efficacy for all patients.
Key words: Sex-specific pharmacokinetics, Gender differences in drug response, Adverse drug reactions, Clinical trial representation

Einleitung

Der Einfluss von Geschlecht und Gender im Bereich der Medizin, insbesondere im Zusammenhang mit der Behandlung mit Arzneimitteln, ist ein sehr aktuelles Thema. Der vorliegende Artikel befasst sich vor allem mit geschlechtsspezifischen Unterschieden bei der Reaktion auf medikamentöse Behandlungen.

Der Ursprung des Geschlechtsdimorphismus geht zurück bis zur Befruchtung und zur nachfolgenden Entwicklung eines Embryos, der die Geschlechtschromosomen XX oder XY trägt. In der Medizin werden Unterschiede in der Häufigkeit und Schwere bestimmter Erkrankungen auf diesen Dimorphismus zurückgeführt: Beispielsweise sind Autoimmunerkrankungen bei Frauen häufiger, während Gicht bei Männern häufiger auftritt. Die mit COVID-19 verbundene Morbidität und Mortalität ist bei Männern signifikant höher, was teilweise durch biologische Unterschiede zwischen den Geschlechtern erklärt wird (Modulation des Immunsystems und der Expression der ACE2-Rezeptoren, an die SARS-CoV-2 bindet, durch Sexualhormone) (1). Im Zusammenhang mit medikamentösen Behandlungen kann sich das Geschlecht auch auf die Pharmakokinetik (PK) und die Pharmakodynamik (PD) auswirken.

Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Pharmakokinetik

Es gibt zahlreiche anatomische, physiologische und biologische Unterschiede zwischen Männern und Frauen, die sich auf die PK auswirken können (Tab. 1).

Der Einfluss des Geschlechts auf die verschiedenen PK-Parameter ist von den physikalisch-chemischen Eigenschaften und den Eliminationswegen des angewendeten Arzneimittels abhängig. Die schlussendliche Wirkung ist das Ergebnis der Einflüsse des Geschlechts auf die Phasen der Absorption, Verteilung, Verstoffwechselung und Ausscheidung des Wirkstoffs.

Die Magen-Darm-Passage ist bei Frauen langsamer, deshalb kann die Aufnahme bestimmter Wirkstoffe verzögert sein, wie z. B. beim NSAR Ketoprofen (2). Auch die aufgenommene Menge kann je nach Geschlecht variieren: Bei vorpubertären Mädchen und Jungen, bei denen es keine Unterschiede in den Eisenspeichern oder im Hämoglobinspiegel gab, war die Aufnahme von oral eingenommenem Eisen bei den Mädchen signifikant höher (3).

Im Vergleich zu Männern ist die Körperzusammensetzung von Frauen durch einen höheren Fettanteil und einen geringeren Wassergehalt gekennzeichnet. Bei lipophilen Substanzen wirkt Körperfett als Reservoir, und Wirkstoffe können bei Frauen eine verlängerte Eliminationshalbwertszeit aufweisen. Folglich ist auch die Zeit bis zum Erreichen des Steady State länger. Die maximale Plasmakonzentration von hydrophilen Wirkstoffen wiederum kann bei Frauen höher sein, da sich diese Arzneimittel in einem kleineren Volumen verteilen als bei Männern. Der Einfluss des Geschlechts auf die Verteilung ist jedoch begrenzt; er ist geringer als der Einfluss von Fettleibigkeit auf die Verteilung von lipophilen Wirkstoffen oder von fettfreier Körpermasse auf die Verteilung von hydrophilen Wirkstoffen.

Die Clearance (Metabolismus und Ausscheidung) ist der PK-Parameter, der am ausgeprägtesten durch das Geschlecht beeinflusst wird. Männer haben im Allgemeinen eine schnellere Clearance als Frauen, was auf die grösseren Ausscheidungsorgane (Leber, Nieren) und die unabhängig von der Grösse der Organe insgesamt höhere Enzymaktivität zurückzuführen ist. Da die Dosierungsempfehlungen für beide Geschlechter gleich sind und bis vor Kurzem auf PK-Studien basierten, die an Männern durchgeführt wurden, sind Frauen tendenziell systematisch überexponiert (4). Diese Überexposition ist in der Regel moderat, mit Konzentrationen von durchschnittlich +20 % im Vergleich zu Männern, was unter den interindividuellen Unterschieden bei einer moderaten Variabilität von rund 30 % liegt (5). Eine Ausnahme ist Zolpidem: Es wurde eine Exposition von +40–50 % bei Frauen festgestellt, was die FDA und Health Canada dazu veranlasste, die Dosierung bei Frauen ab 2013 zu halbieren (6, 7). Diese Empfehlung wurde von anderen Regulierungsbehörden, einschliesslich Swissmedic, nicht übernommen. Abgesehen davon wurde später in Frage gestellt, ob diese ungewöhnliche Entscheidung der FDA und von Health Canada sinnvoll war (8).

Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Pharmakodynamik

Es gibt auch bezüglich der PD Unterschiede zwischen den Geschlechtern, auch wenn diese weniger gut dokumentiert sind als PK-Unterschiede, da sie wahrscheinlich schwieriger zu untersuchen sind. In einer Studie wurde die maximale Wirksamkeit von Vasopressin (antidiuretisches Hormon) bei niedrigeren Konzentrationen bei Frauen als bei Männern beobachtet, und Hyponatriämie trat bei Frauen häufiger auf (9). Die Unterdrückung der Cortisolsekretion trat bei Frauen bei niedrigeren Konzentrationen von Methylprednisolon auf als bei Männern (10). Bei gesunden Freiwilligen führte Chinidin bei gleichen Konzentrationen zu einer stärkeren QT-Verlängerung bei Frauen als bei Männern (11).

Zusammenfassung

Das Geschlecht hat einen Einfluss auf das Ansprechen auf Arzneimittel, ist aber nur einer von mehreren Faktoren, und die PK-Variabilität innerhalb einer Population gleichen Geschlechts ist grösser als die PK-Variabilität zwischen den Geschlechtern. Viele Faktoren sind für die interindividuelle PK-Variabilität verantwortlich. Die wichtigsten sind die Nierenfunktion und die Leberfunktion, die bei der Verschreibung konsequent berücksichtigt werden müssen.

Dennoch sind Frauen im Vergleich zu Männern tendenziell höheren Wirkstoffkonzentrationen ausgesetzt. Obwohl diese Überexposition insgesamt moderat ist, ist sie wegen der systematischen Ausprägung problematisch und zumindest teilweise für die beobachtete signifikante Übervertretung von Frauen bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen verantwortlich, da alle unerwünschten Wirkungen – in unterschiedlichem Ausmass – konzentrationsabhängig sind. Eine Studie über die Sicherheit neuer Arzneimittel ergab, dass bei Frauen im Vergleich zu Männern 60 % mehr unerwünschte Wirkungen auftraten (12). In einer Studie zu verschiedenen Klassen von onkologischen Behandlungen waren Frauen von schweren unerwünschten Wirkungen um 34 % häufiger betroffen, wobei die überproportionale Vertretung bei Immuntherapien sogar 49 % erreichte (13). Schliesslich entzog die FDA zwischen 1997 und 2000 zehn Arzneimitteln aus Sicherheitsgründen die Zulassung, wobei acht dieser zehn Arzneimittel mit signifikant höheren Risiken für Frauen in Verbindung gebracht worden waren (14). Neben der Überexposition können auch andere, eher genderspezifische Faktoren zu den häufigeren unerwünschten Wirkungen bei Frauen beitragen. Dazu gehören Unterschiede in der Empfindlichkeit gegenüber unerwünschten Wirkungen (PD-Unterschiede), die Exposition gegenüber einer grösseren Anzahl von Arzneimitteln und eine grössere Bereitschaft zur Meldung von unerwünschten Wirkungen bei Frauen als bei Männern (15, 16, 17).

Lange Zeit beruhte die Entwicklung von Arzneimitteln, insbesondere in den frühen Phasen, auf männlichen Versuchspersonen, hauptsächlich wegen allfälligen teratogenen Wirkungen. Auch wenn die Beteiligung von Frauen an klinischen Studien in den letzten zwei Jahrzehnten allmählich zugenommen hat, sind Frauen in den Phasen I und II immer noch in der Minderheit. Dasselbe gilt für präklinische Studien, die immer noch überwiegend mit männlichen Tieren durchgeführt werden (5). Eine bessere Repräsentation während der gesamten Arzneimittelentwicklung sowie die Analyse von Daten in geschlechtsspezifischen Untergruppen sollten zu einer besseren Beschreibung der PK/PD von Arzneimitteln bei Frauen führen, namentlich zu einer Verringerung der Verzerrung bei der Dosisfindung, und somit zur Markteinführung neuer Arzneimittel, die für die Patientengruppe der Frauen insgesamt besser geeignet und sicherer sind.
Nach der Marktzulassung ist es weiterhin wichtig, geschlechts- und genderspezifische Überlegungen zu berücksichtigen, insbesondere bei Phase-IV-Studien und in der Pharmakovigilanz, aber auch in der täglchen klinischen Praxis.

Erstpublikation
Der Originalartikel «Auswirkungen des Geschlechts auf die Pharmako­kinetik und Pharmakodynamik», von Françoise Livio und Frédérique Rodieux, wurde in den «Swissmedic Vigilance-News», Edition 33 vom 25.11.2024, veröffentlicht.

Dr. med. Françoise Livio

Abteilung Klinische Pharmakologie, Departement für Medizin,
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV),
Rue du Bugnon 46
1005 Lausanne

Dr. med. Frédérique Rodieux

Abteilung Arzneimittelsicherheit, Swissmedic,
Hallerstrasse 7
3012 Bern

Die Autorinnen haben keine Interessenkonflikte im Zusammenhang zu diesem Artikel deklariert.

1. Ya’qoub L, Elgendy IY, Pepine CJ. Sex and gender differences in COVID-19: More to be learned! Am Heart J Plus 2021;3:100011. doi: 10.1016/j.ahjo.2021.100011.
2. Magallanes L, Lorier M, Ibarra M, et al. Sex and food influence on intestinal absorption of ketoprofen gastroresistant formulation. Clin Pharmacol Drug Dev 2016;5(3):196-200. doi: 10.1002/cpdd.208.
3. Woodhead JC, Drulis JM, Nelson SE, et al. Gender-related differences in iron absorption by preadolescent children. Pediatr Res 1991;29(5):435-9. doi: 10.1203/00006450-199105010-00005.
4. Stader F, Marzolini C. Sex-related pharmacokinetic differences with aging. Eur Geriatr Med 2022;13(3):559-565. doi: 10.1007/s41999-021-00587-0.
5. Dekker MJHJ, de Vries ST, Versantvoort CHM, et al. Sex proportionality in pre-clinical and clinical trials: an evaluation of 22 marketing authorization application dossiers submitted to the European Medicines Agency. Front Med (Lausanne). 2021 Mar 11;8:643028. doi: 10.3389/fmed.2021.643028.
6. Greenblatt DJ, Harmatz JS, Singh NN, et al. Gender differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics of zolpidem following sublingual administration. J Clin Pharmacol 2014;54(3):282-90. doi: 10.1002/jcph.220.
7. https://www.fda.gov/files/drugs/published/Drug-Safety-Communication–Risk-of-next-morning-impairment-after-use-of-insomnia-drugs–FDA-requires-lower-recommended-doses-for-certain-drugs-containing-zolpidem-%28Ambien–Ambien-CR–Edluar–and-Zolpimist%29.pdf (zuletzt aufgerufen am 04.09.2024).
8. Greenblatt DJ, Harmatz JS, Roth T. Zolpidem and gender: are women really at risk? J Clin Psychopharmacol 2019;39(3):189-199. doi: 10.1097/JCP.0000000000001026.
9. Juul KV, Klein BM, Sandström R, et al. Gender difference in antidiuretic response to desmopressin. Am J Physiol Renal Physiol 2011;300(5):F1116-22. doi: 10.1152/ajprenal.00741.2010.
10. Lew KH, Ludwig EA, Milad MA, et al. Gender-based effects on methylprednisolone pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther 1993;54(4):402-14. doi: 10.1038/clpt.1993.167.
11. El-Eraky H, Thomas SH. Effects of sex on the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of quinidine. Br J Clin Pharmacol 2003;56(2):198-204. doi: 10.1046/j.1365-2125.2003.01865.x.
12. Martin RM, Biswas PN, Freemantle SN, et al. Age and sex distribution of suspected adverse drug reactions to newly marketed drugs in general practice in England: analysis of 48 cohort studies. Br J Clin Pharmacol 1998;46(5):505-11. doi: 10.1046/j.1365-2125.1998.00817.x.
13. Unger JM, Vaidya R, Albain KS, et al. Sex differences in risk of severe adverse events in patients receiving immunotherapy, targeted therapy, or chemotherapy in cancer clinical trials. J Clin Oncol 2022 May 1;40(13):1474-1486. doi: 10.1200/JCO.21.02377.
14. Heinrich J. Drug safety : most drugs withdrawn in recent years had greater health risks for women. United States general accounting office 2001. https://digital.library.unt.edu/ark:/67531/metadc297960/m1/3/ (zuletzt aufgerufen am 04.09.2024).
15. Sportiello L, Capuano A. Sex and gender differences and pharmacovigilance: a knot still to be untied. Front Pharmacol 2024;15:1397291. doi: 10.3389/fphar.2024.1397291.
16. Holm L, Ekman E, Jorsäter Blomgren K. Influence of age, sex and seriousness on reporting of adverse drug reactions in Sweden. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017;26(3):335-343. doi: 10.1002/pds.4155. Epub 2017 Jan 10. PMID: 28071845.
17. Watson S, Caster O, Rochon PA, et al. Reported adverse drug reactions in women and men: Aggregated evidence from globally collected individual case reports during half a century. EClinicalMedicine 2019;17:100188. doi: 10.1016/j.eclinm.2019.10.001.