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Une infection commune à ne pas banaliser !

La grippe saisonnière est une maladie infectieuse virale aiguë due aux virus influenzae A/H1N1, A/H3N2 et influenzae B. Encore trop souvent considérée comme une affection bénigne par le plus grand nombre, elle est très contagieuse et associée à des complications parfois graves. La grippe est à l’  origine de 1000 à 5000 hospitalisations et 1500 décès chaque année en Suisse dont 90 % chez les 65 + (www.bag.admin.ch). Cependant, la mortalité ne représente que la face émergée de l’  iceberg. La grippe favorise également la décompensation de maladies chroniques et peut agir comme un facteur de déclin fonctionnel notamment chez les patients les plus âgés et fragiles (1, 2).

La prévention vaccinale est la mesure la plus efficace pour lutter contre la grippe, même si l’  exacte efficacité des vaccins actuels reste débattue (3-6). Les recommandations en matière de vaccination contre la grippe saisonnière sont inchangées depuis 2013 (www.infovac.ch). La vaccination est recommandée annuellement chez les personnes dites à risque accru de complications, leurs proches, et chez les professionnels de la Santé (tab. 1) (1). Il n’  y a à ce jour pas d’  évidence d’   une réduction de l’  efficacité avec ce schéma de vaccination (7). Certains bénéfices en matière de couverture antigénique ont même été suggérés (8).

La grippe en chiffres

En Suisse, la grippe est à l’  origine de 112 000 à 275 000 consultations médicales chaque année (selon le système de surveillance Sentinella). Durant la saison grippale 2017/18, sur les 15 semaines qu’  ont duré l’  épidémie (sur la période du 1er octobre 2017 au 21 avril 2018), les principaux virus circulants étaient l’  influenzae B du lignage Yamagata (66 %) et le virus A/H1N1 pdm 09 (23 %) ; les virus A/H3N2 et B du lignage Victoria n’  ont été que sporadiquement isolés.
Durant toute l’  épidémie, le taux de consultations hebdomadaires était au-dessus du seuil épidémique de 68 consultations pour 100 000 habitants avec deux pics au cours de la deuxième et de la quatrième semaine de 2018 (358 et 352 consultations/100 000 habitants) qui étaient inférieurs à ceux mesurés en 2008/09, 2012/13, 2014/15 et 2016/17.
Si l’  incidence était maximale chez les enfants de 0 à 4 ans (6258 consultations/100 000 habitants), les 65 + était la classe d’  âge la moins infectée avec tout de même 2549 consultations/100 000 habitants. Avec près de 4 % de la population ayant consulté un médecin de premier recours durant la période épidémique (3950 premières consultations/100 000 habitants), il s’  agit de la valeur la plus élevée enregistrée en Suisse depuis 2000 (+ 46 % de la moyenne des 10 dernières saisons). La principale raison est avant tout la longueur exceptionnelle de l’  épidémie ; en moyenne au cours des dix dernières années, la durée des saisons grippales était de 10,5 semaines (www.bag.admin.ch).
Chez les 65 +, le nombre de décès n’  a que très légèrement dépassé les valeurs attendues au début mars 2018. Chaque année, cette surmortalité témoigne de l’impact de l’  épidémie dans cette population et du risque d’  évolution grave chez les personnes vulnérables. Parmi l’  ensemble des cas de grippe déclarés, 7 % appartenait au groupe des personnes présentant un risque accru de complication et 30 % pour les 65 +. Une pneumonie a été diagnostiquée dans 4 % de l’  ensemble des cas ; le plus souvent parmi les plus âgés (12 %) et le plus rarement chez les enfants ≤ 4 ans (1 %). Près de 1 % des personnes suspectés d’  affection grippale et 9 % de celles avec une pneumonie ont été hospitalisées. La proportion la plus élevée d’  hospitalisations pour suspicion de grippe était enregistrée chez les 65 + (3 %). Les 65 +  enregistraient aussi le plus haut taux de détection intra-hospitalière (54 % vs. 33% chez les 30-64 ans) (www.bag.admin.ch).
Durant la saison 2017/18, environ 7 % des personnes déclarées pour suspicion de grippe avec un statut vaccinal connu avaient été préalablement vaccinées. Cette proportion était plus importante dans les groupes chez qui l’  OFSP recommande la vaccination (tab. 1), avec 31 % chez les 65 + et 39 % chez les personnes à risque accru de complications témoignant du peu d’  efficacité du vaccin. Ces données ont été confirmées à l’  échelle internationale. Un traitement antiviral, dans la plupart des cas par un inhibiteur de la neuraminidase, a été administré chez 1 % des personnes déclarées avec une grippe ; 11 % ont reçu un traitement antibiotique, probablement en raison d’  une surinfection bactérienne (www.bag.admin.ch).

La grippe est contagieuse avant les symptômes et parfois même asymptomatique

La grippe se transmet par contact direct avec une personne infectée (éternuement, toux jusqu’  à 1 mètre), notamment dans des espaces clos. Les virus grippaux peuvent aussi rester vivants jusqu’  à 48 heures sur des surfaces inertes. Comme il a été estimé qu’  un individu adulte peut toucher jusqu’  à 40 fois son visage par heure avec ses mains, les manipulations d’objets et les contacts avec des surfaces inertes « contaminés » (tab. 1: poignées de portes, bouton d’  ascenseur, rampe d’  escalier, billet de banque, etc.) sont une réelle voie de transmission à ne surtout pas banaliser (9). Les personnes contaminées peuvent transmettre les virus de la grippe à d’  autres même si elles ne se sentent pas (encore) malades (9) sur leur lieu de travail, à la maison et/ou dans les institutions de santé telles que les EMS ou les hôpitaux.
Près d’ un tiers des personnes infectées par un des virus de la grippe saisonnière ne présente aucun des symptômes spécifiques (10). Ces personnes peuvent néanmoins transmettre le virus. La vaccination contribue fortement à diminuer le risque de contagion (11). Les professionnels de la Santé sont parmi les plus fortement exposés au risque de contracter la grippe. De plus, les arrêts de travail pour maladie qui en résultent impliquent souvent une charge de travail supplémentaire pour les collègues en période épidémique et/ou des contraintes de réorganisation en rapport avec le recours à du personnel intérimaire notamment dans les EMS et les hôpitaux (12).

La grippe en clinique

Après contamination, les symptômes grippaux apparaissent généralement en un à trois jours. La grippe saisonnière se manifeste par une sensation de malaise général, une brusque poussée de fièvre, des frissons, des maux de tête, des arthro-myalgies, une perte d’ appétit et des vertiges. La seconde phase se caractérise par l’  intensification des symptômes respiratoires (toux sèche, maux de gorge, enrouement, rhinite). La fièvre dure en générale 3 à 8 jours et la convalescence 7 à 15 jours mais peut se prolonger au-delà (13). Cependant chez les personnes âgées et/ou celles présentant des affections chroniques, la grippe est loin d’  être une maladie bénigne et peut s’  accompagner des complications (14). Les plus fréquentes sont les pneumonies infectieuses. Primaires, elles sont dues à la virulence directe du virus de la grippe ; secondaires, à une surinfection bactérienne (14).

Les pneumonies au cours de la grippe

Deux formes de pneumonies peuvent survenir au cours de la grippe. La pneumonie grippale, d’  origine virale, se manifeste par une détresse respiratoire aiguë quelques jours après le début de l’  infection. Les pneumonies bactériennes se développent généralement plus secondairement (13, 15, 16).

La pneumonie grippale

La pneumopathie à virus influenzae est une complication majeure mais rare. Elle concerne préférentiellement les enfants de moins de 2 ans et les 65 +. Généralement bénigne et de courte durée chez l’  enfant, elle est gravissime chez l’  adulte (13).
Elle se caractérise par une toux fébrile suivie d’ une dyspnée, puis l’ apparition d’ une cyanose. La radiographie du thorax va montrer un infiltrat nodulaire ou réticulo-nodulaire avec ou sans foyer de condensation. Le scanner retrouvera des images de condensations péribronchiques et / ou sous pleural ainsi que des images en verre dépoli. L’ aspect radiologique et les caractéristiques cliniques peuvent mimer en tout point un syndrome de détresse respiratoire aiguë. La pneumonie grippale correspond à une atteinte directe du parenchyme pulmonaire par le virus grippal avec soit atteinte des alvéoles avec œdème hémorragique intra-alvéolaire soit de l’  inter-stitium et induction d’  une fibrose aiguë (avec généralement des séquelles respiratoires). Dans les formes les plus graves, une prise en charge en milieu de réanimation est le plus souvent nécessaire. Parfois une myocardite est associée. Dans sa forme maligne, elle survient en général dans les 24 premières heures de l’  infection mais peut survenir jusqu’  à 10 jours après le début de la grippe. Le risque de développer une pneumopathie grippale résulte d’ une réponse complexe impliquant un système immunitaire sidéré d’ une part et les caractéristiques du virus d’ autre part.
Les sujets âgés, particulièrement les plus dépendants et vivant en institution, ainsi que ceux ayant des comorbidités cardiovasculaires et/ou respiratoires constituent habituellement le groupe le plus à risque. Quoi qu’ il en soit, selon les sous-types de virus, les groupes les plus à risque peuvent varier, comme par exemple au cours des pandémies de 1918 et 2009 où les sujets jeunes étaient préférentiellement atteints. La mortalité reste élevée, de l’  ordre de 30 % avec un décès survenant généralement dans les 4 jours (13), notamment en cas de coinfections par Staphylococcus aureus ou Streptococcus pneumoniae (17).

Les pneumonies bactériennes

Les surinfections bactériennes s’  observent dans toutes les tranches d’  âge et représentent la complication la plus fréquente (16-18). Les lésions provoquées par le virus influenza favorisent la prolifération bactérienne dans le tractus respiratoire (16). Les germes les plus fréquemment isolés sont S. aureus, S. pneumoniae et Hæmophilus influenzae. Contrairement à la pneumonie à S. aureus, les pneumonies à pneumocoque et Haemophilus surviennent généralement plus tard, entre 2 et 3 semaines après le début des symptômes grippaux, et peuvent être traitées en ambulatoire selon les mêmes modalités et recommandations de prise en charge qu’ une pneumopathie aiguë communautaire non compliquée. Les surinfections sont également favorisées par des lésions préexistantes associées à certaines pathologies chroniques notamment. Cela explique pourquoi la grippe est une maladie grave chez les 65 +, les insuffisants respiratoires et/ou cardiaques, les diabétiques et est alors associée à une morbimortalité très supérieure. La ré-analyse des pièces d’  autopsie pulmonaires des personnes décédées de la pandémie grippale de 1918 a confirmé que la grande majorité des décès alors n’  avait pas été directement liée à la seule virulence du virus influenza, mais bien à des surinfections par S. pneumoniae et S. aureus (19). Si l’  évolution est le plus souvent favorable sous une antibiothérapie adaptée, le pronostic dépend cependant avant tout du terrain sous-jacent et est bien plus sombre chez des patients âgés, fragiles, polymédiquées et polymorbides.

Prévention : la vaccination, recommandée chaque année, est le moyen le plus efficace

La vaccination reste la prévention la plus simple, efficace et économique chez les personnes à risque de complications (tab. 1), celles qui s’  en occupent ou leur entourage, dans les milieux de soins, les collectivités, et la vie courante. La période idéale de vaccination va de mi-octobre à début décembre. Les autres mesures préventives, notamment les règles d’  hygiène, même si elles sont indispensables, restent un complément à la vaccination antigrippale mais ne peuvent la remplacer. En l’  absence de vaccin ou de traitement spécifiques des autres infections respiratoires hivernales, les masques, les appareils de protection respiratoire et l’  hygiène des mains ainsi que les mesures barrières (isolement « gouttelettes », éloignement social) en structure institutionnelle mais aussi en ambulatoire sont de ce fait les seules armes efficaces (20-22).
En matière de recommandation vaccinale, chez l’  adulte, il n’  y a pas d’  arguments cliniques particuliers à privilégier un vaccin trivalent (3 souches grippales – pour la saison 2017/18 : A/H1N1pdm09 = A/Michigan/45/20154, A/H3N2 = A/Hong Kong/4801/2014, B Victoria = B/Brisbane/60/2008) à un vaccin tétravalent (4 souches grippales – pour la saison 2017/18 Trivalent + B Yamagata = B/Phuket/3073/2013). Tous les vaccins autorisés en Suisse sont inactivés et exempts de mercure et d’ aluminium. Les vaccins disponibles et autorisés pour les adultes sont : Agrippal®, Fluarix®, Influvac® et Mutagrip®. Fluarix Tetra® est un vaccin quadrivalent. De plus, le vaccin Fluad® qui contient un adjuvant (MF59C) qui en renforce l’ efficacité (23) est plus particulièrement recommandé chez les 65+ (www.sevaccinercontrelagrippe.ch) (24). Si les vaccins sont disponibles pour tous, la priorité est la vaccination des personnes appartenant à un groupe à risque de complications (tab. 1) (www.infovac.ch).
La composition des vaccins est déterminée chaque année en février par l’ Organisation mondiale de la santé (OMS). Depuis 2013-2014 dans l’  hémisphère nord, l’  OMS formule également des recommandations sur la composition de vaccins quadrivalents. Pour la saison 2018/2019 la composition du vaccin trivalent a été modifiée en ce qui concerne les souches A/H3N2 (A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016) et B-Victoria (B/Colorado/06/2017) afin de mieux couvrir les virus en circulation. La souche supplémentaire influenzae B contenue dans le vaccin tétravalent est inchangée. Sans adjuvant, les vaccins sont disponibles depuis la fin du mois de septembre.
Globalement, la vaccination permet de réduire de 70 % le risque de grippe chez un adulte en bonne santé lorsque les souches vaccinales correspondent bien aux souches circulantes (ce qui n’  a pas été le cas notamment durant la saison 2015/16) (5). L’  âge et les capacités immunitaires du vacciné (24) contribuent à expliquer pourquoi la protection vaccinale s’  abaisse à 30-40 % chez les seniors (3, 4). En milieu institutionnel, la vaccination du personnel et des résidents conduit à une réduction de 46 % des pneumonies, de 45 % des hospitalisations, et des décès dus à une grippe ou une pneumonie de 42 % (25, 26). Chez 5 % des personnes vaccinées, des réactions similaires aux symptômes grippaux sont décrites. Elles ne sont pas la grippe, mais le témoin de la réponse immunitaire à la vaccination. Si les adjuvants améliorent l’  immunogénicité des vaccins, ils augmentent aussi la réactogénicité, qui se résument le plus souvent à des réactions au point d’  injection plus intenses mais souvent bénignes (1).
Durant la saison grippale 2017/18, la couverture des souches circulantes par le vaccin trivalent était faible (29 %) compte tenu de la prépondérance du virus B lignage Yamagata contenu uniquement dans le vaccin tétravalent (95 % de protection). Si l’  efficacité vaccinale a été estimée à 25-52 % selon la catégorie d’  âge (souche A/H1N1pdm09 : 55-67 % ; virus B : 36-55 %), les vaccins trivalents ont néanmoins démontré une efficacité contre l’  influenzae B/Yamagata en raison d’  une protection croisée entre les lignages (49- 77 %) (www.bag.admin.ch). Ces données proviennent des USA car aucune étude d’  efficacité n’  a été réalisée en Suisse.
De façon intéressante, les effets immunomodulateurs de la VitD ont été considérés dans la prévention de la grippe et des infections respiratoires saisonnières (27). Dans un essai randomisé contrôlé en long séjour, Ginde et al. ont montré qu’  une supplémentation par 100 000 UI/mois de VitD réduisait l’  incidence des infections respiratoires aiguës (2) comparativement à une supplémentation selon les recommendations habituelles de 400-1000 UI/jour (28). Si les effets anti-infectieux de la VitD sont de mieux en mieux documentés, aucune donnée actuellement ne confirme un effet de la supplémentation en VitD sur l’  amélioration de l’  immunogénicité des vaccins antigrippes (29).

Le traitement : la place des antiviraux

Des antiviraux contre la grippe sont disponibles en Suisse et leur utilisation permet d’  éviter des complications sévères et des décès dans les situations à risque. Dans l’  idéal, ils doivent être administrés au plus tôt après le début de la maladie. Le traitement empirique des patients suspects d’  avoir une grippe n’  est habituellement pas recommandé. Un traitement antiviral est indiqué pour les patients dont la maladie respiratoire est sévère, durant la période d’  épidémie avec des symptômes grippaux de moins de 48 heures (30).
Les inhibiteurs de la neuraminidase (oseltamivir, zanamivir) limitent la diffusion des virus en dehors des cellules infectées et les inhibiteurs de la protéine M2 (amantadine, rémantadine) limitent la pénétration du virus dans la cellule. Ils réduisent efficacement les complications et plus généralement l’  évolution des symptômes. Si la grande majorité des virus y sont encore sensibles, certaines mutations conduisent à des résistances (neuraminidase : H275Y et E119V ; gène de la protéine M2 : Ser31). Les taux de résistance pour les virus grippaux en circulation sont sous étroite surveillance. L’  OMS peut fournir en temps réel les informations relatives à l’  utilisation possible dans la prise en charge thérapeutique ou prophylactique (par ex. épidémie en communautés fermées, institution, etc.) (30, 31). Ainsi, durant la saison 2017/2018, un seul des 91 virus analysés dans le réseau Sentinella présentait une résistance contre l’  oseltamivir et globalement les cas de résistance sont rares (Europe < 0.3 % et USA : 1 % des A/H1N1pdm09, et 0 % pour les autres virus) (www.bag.admin.ch).

Conclusion

La grippe est l’  infection qui, en Suisse, tue chaque année le plus de personnes et notamment les 65 +. La vaccination chez les personnes âgées est une priorité tout comme chez tous les adultes du groupe 1 et les professionnels de la Santé. Selon une enquête de l’  OFSP (n = 3605) ciblant les personnes qui auraient dû être vaccinées durant la saison 2017/18, seuls 32 % des 65 + l’  étaient et 25 % des porteurs de maladies chroniques. Si 18 % des professionnels de la santé s’  étaient fait vacciner en 2014/15, 21 % en 2015/16 et 25 % en 2016/17, le taux de couverture s’  est abaissé à 20 % durant la saison 2017/18. Pour la première fois, cette enquête a aussi ciblé les personnes en contact régulier avec une personne à risque et le taux de vaccination n’  était que de 7 % (www.bag.admin.ch). Si les mesures de protection individuelles (port de masque et hygiène des mains) sont un bon complément, il faut redoubler d’  effort pour améliorer les taux de couverture vaccinale chez les patients à risque et les professionnels de santé (tab.  2A et 2B).

Dr. med. Pierre-Olivier Lang, PhD

Genolier Klinik und Montchoisi Klinik
Route du Muids 3
1272 Genolier
plang@genolier.net

plang@genolier.net

L’    auteur n’   a aucun conflit d’   intérêt en relation avec cet article.

  • La grippe est une infection virale aiguë très contagieuse.
  • La grippe provoque des épidémies annuelles avec un pic hivernal.
  • La grippe est un problème majeur de santé publique notamment dans les populations dites à risque ce qui inclut toutes les personnes ≥ 65 ans.
  • Dans un tiers des cas, la grippe reste asymptomatique mais la personne est contagieuse et peut transmettre le virus à tout son entourage.
  • Les professionnels de la Santé sont particulièrement à risque d’  être infectés et de transmettre la grippe.
  • La vaccination est actuellement encore le moyen de prévention le plus efficace ; les mesures de protection individuelles sont un bon complément.
  • En cas de grippe, les antiviraux sont plus efficaces s’  ils sont administrés durant les 48 premières heures.

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 https://doi.org/10.23785/Gazette.2018.11.002
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Aspects urologiques de la lithiase rénale

Au cours des 20 à 25 dernières années, les calculs rénaux sont devenus une maladie répandue en raison de changements dans le mode de vie et les habitudes alimentaires. La prévalence de la maladie a presque doublé pendant cette période. Les causes de la formation du calcul urinaire ne sont, en fin de compte, pas clairement élucidées. Cependant, les facteurs nutritionnels tels que la haute consommation de viande, les composants alimentaires riches en acide et la consommation excessive d’ alcool jouent un rôle important aux côtés des facteurs génétiques, de l’ apport en liquides et des conditions climatiques (1-3).

Le diagnostic et le traitement des calculs urinaires sont de plus en plus réguliers chez les médecins généralistes. L’ article suivant donne un aperçu du diagnostic, de la thérapie et de la métaphylaxie moderne de la lithiase rénale.

Diagnostic de calculs urinaires

En plus de l’  anamnèse et de l’ examen physique, l’ examen urinaire/ l’ analyse de laboratoire et l’ imagerie diagnostique sont d’ une importance fondamentale pour confirmer le diagnostic présumé d’ un calcul urinaire. En effet, en plus de la taille et de la localisation des calculs, l’ imagerie fournit des informations supplémentaires sur les pathologies associées ainsi que sur la fonction rénale (1, 2). Grâce à la disponibilité généralisée de l’ échographie et de la tomodensitométrie (TDM), ces procédures ont remplacé l’ ancienne procédure standard du pyélogramme intraveineux. En effet, cette dernière était d’ une grande précision.

Examen urinaire et laboratoire

L’ analyse d’ urine est une composante importante du diagnostic initial. La présence d’ une microhématurie peut confirmer le diagnostic présumé de néphropathie. La détection simultanée de bactéries combinée avec une augmentation de la CRP et des leucocytes peut être le signe d’ une infection compliquée des voies urinaires. En raison du danger d’ une stase urinaire septique menaçante et vitale, une clarification rapide et, si nécessaire, un drainage du rein est indiqué dans ces cas. La simple administration d’ une antibiothérapie ne suffit pas. Un test par culture d’ urine avec antibiogramme et de plus amples examens d’ imagerie diagnostique sont requis.

Échographie

Dans les cas aigus, l’ échographie est l’ imagerie de premier choix du praticien (1, 2). Un calcul rénal ou urétéral est représenté comme structure hyperéchogène avec annulation du son dorsal. Particulièrement dans le cas des calculs urétéraux, le calcul ne peut pas être détecté directement. De plus, le seul signe de l’ obstruction du drainage (4) est une dilatation du système pyélocaliciel du rein. En l’ absence de détection directe ou indirecte de calculs dans l’ échographie, il n’ est pas possible d’ exclure de manière fiable la présence d’ un calcul urétéral. En cas de suspicion clinique d’ un calcul urétéral, il faut procéder à une clarification supplémentaire au moyen d’ une TDM native.

Tomodensitométrie

En raison de sa bonne disponibilité, de son faible coût, de sa haute sensibilité et de sa spécificité, la TDM native est aujourd’ hui le Gold standard en matière de diagnostic de la lithiase urinaire. Elle donne des informations détaillées sur l’ anatomie des voies urinaires, les pathologies associées, le degré de dilatation ainsi que la localisation et la densité des calculs. Tous ces paramètres sont importants pour la planification ultérieure du traitement et devraient être inclus dans les recommandations du traitement (5-7). L’ imagerie par résonance magnétique (IRM) ne joue aucun rôle dans le diagnostic des calculs car ces derniers ne sont pas visibles par cette méthode.

Thérapie conservatrice et interventionnelle des calculs

La thérapie des calculs rénaux doit toujours être une recommandation individuelle adaptée à la situation (fig. 1). Elle est basée sur l’ analyse clinique, l’intensité de la douleur, la localisation ainsi que la taille des calculs et des pathologies associées. De petits calculs urétéraux peuvent se détacher spontanément et ne nécessitent souvent pas d’ intervention (8). L’ introduction dans les années 80 de la lithotripsie par ondes de choc extracorporelles (LOCE) a révolutionné +  la thérapie des calculs urinaires en brisant les calculs sans les toucher. Pendant des années, cette thérapie a été considérée comme le Gold standard et a été utilisée principalement pour toutes les maladies lithiasiques urinaires. De nouveaux développements et miniaturisations des lithotripteurs ont permis de réduire ainsi que de simplifier l’ utilisation technique de ces dispositifs par rapport à la première génération de la « baignoire à calculs ». Cependant, l’ efficacité a plutôt diminué en raison de ces changements techniques. D’ autres avancées techniques de ces dernières années ont, à nouveau, conduit à un changement de paradigme dans le traitement des calculs urinaires. Le développement d’ endoscopes plus fins et plus flexibles permet aujourd’ hui d’ effectuer une endoscopie à faible risque de l’ ensemble du tractus urinaire. En outre, elle représente, en combinaison avec la lithotripsie au laser, une procédure standard dans le traitement des calculs rénaux et urétéraux. Toutefois, l’ urétéro-rénoscopie (URS) a des limites pour des charges de calculs très élevées dans le rein. Dans ces cas, l’ ablation minimalement invasive des calculs parvoie endoscopique percutanée, la néphrolitholapaxie percutanée (NLPC), est très importante (9-11).

Thérapie conservatrice

Les petits calculs urétéraux (< 5 mm) ne nécessitent souvent pas de thérapie interventionnelle. Des études ont montré que jusqu’ à 95 % de ces calculs se détachent spontanément. Dans le cas de concréments plus importants (> 5 mm), le taux d’ élimination spontanée diminue considérablement. Les patients suivant un traitement conservateur doivent faire l’ objet d’ une surveillance étroite. L’efficacité de la thérapie médicamenteuse explosive (TME) avec des alpha-bloquants et des analgésiques n’ est finalement pas claire. Cependant, nous pouvons tout de même soutenir une élimination spontanée (12, 13). Une semaine plus tard, une réévaluation échographique devrait avoir lieu. Si le traitement est infructueux et/ou douloureux à cause de longues phases d’ expulsion, un traitement interventionnel peut être indiqué.

Thérapie interventionnelle

En plus de la LOCE, l’ URS est actuellement le traitement de choix pour les calculs rénaux et urétéraux (fig. 2). Grâce à cette procédure, les taux d’ élimination des calculs sont très élevés. De plus, dans les mains du praticien expérimenté, les risques et effets secondaires sont faibles (14). Le taux d’ élimination élevé après un seul traitement est l’ avantage décisif de l’ URS par rapport à la LOCE. Dans le cadre des soins d’ urgence, un cathéter Pigtail est généralement inséré dans l’ uretère. De cette manière, l’ uretère se dilate en une semaine et l’ URS peut être effectuée avec moins de risques ainsi qu’ avec un taux d’ élimination des calculs plus élevé. L’ urine doit tout de même être tamisée puisque même un cathéter Pigtail couché peut entraîner une élimination spontanée de calculs.
La NLPC est également utilisée aujourd’ hui pour des charges importantes de calculs avec épanchement partiel ou complet dans le bassinet rénal s’ il y a des calculs situés dans les diverticules du calice rénal ou bien après une URS non réussie. De nos jours, les opérations ouvertes pour éliminer les calculs sont très rares.

Métaphylaxie

En raison de la forte probabilité de récidive des calculs urinaires, la cause de l’ urolithiase doit être clarifiée. L’ analyse des calculs urinaires est ici d’ une importance primordiale. Des éclaircissements supplémentaires devraient suivre en fonction des risques. En particulier, les patients présentant les caractéristiques suivantes sont considérés comme étant à risque élevé et devraient être soumis à un examen spécifique de métaphylaxie des calculs urinaires par un spécialiste :

  • Récidives fréquentes (plus de 3 épisodes de calculs en 3 ans)
  • Enfants et adolescents
  • Formation de calculs déterminée génétiquement (cystinurie, hyperoxalurie primaire, acidose des tubules rénaux, xanthinurie)
  • Hyperparathyroïdie
  • Maladie gastro-intestinale (maladie de Crohn, colite ulcéreuse, statut après chirurgie bariatrique)
  • Formation de calculs due à une infection
  • Calculs d’ acide urique (goutte)
  • Rein unique
  • Néphrocalcinose
  • Grandes masses de calculs bilatérales
  • Anamnèse familiale positive
  • Troubles du transit urinaire
  • Groupes professionnels exposés (pilotes, marins, militaires)
Dr. med. Stephan Bauer

Zentrum für Urologie Zürich, Klinik Hirslanden
Witellikerstrasse 40
8032 Zürich

stephan.bauer@hirslanden.ch

L’ auteur a déclaré aucun conflit d’ intérêt en relation avec cet article.

  • L’  échographie est le premier choix pour le diagnostic primaire ainsi que pour le suivi. La tomodensitométrie à faible dose est utilisée pour approfondir le diagnostic dans les situations aiguës ainsi que pour la planification du traitement.
  • En cas de coliques néphrétiques aiguës, une analgésie avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens est recommandée. En cas de persistance de la douleur et/ou d’ infection urinaire avec des signes accrus d’ inflammation, il faut procéder au drainage de l’ urine à l’ aide d’ un cathéter Pigtail.
  • Le traitement conservateur peut être effectué au moyen d’ analgésiques ainsi qu’ avec une thérapie médicamenteuse explosive. Un suivi étroit par échographie est indiqué.
  • L’ URS a presque remplacé la LOCE dans la thérapie interventionnelle des calculs urétéraux et rénaux. En fonction de la taille et de l’ emplacement des concréments, une thérapie individuelle peut être planifiée en utilisant des procédures mini-invasives. L’ URS a le taux le plus élevé d’ élimination complète des calculs après une seule intervention.
  • Des éclaircissements supplémentaires devraient prendre place en fonction de la classification des groupes à risque.

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 https://doi.org/10.23785/Gazette.2018.11.001
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Akute myeloische Leukämie im Kindes- und Jugendalter

Die pädiatrische AML ist seltener aber aggressiver als die ALL. Heutzutage können ca. 60% der Patienten geheilt werden. Dieser Erfolg konnte erreicht werden, einerseits durch die Intensivierung der konventionellen Chemotherapie, eine umfassende supportive Therapie und eine sorgfältige Behandlung von Komplikationen und Rezidiven, andererseits durch eine zunehmend individualisierte prognostische Einordnung zum optimalen Einsatz verfügbarer Therapieoptionen.

La leucémie myéloïde aiguë pédiatrique est plus rare mais plus agressive que la leucémie lymphoblastique aigüe (LLA). Aujourd’ hui, environ 60 % des patients peuvent être guéris. Ce succès a été obtenu d’ une part par l’ intensification de la chimiothérapie conventionnelle, une thérapie de soutien complète et un traitement soigneux des complications et des récidives et, d’ autre part, par une classification pronostique de plus en plus individualisée pour une utilisation optimale des options thérapeutiques disponibles.

Epidemiologie

Die akute myeloische Leukämie (AML) gilt allgemein als Erkrankung des älteren Menschen. Bei jungen Leuten unter 20 Jahren hat sie eine Inzidenz von etwa 0,7 / 100.000 / Jahr (1). Wie bei den Erwachsenen wird zwischen primären und sekundären AML unterschieden. Die primären (oder «de novo») AML sind beim Kind deutlich häufiger und zeigen sich als akutes Krankheitsbild. Sekundäre AML entwickeln sich auf der Basis eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder im Verlauf einer angeborenen (Fanconi Anämie, schwere kongenitale Neutropenie, Shwachman-Diamond Syndrom, Dyskeratosis congenita, u.a.) oder erworbenen aplastischen Anämie. Kinder mit Trisomie 21 haben ein 15-fach erhöhtes Risiko an Leukämie zu erkranken und entwickeln typischerweise ein transientes myeloproliferatives Syndrom als Neugeborene oder später das Vollbild einer AML, i.d.R. einer akuten megakaryozytischen Leukämie (AMKL-DS) (2).
Therapieinduzierte AML (t-AML) oder MDS (t-MDS) entstehen klassischerweise als Zweitmalignome einige Jahre nach Einsatz gewisser Zytostatika, die bekanntermassen kanzerogen wirken, insbesondere Anthrazykline und Epipodophyllotoxine (FAB M4 oder M5 Morphologie, typischerweise mit MLL-Rearrangement 11q23), Alkylantien (häufig mit Monosomie 7 oder Deletion 5q-) oder nach Radiotherapie.

Pathologie

Bei der AML kommt es in frühen Progenitoren der Myelopoese oder in hämatopoetischen Stammzellen zur malignen Entartung. Zum Auftreten der offenen Leukämie sind wahrscheinlich mindestens zwei genetische Ereignisse in einem Zellklon erforderlich, die auch in grösserem zeitlichem Abstand auftreten können (3). Zudem spielen weitere Faktoren wie vulnerable Phasen der Immunentwicklung oder Veränderungen des Knochenmark-Mikroenvironments eine Rolle (4). Es gilt als gesichert, dass eine Differenzierungshierachie vorliegt, das heisst, dass sich der Grossteil der leukämischen Blasten aus der originären leukämischen Stammzelle (Stammzellklon) entwickelt (5). Bei der Mehrzahl der AML können leukämieassozierte zyto- und molekulargenetische Veränderungen nachgewiesen und entsprechend der Einteilung von Gilliland et al. als Typ I oder Typ II Mutationen (Abb. 1) eingeordnet werden, die entweder isoliert oder kombiniert nachweisbar sind (6). In einer umfassenden europäischen Kollaboration zur AML bei Kindern und Jugendlichen konnten die Häufigkeit und prognostische Relevanz dieser Mutationen belegt werden (7, 8, 9). Heutzutage sind diese Erkenntnisse ans Licht der Entwicklung molekular wirkender Substanzen, die als individualisierte, rationale Therapieoptionen infrage kommen, von besonderer Bedeutung.

Therapie

Die Prognose der pädiatrischen AML hat sich im Laufe der letzten 40 Jahre dank der Entwicklung und Umsetzung internationaler Therapieoptimierungsstudien (u. a. AML-BFM Gruppe in Europa, POG / COG in Amerika) kontinuierlich verbessert. Die 10-Jahres-Überlebensrate lag Ende der 70-er Jahre bei 42% und konnte bis heute auf 74% verbessert werden (Abb. 2) (10). Dieser Fortschritt wurde einerseits durch die Verbesserung der Kenntnisse der Molekularbiologie der AML mit anschliessender Verfeinerung der Therapiestratifizierung der Patienten, andererseits durch eine deutliche Intensivierung der Primärtherapie –insbesondere der Induktionstherapie – sowie durch verbesserte prophylaktische und supportive Massnahmen erreicht. Hinzu kommt eine konsequentere und verstärkte Behandlung der Rezidive (11). Weltweit wird aktuell die pädiatrische AML mit kurzen und intensiven Therapieblöcken behandelt, welche hauptsächlich aus Cytosinarabinosid (Ara-C) in verschiedenen Dosenintensitäten, Anthrazyklinen (Daunorubicin, liposomales Daunorubicin, Idarubicin und Mitoxantron) sowie Etoposid bestehen.

Wie in der ALL hat auch in der AML, neben den genetischen und biologischen Eigenschaften der Krankheit, das frühe Therapieansprechen einen sehr hohen prognostischen Stellenwert. Die Entwicklung hochsensitiver Methoden zur Erfassung der sogenannten minimal residuellen Erkrankung (minimal residual disease, MRD) und die entsprechende Anpassung der Therapieintensität, insbesondere früh in der Behandlung, haben somit eine zentrale Rolle in der Besserung der Resultate gespielt. Zur MRD-Bestimmung kommen prinzipiell methodisch die Morphologie, Immunphänotypisierung, Monitoring von genetischen Aberrationen (FISH) oder Fusionsgenen (qPCR), Monitoring ausgewählter Genexpressionen und die Nachverfolgung von klonspezifischen Mutationen (qPCR) infrage.
Die verschiedenen diagnostischen Methoden unterscheiden sich insbesondere hinsichtlich der Sensitivität (Morphologie <FISH < Immunphänotypisierung < qPCR) und Spezifität (Mutationen > Fusionsgene > FISH > Immunphänotypisierung > Morphologie) (12). Wichtige Aspekte der Anwendung dieser Technologien sind darüber hinaus die Zielsetzung und der Zeitpunkt innerhalb der einzelnen Therapiephasen. Für die Bestimmung des Therapieansprechens können prinzipiell alle Methoden herangezogen werden, da es in erster Linie auf die Kinetik ankommt. Für das spätere Monitoring, mit der Zielsetzung ein drohendes Rezidiv (molekulares Rezidiv) frühzeitig zu erkennen, kommen nur sehr spezifische und sensitive Methoden infrage.
Die zunehmenden Verbesserungen der diagnostischen Methoden (multi-color-Flowcytometry) und die Identifikation neuer Mutationen (FLT3-ITD/TDK, NPM1, c-kit, ras, CEBPΑ etc.) könnten die Aussagefähigkeit der MRD-Diagnostik entscheidend verbessern und eine noch geeignetere Therapiestratifizierung sowohl im Sinne der Therapiereduktion bei gutem Ansprechen als auch der Intensivierung bei ungünstigem Ansprechen ermöglichen (13).
Dieses bekommt einen umso höheren Stellenwert, als dass durch die Einführung einer Vielzahl neuer Inhibitoren/molekular wirksamer Substanzen, zusätzliche Werkzeuge zur Bestimmung des Therapieansprechens erforderlich werden.

Rolle der ZNS-Bestrahlung

Ein initialer ZNS-Befall der AML ist in ca. 5-15% der Kinder vorhanden. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass eine intensive, wöchentliche intrathekale Therapie bis zur Klärung des Liquors genau so wirksam ist wie die ZNS-Bestrahlung. Dies gilt auch bei der Behandlung der meisten Chlorome. Auch die prophylaktische ZNS-Behandlung mit systemisch und intrathekal applizierter Chemotherapie hat sich gegen die Bestrahlung durchgesetzt. In der aktuellen AML-BFM 2012 Studie wird auf die prophylaktische ZNS-Bestrahlung verzichtet. Es erfolgen je nach Therapiearm 9 bzw. 11 intrathekale Tripletherapien (Prednison, Methotrexat und Cytarabin), ausser bei gleichzeitiger Applikation von intravenösem hochdosiertem Cytarabin, um unnötige Neurotoxizität zu vermeiden. Hier besteht die intrathekale Therapie aus einer Monotherapie mit Cytarabin.

Stellenwert der Erhaltungstherapie

International ist die Erhaltungstherapie umstritten. Aus Studien mit Erwachsenen ist bekannt, dass die Ergebnisse bei weniger intensiver Therapie mit Erhaltungstherapie für einen Teil der Patienten von Vorteil sind (14), jedoch bei Einsatz einer intensiven Anfangstherapie keinen Vorteil bringen (15).
Bei Kindern wurde in der französischen LAME-Studie 89/91 gezeigt, dass die Ergebnisse mit und ohne Erhaltungstherapie für das erkrankungsfreie Überleben (DFS) im gleichen Bereich liegen, während die Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens (OS) sogar besser war, wenn keine Erhaltungstherapie durchgeführt wurde – begründet durch eine höhere Salvage-Rate nach Rezidiven ohne vorherige Erhaltungstherapie (16). Ebenso zeigte die amerikanische CCG-Studie 213, dass die Erhaltungstherapie nach einer Intensivierung mit Hochdosis-Cytarabin nicht notwendig war. Andererseits spielte sie eine Rolle im Zweig mit Standardintensität in der Induktion (17). Aufgrund der Heterogenität der AML und der unterschiedlichen Proliferationskinetik ist es auch denkbar, dass nur für bestimmte Subtypen der AML eine Erhaltungstherapie von Vorteil sein kann.

Stellenwert der allogenen Stammzelltransplantation

Der Stellenwert der allogenen Stammzelltransplantation (alloSZT) in erster kompletter Remission (1. CR) wird nach wie vor diskutiert. Die prospektive Analyse der alloSZT von einem Geschwisterspender für die Hochrisikogruppe der AML-BFM 98 Studie konnte keinen signifikanten Vorteil belegen. Dieses deckt sich mit den Ergebnissen der britischen MRC-Studie und der skandinavischen NOPHO Studie. Andererseits ergab eine Metaanalyse bei Kindern und Jugendlichen einen Vorteil der alloSZT in 1. CR (18). Die Aufarbeitung der verschiedenen Studien weist daraufhin, dass die Ergebnisse der alloSCT in den verschiedenen Gruppen ähnlich sind in Bezug auf das Rezidivrisiko, die Morbidität und das Überleben. Deutlichere Unterschiede treten eher beim Vergleich der jeweiligen Chemotherapiearme auf. Hinzu kommt, dass ein möglicher Vorteil der SZT auch in den unterschiedlichen Risikogruppen sehr unterschiedlich ist (19).
Die Tabelle 1 stellt die aktuellen Indikationen der iBFM AML Gruppe für eine alloSZT sowohl vom Geschwister- als auch vom passenden Fremdspender in der Frontline Therapie dar. Alle prognostisch ungünstigen molekular-biologischen Subtypen sind dabei vertreten, sowie die Patienten mit fehlendem Ansprechen auf die Induktionstherapie (sog. Non-Responders, ca. 4% der Hochrisikopatienten) für welche die alloSZT die einzige kurative Option bietet.
Unumstritten ist die SZT jedoch im Rezidiv Fall.

Neue Therapien

Trotz allen Fortschritten bleibt die Prognose der pädiatrischen AML deutlich unter jener der ALL. Patienten mit refraktärer AML (non-responders), diejenigen mit Rezidiv nach allogener Stammzelltransplantation aber auch einige Patienten mit bestimmten sehr Hoch-Risiko Mutationen haben alle noch sehr eingeschränkte Überlebenschancen. Deshalb sind neue, wenn möglich gezielte, Therapieeinsätze notwendig. Dank der oben erwähnten Fortschritte in der molekular-biologischen Charakterisierung der AML konnten eine Vielzahl neuer Mutationen (Typ I / II, Abb. 1) nachgewiesen werden, die sowohl bei der Leukä-mogenese als auch für Proliferation, Differenzierungsgrad oder Phänotyp relevant sind, aber auch therapeutisch genutzt werden können. Es wurden spezifische Substanzen (Tyrosin-Kinase Inhibitoren, «small molecules» etc.) entwickelt, die einzelne Signalkaskaden blockieren können. Trotz der meist guten Effektivität in vitro, ergaben die klinischen Studien als Monotherapien in der Regel eher begrenzte Behandlungserfolge. In Kombination mit konventionellen Chemotherapien ergeben sich allerdings zunehmend Hinweise, dass bei einem gezielten Einsatz dieser Substanzen, die Ansprechraten von AML-Patienten verbessert werden können.

Sorafenib (als Beispiel einer gezielten Therapie)
Sorafenib ist ein Arzneimittel aus der Gruppe der Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (TKI) mit Wirkung auf multiple Tyrosinkinasen (multi-TKI) und hat somit mehrere Angriffspunkte: i) Inhibition der Rezeptor-Tyrosinkinasen (FLT-3,c-kit, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-b) mit Blockade der entsprechenden Signalkaskaden und reduzierter Tumor-Angiogenese; ii) Inhibition der Serin/Threonin-Kinasen (Raf-Kinasen: CRAF, BRAF, V600EBRAF) mit Hemmung der Raf-Signalkaskade. In beiden Fällen führt Sorafenib zu einer verminderten Zellteilung und Proliferation. Vorläufige Ergebnisse in Fallberichten und Studien bei Erwachsenen zeigen, dass eine gezielte Therapie mit Sorafenib bei AML mit FLT3-ITD eine vielversprechende Option anbieten könnte (20). Weitere experimentelle Daten zeigen, dass Inhibitoren wie Sorafenib, die die FLT3-ITD spezifischer hemmen als andere multi-TKI (Lestaurtinib[CEP701], Midostaurin [PKC412]), effektiver für FLT3-ITD/TDK positive AML sein können und weniger Nebenwirkungen zeigen (21).
Das gegenwärtige Therapieprotokoll der iBFM Gruppe (International Relapsed AML 2010/01) wird die Wirkmechanismen dieses TKI bei Patienten mit einer FLT3-ITD berücksichtigen. Durch die sequenzielle Gabe von Sorafenib (3 Tage Intervall zwischen Sorafenib und Chemotherapiestart) wird die gleichzeitige Applikation mit der Chemotherapie vermieden und somit das Risiko einer möglichen Wirkminderung der Chemotherapie durch Änderung des Zellzyklus reduziert. Zudem werden die mehrfach in vitro nachgewiesenen schnellen aber transienten Resistenzentwicklungen vermieden, die höchstwahrscheinlich nicht auf einen resistenten Klon zurückzuführen sind.

Prof. Dr. med. Nicolas-Xavier von der Weid

Abteilungsleiter päd. Hämatologie-Onkologie
Universitätskinderspital beider Basel UKBB
Spitalstrasse 33
4056 Basel

nicolas.vonderweid@ukbb.ch

Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

  • Die pädiatrische AML ist eine seltene, molekularbiologisch sehr
    heterogene Erkrankung
  • Die Behandlung beruht auf kurze, intensive und sehr myelotoxische Chemotherapieblöcke
  • Wie bei der ALL ist eine Stratifizierung der Patienten auf der Basis der Molekularbiologie und des frühen Ansprechens unentbehrlich
  • Der Stellenwert der alloSZT in der initialen Therapie ist umstritten, für bestimmte Subtypen der AML aber sicher relevant
  • Neue Therapien, insbesondere TKI, könnten die düstere Prognose bestimmter Patientengruppen verbessern

Messages à retenir

  • La leucémie myéloïde aiguë pédiatrique est une maladie rare, ­moléculairement très hétérogène
  • Le traitement repose sur des blocs de chimiothérapie courts, intensifs et très myélotoxiques
  • Comme pour la LLA, la stratification des patients sur la base de la biologie moléculaire et de la réponse précoce est indispensable
  • Le rôle de la transplantation de cellules souches allogéniques en traitement initial est controversé, mais certainement pertinent pour certains sous-types de leucémie myéloïde aiguë
  • De nouvelles thérapies, en particulier les ITK, pourraient améliorer le pronostic sombre de certains groupes de patients

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 https://doi.org/10.23785/ONKO.2018.04.003
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Myelodysplastische Syndrome

MDS sind klonale Bluterkrankungen des älteren Menschen und werden vorwiegend bei Personen im Alter über 70 Jahre diagnostiziert. In europäischen Ländern beträgt die alters-standardisierte Inzidenzrate 2-3 pro 100’000 Patientenjahre mit einer zweifach höheren Inzidenz bei Männern als bei Frauen. Die einzige Ausnahme stellt dabei das MDS mit del(5q) dar, welche eine weibliche Prädominanz hat (1-4). Aufgrund der demographischen Alterung und der zunehmenden diagnostischen Möglichkeiten muss man in Zukunft davon ausgehen, dass die Entität der MDS zu einer der häufigsten hämatologischen Neoplasien aufsteigen wird, mit relevanter Auswirkungen auf die Gesundheitsversorgung (1).

Les MDS sont des maladies clonales du sang des personnes âgées qui sont principalement diagnostiquées chez les personnes de plus de 70 ans. Dans les pays européens, le taux d’incidence normalisé selon l’âge est de 2 à 3 pour 100 000 années-de patients, l’incidence étant deux fois plus élevée chez les hommes que chez les femmes. La seule exception est le MDS avec del (5q), qui a une prédominance féminine (1-4). En raison du vieillissement démographique et de l’augmentation des possibilités de diagnostic, le MDS devrait devenir l’une des néoplasies hématologiques les plus courantes à l’avenir, avec un impact important sur les soins de santé (1).

MDS sind heterogene Erkrankungen, die durch sequenzielle Ansammlung von genetischen Läsionen in den hämatopoetischen Stammzellen (HSC) verursacht werden (5). Die genetischen Läsionen, die bisher bei MDS identifiziert werden konnten, waren strukturelle Chromosomenaberrationen, die sich durch eine konventionelle Metaphasen-Zytogenetik oder Fluoreszenz-In-Situ Hybridisierung (FISH) nachweisen lassen. Die Analyseverfahren und dadurch auch das Verständnis genetischer Veränderungen in MDS und anderen myeloischen Neoplasien haben sich jedoch in den letzten Jahren rasant weiterentwickelt (6). Dank der Next Generation Sequencing (NGS) ist es nun möglich, rekurrente somatische Driver-Mutationen (RSDM) nachzuweisen. Diese RSDM treten in Genen mit folgenden Funktionen auf: RNA-Splicing, epigenetische Regulation, Transkriptionsfaktoren, Zellzyklus, Kohesinkomplex und Zellsignalling (7 - 11).

Diagnostik und Klassifizierung

Die diagnostischen Empfehlungen bei erwachsenen Patienten mit vermutetem MDS wurden in den ELN-Empfehlungen 2013 zusammengefasst (7). Eine gründliche persönliche Anamnese (symptomatische Anämie, Infekte, Blutungen und insbesondere Expositionen gegenüber Chemo-/Radiotherapie, Pestizide, Insektizide und Lösungsmittel), Familienanamnese (Hinweise für hereditäre Prädisposition bei jüngeren MDS Patienten) sowie eine körperliche Untersuchung (Blutungszeichen, Organomegalien, Lymphadenopathien) stellen eine wichtige Grundlage dar. Zwingende Laboranalysen umfassen die morphologische Beurteilung des peripheren Blutes, des Knochenmarkaspirates/der Biopsie und eine zytogenetische Analyse. Zusätzlich empfohlene Untersuchungen umfassen die FISH (falls Zytogenetik nicht aussagekräftig) sowie die fluoreszenzaktivierte Zellsortierung (FACS). In speziellen Situationen werden zusätzlich auch molekulare Analysen (array-CGH, PCR und NGS) zum Nachweis von kryptischen Gendefekten und RSDMs empfohlen. Für die Klassifizierung der MDS werden die Anzahl von Zell-Linien, die von Zytopenie und Dysplasie betroffen sind, das Vorhandensein von Ringsideroblasten (RS) oder der Mutationen in SF3B1 (das mit RS assoziiert ist), Anzahl Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark und das Vorliegen von speziellen MDS-definierenden zytogenetischen Anomalien (zB del 5q) berücksichtigt (Tab. 1) (12).

Zytopenien im Alter

Eine ungeklärte Anämie findet sich bei etwa 10 - 15% der Patienten im Alter von > 65 Jahren und es ist nicht immer einfach, reaktive von klonalen Zuständen abzugrenzen. Patienten mit einer Zytopenie, jedoch ohne ausreichende dysplastische Veränderungen oder MDS-definierende zytogenetische Veränderungen, werden als idiopathische Zytopenie unklarer Signifikanz (ICUS) bezeichnet (13). Bei diesen Patienten wird eine Verlaufskontrolle nach 3 - 6 Monaten und ggf. eine Wiederholung der Knochenmarksuntersuchung empfohlen (7). RSDM können mit einer altersabhängigen, erhöhten Häufigkeit bei älteren Patienten (10-20%) nachgewiesen werden. Diese Personen haben normale periphere Blutwerte oder nur eine leichte Zytopenie, welche aber die diagnostischen Kriterien für MDS nicht erfüllen. Diese Zustände werden als klonale Hämatopoiese mit indeterminiertem Potential (CHIP: normale periphere Blutwerte ohne RSDM) (14, 15) oder klonale Zytopenie unklarer Signifikanz (CCUS: Zytopenie mit RSDM) (16) bezeichnet. Die Anwendung der NGS ermöglicht neuerdings Patienten mit reaktiven und klonalen Zuständen zu unterschieden. Auf diese Weise lassen sich Patienten in frühen Stadien einer klonalen Hämatopoiese identifizieren, welche ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer overten hämatologischen Neoplasie haben.

Allgemeine Überlegungen zum MDS Patientenmanagement

MDS sind sehr heterogene Erkrankungen mit einem sehr variablen natürlichen Verlauf von chronischen, asymptomatischen Zytopenien bis zu einem schnellen Fortschreiten in eine sekundäre AML. Zwei Drittel der Patienten mit MDS sterben an zytopenieassoziierten Komplikationen und ein Drittel erliegt der AML-Progression (17). Das Management basiert auf einer krankheits- und patientenassoziierten Risikostratifizierung. Eine exakte Diagnose und Risikostratifizierung sind für eine korrekte Behandlung daher entscheidend. Patienten mit niedrigem Risiko haben ein medianes Überleben von 3 bis 8 Jahren auf und sterben vorwiegend an zytopenieassoziierte Komplikationen (kardiovaskuläre Ereignisse, Infektionen und Blutungen). Die Ziele einer Behandlung von Patienten mit niedrigem Risiko liegen daher vor allem in der Verbesserung der Lebensqualität, Verringerung von zytopenieassoziierten Komplikationen und einem Hinauszögern eines Progresses in ein höhergradiges MDS (18, 19). Bei MDS Patienten mit hohem Risiko liegt hingegen die mediane Überlebenszeit nur bei 1 bis 3 Jahre und die AML-assoziierte Mortalität steht im Vordergrund. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung darauf ausgerichtet sein, die Progression in eine AML hinauszuzögern und das Gesamtüberleben zu verbessern (20, 21).

Krankheitsassoziierte Risikofaktoren

Das Risiko für eine Progression in eine sekundäre AML und das Gesamtüberleben kann durch den International Prognostic Scoring System (IPSS) und den revidierten IPSS (IPSS-R) abgeschätzt werden) (22 - 24). Die Anzahl der Zelllinien, die von Zytopenien betroffen sind, wird in allen Prognosescoring-Systemen verwendet. Zudem sind Blastenzahl und Art der zytogenetischen Veränderungen relevant. Weniger als 5% der Blasten im Knochenmark, keine zirkulierenden Blasten im peripheren Blut, isolierte Anämie, Transfusionsunabhängigkeit und normaler Karyotyp oder günstige zytogenetische Veränderungen charakterisieren weniger fortgeschrittene MDS Formen. Im Gegensatz dazu wird ein fortgeschrittenes MDS durch > 5% Blasten im Knochenmark, Zytopenien mehrerer Zelllinien, komplexe zytogenetische oder andere ungünstige Veränderungen definiert.

Patientenassoziierte Risikofaktoren

Bei onkologischen Behandlungen älterer Patienten ist es stets wichtig, die Wirksamkeit und die Verträglichkeit einander gegenüber zu stellen. Karnofsky und Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Scoring können verwendet werden, um die Performance zu bewerten. Diese sind jedoch altersbedingt und daher nicht ausreichend, um Komorbidität und Gebrechlichkeit zu beurteilen. Der Charlson Komorbiditätsindex wurde von Sorror für Patienten, die sich einer allogenen, hämatopoietischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT) unterziehen, angepasst (25, 26) und wurde auch für MDS-Patienten validiert (HCT-CI) (27). Gebrechlichkeit und Funktionalität im täglichen Leben kann mit allgemeinen geriatrischen Bewertungsinstrumenten bewertet werden. Basierend auf einer steigenden Krebsinzidenz bei älteren Patienten sowie einer steigenden Anzahl von zielgerichteten Therapien, ist die Beurteilung patientenbezogener Faktoren ein zunehmendes Erfordernis für eine geeignete Behandlungszuteilung.

MDS-Patienten mit niedrigem Risiko

Watch-and-wait

Die Lebenserwartung von Patienten > 70 Jahre mit MDS-SLD oder MDS mit del(5q) ist nicht signifikant kürzer, als diejenige einer altersangepassten, älteren Bevölkerung (24). Patienten mit niedrig/intermediär-1 IPSS und asymptomatischen Zytopenien sollten daher nur regelmässig kontrolliert werden ohne Behandlung (7). Diese Empfehlung könnte sich in Zukunft jedoch gegebenenfalls ändern, da mit NGS in dieser Patientengruppe auch ungünstige Mutationen nachgewiesen werden können, welche von einer früheren Behandlung profitieren.

Supportive Massnahmen

Die supportiven Massnahmen umfassen Transfusionen, Infektionsprophylaxe, Antiemetika, Analgetika, Eisenchelation und Wachstumsfaktoren. Eine Transfusionsabhängigkeit ist im Allgemeinen mit einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium und einer schlechteren Prognose assoziiert (24). Erythrozytenkonzentrate (EKs) werden in der Regel ab einem Hämoglobinspiegel < 80 g / l (oder auf höherem Niveau, falls symptomatisch) transfundiert. Thrombozytenkonzentrate sollten nur zurückhaltend zur Prophylaxe von Blutungen eingesetzt werden. Üblicherweise steigt das Risiko spontaner Blutungen bei Thrombozyten < 5 - 10 G / L oder < 20 G / L mit zusätzlichen Risikofaktoren wie Fieber oder Mukositis. Transfusionen sind in der Regel mit einem höheren Risiko für unerwünschte Ereignisse wie Alloimmunisierung und transfusionsassoziierte Komplikationen assoziiert (28). EKs müssen bei Patienten, die potentielle Kandidaten für eine allo-HSCT sind, bestrahlt werden, um das Risiko einer HLA-Alloimmunisierung und transfusionsassoziierten Graft-versus-Host-Erkrankung zu reduzieren.
Bei stark transfundierten Patienten (> 20 - 25 EKs) und/oder Ferritinwerten > 1000 mg / l kann eine Chelation eine Eisenüberladung vorbeugen, Zytopenien in ca. einem Drittel der Patienten verbessern und möglicherweise auch das Gesamtüberleben günstig beeinflussen (29 - 31). Weiterhin bleibt aber die Frage nicht sicher geklärt, welche Patienten cheliert werden sollen, da bei MDS Patienten (noch) keine randomisierten Studien vorliegen (32). Eine Eisenchelation wird im Allgemeinen mit Deferasirox Patienten angeboten, welche Kandidaten für eine allo-HSCT sind oder eine Lebenserwartung von > 1 Jahr haben.
Patienten mit niedrig/intermediär-1 IPSS, mit Hämoglobinwerten < 100 g / l, Serum-Erythropoietin-Werten < 200 - 500 U/L, EK transfusionsunabhängig oder mit < 2 EKs/Monat sind Kandidaten für eine Behandlung mit Erythropoietin Stimulierenden Agenzien (ESA) (29, 33, 34). Zwischen den verschiedenen ESA-Produkten (rekombinantes humanes Erythropoietin (rHuEPO) Alpha und Beta oder Darbepoietin Alpha) wurden keine relevanten Unterschiede festgestellt. Die erforderlichen EPO-Dosierungen sind höher als bei Patienten mit Niereninsuffizienz und man beginnt in der Regel mit 30 000 U / Woche rHuEPO sc (ca. 150 μg Darbepoietin alpha). Bei fehlendem Ansprechen wird die Dosis nach 6-8 Wochen verdoppelt. Der zusätzliche Einsatz von Granulozyten-Colony Stimulaing Factor (G-CSF 3 x 300 - 480 ug / Woche sc) bei Patienten, die nicht genügend auf ESA ansprechen, ist kontrovers und wird in der Schweiz selten eingesetzt (29, 35, 36). Die Einhaltung eines strikten ESA/G-CSF-Substitutionsregimes ist wichtig, um frühzeitig refraktäre Patienten zu identifizieren, die eine schlechtere Prognose haben und allfällige Kandidaten für weiterführende Behandlungen sein könnten.
Thrombopoietin-stimulierende Agenzien (TSA) (Romiplostim, Eltrombopag) wurden in klinischen Studien bei Patienten mit Thrombozytopenie und niedrig/intermediär-1 IPSS getestet. TSA zeigen eine positive Wirkung auf die Thrombozytenzahl und können Blutungen reduzieren haben aber keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben (37, 38). Es ist wichtig zu beachten, dass die Behandlungen mit Wachstumsfaktoren bei MDS-Patienten grundsätzlich zugelassen, aber «off-limitatio»  sind und daher eine Kostengutsprache von der zuständigen Krankenkasse notwendig ist.

Krankheitsmodifizierende Behandlungen Immunmodulatorische Medikamente

Die immunmodulatorische und anti-angiogenetische Wirkung von Thalidomid wurde schon früher bei MDS Patienten eingesetzt, um den Transfusionsbedarf zu reduzieren (39). Aufgrund der neurologischen Nebenwirkung von Thalidomid, wurde ein 4-Amino-glutarimid Derivat, das Lenalidomid (Revlimid®) ohne diesen ungünstigen Nebeneffekt entwickelt. Mit Lenalidomid lässt sich eine anhaltende Transfusionsunabhängigkeit und zytogenetische Remission bei etwa der Hälfte aller MDS-Patienten mit niedrig / intermediär-1 IPSS und isoliert del(5q) erreichen (40). In einer Phase-3-Studie fand man zudem auch in ca. einem Viertel der Nicht-del(5q)-MDS-Patienten mit niedrig/intermediär-1 IPSS eine Transfusionsunabhängigkeit, während Mutationen in TP53 mit Resistenz und einer Krankheitsprogression assoziiert waren (41, 42) und daher bei fehlendem Ansprechen Abklärungen in Richtung einer Transplantation rechtfertigen. 10% der MDS-Patienten präsentieren sich mit hypoplastischem Knochenmark und sind potentielle Kandidaten für eine immunsuppressive Behandlung mit Antithymozytenglobulin (ATG) in Kombination mit Cyclosporin A (CyA) mit Ansprechraten von etwa einem Drittel (43). Eine Kombination CyA/ATG mit dem TSA Eltrombopag hat einen zusätzlichen Nutzen bei Patienten mit aplastischer Anämie gezeigt, ist aber für hypoplastische MDS Patienten nicht zugelassen (44).

MDS-Patienten mit höherem Risiko

Hypomethylierende Agenzien

MDS-Patienten mit Blastenexzess oder mit höherem Risiko, welche für eine intensive Chemotherapie und allo-HSCT nicht in Frage kommen, sind Kandidaten für eine palliative Behandlung mit hypomethylierende Agenzien (HMAs). Die Pyrimidin-Nukleosid-Analoga, 5-Azacytidin (AZA) und 5 - Aza - 2’ - desoxycytidin / Decitabine (DEC), wurden in Phase-3-Studien an MDS Patienten mit höherem Risiko untersucht (45,46). HMAs sind im Allgemeinen gut verträglich und zeigten signifikant höhere partielle und vollständige Remissionen im Vergleich zu best supportive care, einschliesslich Hydroxyurea und niedrigdosiertem Cytosin Arabinosid (AraC). HMAs bleiben jedoch der intensivierten Induktions-Chemotherapie gefolgt von allo-HSCT unterlegen, für welche jedoch nur eine Minderheit der älteren MDS Patienten in Frage kommt. MDS mit komplexem Karyotyp, sollten aufgrund der niedrigeren Raten vollständiger Remissionen und der höheren Toxizität mit intensiven Chemotherapien, bevorzugt mit HMA behandelt werden (47). Es gibt keine allgemein anerkannten prädiktiven molekularen Marker für das Ansprechen auf HMA und auch die Dauer der Behandlung bleibt unklar. Derzeit gibt es keine etablierte Behandlung nach Versagen von HMAs, diese Patienten sollten daher vorzugsweise auf klinische Studien behandelt werden.

Intensive Induktionschemotherapie

Die AML-basierte Induktions-Chemotherapie, gefolgt von einer allo-HSCT ist MDS Patienten mit höherem Risiko vorbehalten, die für eine intensive Therapie genügend fit sind. Jüngeres Alter, guter Leistungsstatus und günstige Zytogenetik sind unabhängige prognostische Faktoren, die mit einem besseren Überleben assoziiert sind (48). Patienten mit ungünstigen oder komplexen zytogenetischen Veränderungen sowie Mutationen oder Deletionen in TP53 haben ein schlechteres Ansprechen auf eine intensive Chemotherapie und können von einer Behandlung mit HMA mit oder ohne anschliessender allo-HSCT profitieren (47, 49). Die derzeitige Datenlage ist aber im Allgemeinen noch nicht ausreichend, um HMA für die Induktion vor allo-HSCT ausserhalb klinischer Studien zu empfehlen (8).

Allogene hämatopoietische Stammzelltransplantation (allo HSCT)

Die allo HSCT bleibt die einzige kurative Option, ist aber nur für MDS-Patienten geeignet, die genügend fit sind. Die Beurteilung der Komorbiditäten ist wichtig für die Entscheidungsfindung, welche Patienten für eine allo-HSCT in Frage kommen und der HCT-CI Score wird oft für diesen Zweck verwendet (26). Für eine allo HSCT kommen MDS Patienten mit intermediär-2/hoch IPSS in Frage. Das Alter ist der wichtigste prädiktive Faktor für das Gesamtüberleben. Eine retrospektive Analyse der Europäischen Gruppe für Blut- und Knochenmarktransplantation (EBMT) ergab eine behandlungsassoziierte Mortalität von 30% bei Patienten < 20 Jahre, 43% bei Patienten zwischen 20 und 40 Jahren und 50% bei Patienten> 50 Jahre. Reduktion der Intensität der Konditionierung und sorgfältige Auswahl der Patienten haben jedoch gezeigt, dass eine allo-HSCT auch bei Patienten zwischen 60 und 70 Jahren möglich ist. Für MDS-Patienten, die aufgrund von Komorbiditäten nicht für eine myeloablative Konditionierung qualifizieren, kann eine Konditionierung mit reduzierter Intensität in Betracht gezogen werden, vorzugsweise innerhalb klinischer Studien.

Zukunftsperspektiven

Die Entdeckung von RSDM bei Patienten mit myeloischen Neoplasien eröffnet eine ungeahnte Palette neuer diagnostischer und therapeutischer Möglichkeiten. Eine klonale Evolution kann damit bereits in frühen Stadien einer klonalen Hämatopoese indentifiziert werden und erlaubt möglicherweise auch die Identifikation von Patienten, welche von einer früheren Intervention profitieren können. Es konnte zum Beispiel gezeigt werden, dass Mutationen in TP53, EZH2, ETV6, RUNX1 und ASXL1 mit einer schlechten Prognose assoziiert sind und ein molekulares Scoring-System wird derzeit entwickelt (IPSS-R Mole) (50). Bei MDS-Patienten mit niedrigem Risiko und RS- oder SF3B1-Mutationen (MDS-RS-SLD / MLS) führt der TGF-beta ligand-trap Luspatercept in zwei Drittel der Patienten zu einem erythroiden Ansprechen und Transfusionsfreiheit. Luspatercept scheint die Erythropoese durch Mechanismen zu verbessern, die unabhängig von EPO sind. Basierend auf der Annahme, dass eine niedrig dosierte und längere Exposition mit HMAs zu einer Verbesserung der Differenzierung führen kann, werden zur Zeit orale AZA-Formulierungen in klinischen Studien an MDS-Patienten mit niedrigem Risiko getestet (51). Weitere Medikamente, die an MDS Patienten untersucht werden, umfassen Toll-like-Rezeptor-2-Antikörper, CD95-Ligand(FAS-Ligand)-Hemmer, Multikinase-Inhibitoren (z. B. Rigosertib), Checkpoint-Inhibitoren (z. B. Nivolumab, Durvalumab), Telomerase-Inhibitoren (z. B. Imetelstat) und Inhibitoren von mutiertem IDH1 / 2 (zB AG - 120 /  AG-221).
Darüber hinaus ist die Verbesserung der Behandlungsallokation basierend auf Wirksamkeit, Verträglichkeit, Nutzen und Richtlinien-Konformität ein aktives Forschungsgebiet der Versorgungsforschung. Daher ist der Einschluss von MDS-Patienten in longitudinale Kohortenstudien sehr zu begrüssen, so wie es die SAKK 33/18 («I-CARE for MDS») Studie verfolgen wird.
Weiter werden longitudinale Kohorten und Biobanking von biologischem Material von Patienten mit MDS oder frühen Formen einer klonalen Hämatopoese (CCUS) sehr nützlich sein, um detaillierte, gesundheitsbezogene Daten mit Biomarkern zu verknüpfen. Diese Plattform steht seit 2016 mit dem Swiss MDS Regsitry/Biobank zur Verfügung und soll in Zukunft helfen, unser Verständnis der MDS Biologie zu verbessern, um damit auch im Sinne einer «Präzisionsmedizin» die Prognose und das Therapieansprechen der Patienten besser abschätzen zu können.

Zusammenfassung

Die Myelodysplastischen Syndrome (MDS) bilden eine heterogene Gruppe von klonalen Erkrankungen des Blutes mit einer zunehmenden Inzidenz in der älteren Bevölkerung. Aufgrund der demographischen Alterung unserer Gesellschaft werden MDS eine wachsende Bedeutung in unserem Gesundheitswesen haben. MDS werden durch Genmutationen in den hämatopoetischen Stammzellen verursacht und sind gekennzeichnet durch eine ineffektive Hämatopoiese mit Zytopenien und Dysplasien sowie einer Neigung zur Progression in eine sekundäre akute myeloische Leukämie (sAML). Eine exakte Diagnose und Risikostratifizierung sind für eine korrekte Behandlung entscheidend. Patienten mit niedrigem Risiko haben ein medianes Überleben von 3 bis 8 Jahren und sterben vorwiegend an zytopenieassoziierten Komplikationen (kardiovaskuläre Ereignisse, Infektionen und Blutungen). Die Ziele einer Behandlung von Patienten mit niedrigem Risiko liegen daher vor allem in der Verbesserung der Lebensqualität, Verringerung von zytopenieassoziierten Komplikationen und einem Hinauszögern eines Progresses in ein höhergradiges MDS. Bei MDS Patienten mit hohem Risiko liegt hingegen die mediane Überlebenszeit nur bei 1 bis 3 Jahren und die AML-assoziierte Mortalität steht im Vordergrund. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung darauf ausgerichtet sein, die Progression in eine AML hinauszuzögern und das Gesamtüberleben zu verbessern. Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation bleibt die einzige kurative Option für Patienten mit hohem Risiko. Jedoch ist nur eine Minderheit der meistens älteren und polymorbiden MDS Patienten geeignet für eine solche intensive Behandlung. Daher werden die meisten Patienten mit supportiven Massnahmen und palliativen Behandlungen, wie zum Beispiel Wachstumsfaktoren, Immunmodulatoren und hypomethylierenden Agenzien behandelt. Da ältere Patienten mit chronischen Zytopenien häufig in der allgemein internistischen Praxis gesehen werden, ist die Kenntnis über mögliche Präsentationsformen und angemessene Behandlungsoptionen wichtig für alle Ärzte aus der Grundversorgung.

PD Dr. med. Nicolas Bonadies

Leitender Arzt und Koordinator Swiss MDS Study Group
Universitätsklinik für Hämatologie und Hämatologisches Zentrallabor
Inselspital Bern
Freiburgstrasse 18
3010 Bern

Nicolas.Bonadies@insel.ch

Der Autor hat deklariert, keine Interessenskonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel zu haben.

  • Die Myelodysplastischen Syndrome (MDS) bilden eine heterogene Gruppe von klonalen Erkrankungen des Blutes mit einer zunehmenden Inzidenz in der älteren Bevölkerung
  • MDS werden durch Genmutationen in den hämatopoetischen Stammzellen verursacht und sind gekennzeichnet durch eine ineffektive Hämatopoiese mit Zytopenien und Dysplasien sowie einer Neigung zur Progression in eine akute myeloische Leukämie (AML).
  • Eine exakte Diagnose und Risikostratifizierung sind für eine korrekte Behandlung entscheidend
  • Patienten mit niedrigem Risiko haben ein medianes Überleben von 3 bis 8 Jahren und sterben vorwiegend an zytopenieassoziierten Komplikationen (kardiovaskuläre Ereignisse, Infektionen und Blutungen).
  • Die Ziele einer Behandlung von Patienten mit niedrigem Risiko liegen daher vor allem in der Verbesserung der Lebensqualität, Verringerung von Zytopenie-assoziierten Komplikationen und einem Hinauszögern eines Progresses in ein höhergradiges MDS.
  • Bei MDS Patienten mit hohem Risiko liegt hingegen die mediane Überlebenszeit nur bei 1 bis 3 Jahren und die AML-assoziierte Mortalität steht im Vordergrund. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung darauf ausgerichtet sein, die Progression in eine AML hinauszuzögern und das Gesamtüberleben zu verbessern.
  • Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation bleibt die einzige kurative Option für Patienten mit hohem Risiko. Jedoch ist nur eine Minderheit der meistens älteren und polymorbiden MDS Patienten geeignet für eine solche intensive Behandlung

Take-Home Message

  • Les syndromes myélodysplasiques (MDS) sont un groupe hétérogène de maladies clonales du sang avec une incidence croissante chez les personnes âgées.
  • Les MDS sont causés par des mutations génétiques dans les cellules souches hématopoïétiques et se caractérisent par une hématopoïèse inefficace avec une cytopénie et une dysplasie et une tendance à la progression vers la leucémie myéloïde aiguë (LMA).
  • Le diagnostic exact et la stratification des risques sont cruciaux pour un traitement correct.
  • Les patients à faible risque ont une survie médiane de 3 à 8 ans et meurent principalement de complications associées à la cytopénie (événements cardiovasculaires, infections et saignements).
  • Les principaux objectifs du traitement des patients à faible risque sont donc d’améliorer la qualité de vie, de réduire les complications associées à la cytopénie et de retarder l’évolution vers un MDS de grade supérieur.
  • Chez les patients atteints de MDS à risque élevé, cependant, le temps de survie médian n’est que de 1 à 3 ans et la mortalité associée à la LMA est au premier plan. Chez ces patients, le traitement doit être conçu de manière à retarder la progression vers la LMA et à améliorer la survie globale.
  • La greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques demeure la seule option curative pour les patients à haut risque. Cependant, seule une minorité des patients atteints de MDS généralement âgés et polymorbides convient à ce type de traitement intensif.

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 https://doi.org/10.23785/ONKO.2018.04.002
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Immuntherapie des Multiplen Myeloms

Der Begriff Immuntherapie wird heutzutage sehr weit gefasst und beinhaltet viele verschiedene Ansätze. Fokussiert man sich auf Antikörper-basierte Konzepte, so besitzen mono­klonale Antikörper bereits einen festen Platz in der Myelombehandlung und Antikörpervarianten wie Immuntoxine, bispezifische Antikörper oder auch Antikörper-beladene T-Zellen befinden sich in der klinischen Erprobung bzw. Zulassung. Allen Ansätzen gemeinsam ist eine möglichst optimale Aktivierung des patienteneigenen Immunsystems gegen Myelomzellen. Damit könnte das Multiple (MM) ­Myelom in Zukunft eine heilbare Erkrankung werden.

Le terme immunothérapie est aujourd’hui compris dans un sens très large et comprend de nombreuses approches différentes. Si l’accent est mis sur les concepts basés sur les anticorps, les anticorps monoclonaux ont déjà une place ferme dans le traitement du myélome et les variantes d’anticorps telles que les immunotoxines, les anticorps bispécifiques ou les cellules T chargées d’anticorps sont en cours d’essai clinique ou d’approbation. Toutes les approches ont en commun la meilleure activation possible du système immunitaire du patient contre les cellules myélomateuses. Cela pourrait faire du myélome multiple (MM) une maladie guérissable à l’avenir

Monoklonale Antikörper

Die passive Immuntherapie mittels monoklonaler Antikörper (Mab) hat sich in der Lymphomtherapie schon seit fast 20 Jahren und in der Myelomtherapie nun in den letzten Jahren erfolgreich etabliert. Dabei werden in der Myelom-Behandlung vornehmlich Antikörper mit Spezifität für das CS1 Antigen (z.B. Elotuzumab) bzw. das CD38 Antigen (z.B. Daratumumab) verwendet. Diese monoklonalen Antikörper erkennen spezifisch ihr Zielantigen und lösen über eine Komplementaktivierung (CDC) oder Rekrutierung zytotoxischer Zellen (ADCC) eine Immunantwort aus. MAb können als Monotherapie oder in Kombination mit bereits etablierten Therapeutika eingesetzt werden. Den grössten Stellenwert besitzen zur Zeit CD38 spezifische MAb wie Daratumumab, da sie sowohl als Monotherapie als auch in Kombinationstherapien eine hohe Aktivität gegenüber Plasmazellen aufweisen.

Therapie mit dem CD38 spezifischen Antikörper Daratumumab

Daratumumab ist ein humaner CD38-IgG1κ Antikörper, der an zwei β-stranghaltige Aminosäuren 233-246 und 267-280 des CD38 Antigens bindet. Seine Wirkung entfaltet er u.a. über den Fc Anteil des Antikörpers mit Komplementaktivierung im Sinne einer effizienten CDC als auch einer ADCC. Auf Grundlage verschiedener Studien wurde die optimale Dosierung von 16 mg/kg KG mit einer zunächst wöchentlichen (8 Gaben), dann zweiwöchentlichen (8 Gaben) und anschliessend monatlichen Applikation als Standard definiert. Die Gesamtansprechrate (RR) für Patienten mit weit fortgeschrittenem bzw. refraktärem MM beträgt ca. 31% mit einem medianen OS von 20 Monaten (1). Die Daratumumab Monotherapie ist in der Schweiz zugelassen und kassenpflichtig.

Kombinationstherapien Daratumumab plus Velcade/Dexamethason bzw. Revlimid/Dexamethason

Es gibt aktuell 2 grosse, randomisierte Phase III Studien, die Daratumumab (D) + Revlimid/Dexamethason (Rd) bzw. Velcade/Dexamethason (Vd) bei MM Patienten ab der 2. Therapielinie getestet haben. In der CASTOR-Studie (DVd vs. Vd) mit 498 Patienten, die im Median zwei Therapielinien durchlaufen hatten, wurde in beiden Armen nach 8 Zyklen die Therapie mit Vd gestoppt und Daratumumab im experimentellen Arm bis zur Progression weitergegeben. Nach einem medianen Follow-Up von 7,4 Monaten war das mediane PFS im Daratumumab-Arm deutlich länger als im Kontrollarm (nicht erreicht vs. 7,16 Monate, HR 0,39, p<0,0001) (2). Die zusätzliche Gabe von Daratumumab führte zu einer Verdopplung an qualitativ sehr guten Remissionen (VGPR oder CR). In der kürzlich präsentierten Aktualisierung (medianes Follow-up 19 Monate) betrug das PFS für alle Patienten 17 vs. 7 Monate. Auch die Kombination DRd führte im Vergleich zu Rd (POLLUX-Studie) zu einer signifikanten Verlängerung des medianen PFS (nicht erreicht vs. 18 Monate, HR 0,37, p<0,0001) (3). In beiden Studien traten Infusionsreaktionen fast ausschliesslich (>90%) im ersten Behandlungszyklus auf und nur sehr wenige waren Grad 3 (5-10%) Reaktionen, Grad 4 Reaktionen wurden nicht beobachtet. Auch profitierten in beiden Studien alle vordefinierten Subgruppen von der Daratumumab Therapie. Besonders hervorzuheben ist die hohe Rate an MRD Negativität (für DRd im Standardrisikoarm bis 30% und im Hochrisikoarm bis 21%). Diese tiefe Krankheitskontrolle könnte eventuell einen ersten Schritt Richtung Krankheitselimination andeuten.
Monokolonale Antikörper sind in der Regel passive Immuntherapeutika, d.h. ihre Aktivität ist nicht langfristig im Organismus nach Applikation vorhanden und sobald der Wirkspiegel im Blut unterhalb der jeweils erforderlichen Mindestkonzentration fällt (in der Regel nach 2-3 Halbwertszeiten), ist auch kein Effekt mehr vorhanden. Zur Steigerung der Mab Aktivität kann dieser z.B. an ein Zellgift gekoppelt werden (sog. Immuntoxin). Damit wird der Antikörper als Trägermolekül verwendet und führt ein in der Regel hochpotentes Zellgift direkt an die gewünschte Zielzelle.

Immuntoxine

Immuntoxine (IT) machen sich zwei Eigenschaften von Antikörpern zunutze: die Spezifität für das Zielmolekül und die Fähigkeit, nach Bindung an der Zelloberfläche in die Zelle zu internalisieren und dort das gekoppelte Toxin frei zu setzen (sog. Antibody-Drug-Conjugate(ADC) (Abb.1). Prototyp ist Brentuximab Vedotin (BV) als Konjugat eines CD30-spezifischen Antikörpers mit Monomethylauristatin E, das die mitotische Spindel zerstört und damit Apoptose in Lymphomzelle auslöst. Ähnliche Ansätze werden auch in der Myelombehandlung verfolgt und am erfolgversprechendsten sind Konstrukte mit Spezifität für das B cell maturation antigen (BCMA). BCMA wird in späten Stadien der B Zelldifferenzierung membranständig exprimiert und ist für das Überleben langlebiger Plasmazellen erforderlich. Monomethyl-Auristatin-F gekoppelt an einen BCMA spezifischen Antikörper wird nach Bindung an der Myelomzelle rasch internalisiert und setzt sein aktives Toxin frei. In einer offenen Phase-I Studie bei Patienten mit rezidiviertem / refraktärem MM (rrMM) wurde das IT alle 3 Wochen intravenös bei guter Verträglichkeit infundiert. Bei keinem der 24 MM-Patienten gab es unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Behandlung führten. Bei vier Patienten war eine Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen des Toxins erforderlich: okuläre Toxizität (n = 1), Hornhauterkrankung / okuläre Toxizität (n = 1), trockene Augen (n = 1) und Keratitis (n =  1). Es wurden jedoch keine DLTs berichtet und damit kann auf eine insgesamt akzeptable Verträglichkeit geschlossen werden (4). Sehr rudimentäre Daten existieren bzgl. der Wirksamkeit: Bei 0,24 mg / kg 1 MR und 1 VGPR, bei Dosen ≥ 0,96 mg / kg 3 PR und 1 MR. Damit ergibt sich eine sog. clinical benefit rate (CBR) von 25% und es müssen sicherlich noch grössere Studien durchgeführt werden, um den klinischen Benefit eindeutig zu belegen.

Immunmodulierende Antikörper

Dieser recht neue Immuntherapieansatz verwendet zumeist auch Mab (Abb. 1). Diese erkennen aber nicht zwangsläufig ein Tumor-antigen, sondern schalten das Immunsystem im Sinne einer aktiven Immunisierung an und können zudem durch die Etablierung sog. Gedächtniszellen eine langfristige Immunität – ähnlich einer Impfung – erzielen. Paradebeispiel sind Checkpoint Inhibitoren (CPI) in der Behandlung solider Tumoren, vornehmlich CTLA4 oder PD1/PDL-1 blockierende MAbs. Deren Einsatz hat sich beim Multiplen Myelom (MM) insbesondere aufgrund einer recht hohen (pulmonalen) Toxizität bisher nicht durchgesetzt. Erfolgsversprechend sind derzeit jedoch zwei neue Ansätze basierend auf bispezifischen Antikörpern und Tumor-spezifischen T-Zellen.

Bispezifische Antikörper

Bispezifische Antikörper (BiMab) entstehen durch die Kombination zweier Antikörperdomänen (Abb.1): Eine erkennt ein Zielantigen auf der Myelomzelle (z.B. BCMA), und die zweite erkennt ein Aktivierungsantigen (z.B. CD3) auf T Zellen. Damit werden T Zellen an Myelomzellen gebunden und lokal aktiviert. Paradebeispiel ist auch hier wieder ein Konstrukt (CD3-CD19, Blinatumumab) zur Behandlung von B Zell Leukämien und Lymphomen. In der Myelombehandlung befindet sich diese Technik noch in der präklinischen Entwicklung, zeigt aber z.B. für einen BCMA-CD3 spezifischen BiMab hoffnungsvolle Resultate. So konnte für die Ko-Kultivierung autologer Myelom- und T Zellen in Präsenz eines BCMA-CD3 Konstrukts unabhängig vom Krankheitsstatus ein hoher Grad der T Zellaktivierung mit entsprechender Tumorzelllyse beobachtet werden. In ersten Primatenversuchen wurde neben der guten Verträglichkeit eine Elimination BCMA-positiver Plasmazellen im Knochenmark verzeichnet (5). Daher befinden sich derzeit mehrere BiMAb Studien in der Planung und werden in Kürze aktiviert.

Tumorspezifische T-Zellen

Die Umprogrammierung autologer oder allogener T Zellen durch viralen Gentransfer tumorspezifischer Antikörpersequenzen (sog. CAR T Zell-Technologie) stellt momentan eines der interessantesten klinischen Forschungsgebiete dar. Bisher werden dafür Abwehrzellen des jeweiligen Patienten aus dem Blut entnommen, im Labor genetisch manipuliert und durch Einschleusung einer Antikörperdomäne (z.B. mit BCMA Spezifität) gegen Myelomzellen gerichtet (Abb.1). Nach Rückgabe in den Patienten können diese modifizierten Abwehrzellen die Myelomzellen aufspüren und zerstören. Hauptnebenwirkung ist das sog. cytokine release syndrome (CRS), das typischerweise zwischen Tag 4 und 8 nach Zellrückgabe entstehen kann. Inzwischen sind aber Massnahmen zur Therapie eines einsetzenden CRS etabliert und damit die Verträglichkeit gegeben. Von den vier bisher präsentierten klinischen BCMA CAR T Zellstudien lässt sich folgern, dass hohe Ansprechraten (bis zu 100%) in den zum Teil doch intensiv vorbehandelten Patienten (median bis zu 7 Vortherapien) mit CR Raten von bis zu 40% erreicht werden können (6-9).
Eine vorgängige Lymphodepletion mittels Chemotherapie (z.B. Cyclophosphamid oder Fludarabin) erwies sich als vorteilhaft, da dadurch eine bessere Verträglichkeit bei höheren Zelldosen erzielt werden konnte Langfristige Remissionen sind trotz der bereits genannten multiplen Vortherapien beobachtet worden, wobei man wahrscheinlich noch einige Jahre warten muss, um zu beurteilen, ob auch die erhofft hohen Heilungsraten ein realistisches Ziel sind. Die Kosten einer Zelltherapie stellen derzeit sicherlich noch eine schwer zu nehmende Hürde dar und es ist ungewiss, wann diese Technologie auch in der Schweiz verfügbar sein wird.

Prof. Dr. med. Christoph Renner

Onkozentrum Hirslanden Zürich und Onkozentrum Zürich
Witellikerstrasse 40
8032 Zürich

Christoph.renner@hirslanden.ch

PD Dr. med. Panagiotis Samaras

Onkozentrum Hirslanden
Witellikerstrasse 40
8032 Zürich

Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

  • Monoklonale Antikörper sind 40 Jahre nach ihrer Erstbeschreibung Eckpfeiler einer Immuntherapie bei vielen Tumorerkrankungen und konnten auch beim Multiplen Myelom einen festen Platz im Behand-lungskonzept einnehmen.
  • Antikörpervarianten werden noch effektiver und gezielter Myelom-
    zellen abtöten können und damit hoffentlich die Effektivität als auch Verträglichkeit der Therapie verbessern können.
  • Die neuartigen Zelltherapien versprechen zudem eine langfristige zelluläre Kontrolle der Erkrankung und lassen sogar Heilungen als mögliches Therapieziel erscheinen

Message à retenir

  • 40 ans après leur description initiale, les anticorps monoclonaux sont la pierre angulaire de l’immunothérapie pour de nombreuses maladies tumorales et font désormais partie intégrante du concept de traitement du myélome multiple.
  • Les variantes d’anticorps seront capables de tuer les cellules myélomateuses encore plus efficacement et spécifiquement, ce qui, nous l’espérons, améliorera l’efficacité et la tolérabilité de la thérapie.
  • Les nouvelles thérapies cellulaires promettent également un contrôle cellulaire à long terme de la maladie et font même apparaître la guérison comme un objectif thérapeutique possible.

1 Usmani SZ, Weiss BM, Plesner T et al. Clinical efficacy of daratumumab monotherapy in patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma. Blood. 2016 Jul 7;128(1):37-44.
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5. Hipp S, Tai YT, Blanset D et al. A novel BCMA/CD3 bispecific T-cell engager for the treatment of multiple myeloma induces selective lysis in vitro and in vivo. Leukemia. 2017 Aug; 31(8): 1743-1751.
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7. Fan F, Zhao W, Liu J, et al. Durable remissions with BCMA-specific chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells in patients with refractory/relapsed multiple myeloma [abstract]. J Clin Oncol. 2017;35(suppl 18). Abstract LBA3001.
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 https://doi.org/10.23785/ONKO.2018.04.001
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Behandlung einer Harninkontinenz bei der Frau

Als Grundversorger wird man häufig mit dem Problem «Harninkontinenz» konfrontiert. Mit einer guten Anamnese und einer einfachen klinischen Untersuchung können die Arbeitsdiagnose suffizient geklärt und konservative Therapien begonnen werden. Nach der Darstellung der Abklärungsschritte im ersten Teil in „der informierte arzt“ im Mai dieses Jahres folgt hier der zweite Teil, welcher den Aspekten der Behandlung gewidmet ist.

Nach Ausschluss einer Retention führen die Anamnese und klinische Untersuchung zwangsläufig zu einer vernünftigen Arbeitsdiagnose. Der Grundversorger kann problemlos konservative Therapien beginnen. Weil er die Lebenssituation und die internistische Krankengeschichte der Patientin gut kennt, wird er die Behandlung der Inkontinenz in einen Gesamtkontext bringen können.
Einzig der Leidensdruck der Patientin bestimmt das Tempo und Akzeleration innerhalb der Therapiemodalitäten.

Behandlung Belastungsinkontinenz (SUI)

Die Belastungsinkontinenz ist durch eine gestörte Anatomie bedingt und erfordert demzufolge eine Korrektur derselben.
Physiotherapie: Im Rahmen der konservativen Erstlinienbehandlung der SUI ist die Physiotherapie am wichtigsten. Es ist darauf zu achten, die Patientin in eine beckenbodenorientierte Physiotherapie zu überweisen, die neben Beckenbodentraining auch Biofeedback und Elektrostimulation anbietet. Auf der Webseite der Pelvisuisse, dem Verein der in Beckenboden-Rehabilitation spezialisierten Physiotherapeutinnen, sind Fachfrauen gelistet. Mit einer Verbesserung der Kontinenz kann man in ca. 50% rechnen (1). Vor allem bei offener Familienplanung ist ein physiotherapeutischer Ansatz sinnvoll. Die Physiotherapie verbessert kompensatorisch die Beckenbodenmuskulatur, doch kann sie die muskulären und bindegewebigen Abrisse und Überdehnungen nicht heilen.
Pessare: Ist die Familienplanung nicht abgeschlossen und leidet die Patientin unter einer Belastungsinkontinenz, sind Pessare geeignet, die Zeit bis zu einer Inkontinenzoperation zu überbrücken. Pessare stützen den abgeflachten urethrovesikalen Übergang. Ein gut sitzendes Pessar wird der Patientin wieder erlauben, Tennis zu spielen oder zu Joggen. Es gibt wiederverwendbare Pessare aus weichem Silikon und Einmalpessare aus Schaumstoff. Für die SUI werden typischerweise Ring- oder Schalenpessare mit einer suburethralen Verstärkung verwendet (Abbildung 1). Von den Einmalpessaren existieren praktische Probesets mit verschiedenen Pessargrössen (zum Beispiel RecaFEM® Probepackung). Sie werden wie normale Tampons angewendet, müssen aber vor dem Einführen nass gemacht werden. Bestätigt man der Patientin eine Inkontinenz, hat sie Anrecht auf eine definierte Vergütung pro Jahr für Inkontinenzmaterialien.
Indikation für die Überweisung: Ist die Belastungsinkontinenz sehr störend und führen konservative Massnahmen nicht zu einer Besserung oder wünscht die Patientin eine unmittelbare Lösung, haben wir mit den suburethralen Bandoperationen (z.B. TVT™) einfache und hoch effektive Eingriffe zur Verfügung, die auch langfristig Erfolge zeigen (Abb. 2) (2). Eine abgeschlossene Familienplanung ist günstig.

Behandlung überaktive Blase (OAB)

Die krankheitstypische Anamnese mit Urge und der Ausschluss von Resturin genügen, um die Arbeitsdiagnose OAB zu stellen und eine Therapie einzuleiten. Die überaktive Blase wird nur letztinstanzlich invasiv behandelt. Die Diagnose OAB ist eine Ausschlussdiagnose, die Häufigkeit der OAB nimmt mit dem Alter kontinuierlich zu und die Grenzen zwischen symptomatischen Formen und der idiopathischen OAB sind fliessend. Darum stehen Therapieansätze, die Verhalten, Trophik der Schleimhäute oder Harnwegsinfektionen berücksichtigen, an erster Stelle:
Trinkverhalten: Eine angepasste Flüssigkeitsaufnahme mit Trinken vorzugsweise am Tag und weniger am Abend ist vor allem bei älteren Menschen eine geeignete Strategie, um die Anzahl nächtlicher Miktionen zu reduzieren.
Änderungen im Lifestyle: Gewichtsreduktion bei Übergewicht, Verzicht auf blasentonisierende Getränke wie Kaffee und Cola, Verzicht auf CO2-versetzte Getränke, moderate sportliche Aktivität und Verzicht auf Nikotingenuss können die Kontinenz positiv beeinflussen und sind wichtige Erstlinienempfehlungen (3).
Physiotherapie hat auch bei der Behandlung der überaktiven Blase einen hohen Stellenwert. Einerseits wird die Verschlussfunktion durch Beckenbodentraining gestärkt, andererseits durch Elektrostimulation über Reflexbögen die Überaktivität des Detrusors gedämpft, auch wenn der Mechanismus hier nicht wirklich verstanden ist.
Der Östrogenentzug in der Menopause führt zu einer atrophen, verletzlichen und sensitiven Schleimhaut und in der Folge zu Symptomen des unteren Harntraktes wie Dysurie und häufigem Harndrang (4). Lokale Östrogenapplikation als Estradiol(E2)- oder Estriol(E3)- haltige Crèmen, Vaginaltabletten oder Ovula in einer Langzeittherapie ist eine einfache und meist sehr effektive Massnahme. Eine gute Datenlage existiert zur Prophylaxe rezidivierender Harnwegsinfekte: In der Menopause reduziert lokale Östrogenisierung die Infekthäufigkeit um einen Faktor 10 (5) (Tabelle 1).

Es gibt Phytotherapeutika, die rezeptfrei erhältlich sind. Beispielsweise verhindert der Einfachzucker D-Mannose (Femannose® N, Hänseler D-Mannose) rezidivierende Harnwegsinfekte ähnlich effektiv wie eine Antibiotikaprophylaxe (6). Bryophyllum Kautabletten 50% in einer Dosis von 3 x 2 Tbl. täglich kann bei der Behandlung der OAB eingesetzt werden (7).
Die überaktive Blase ist die Krankheit des alternden Menschen. Gerade bei fragilen polymorbiden Patientinnen ist die Polypharmazie häufig und die Medikamenteninteraktionen schwieriger kontrollierbar, so dass es sinnvoll sein kann, die Medikamentenliste auch unter dem Aspekt der OAB einzudämmen anstatt auszuweiten. So können beispielsweise Diuretika, β-Blocker,
Kalziumantagonisten, NSAR, Antiparkinsonmittel, Psychopharmaka, Barbiturate oder Opiate Symptome des unteren Harntraktes negativ beeinflussen.
Eine medikamentös schlecht eingestellte Herzinsuffizienz oder ein schlecht eingestellter Diabetes mellitus können Symptome der überaktiven Blase verstärken.
Antimuskarinika sind medikamentöse Grundpfeiler der OAB Therapie (Tabelle 2). Sie können mit anderen konservativen Therapiemassnahmen kombiniert werden. Einige Produkte erlauben eine Dosisakzeleration. Es ist allerdings nicht bei jeder Patientin günstig, die Medikamentenliste mit einem blasenspezifischen Medikament zu ergänzen (Polypharmazie, siehe oben). Antimuskarinika reduzieren im Vergleich zu Plazebo in bescheidenem Mass die Anzahl Miktionen und Inkontinenzepisoden pro Tag. Die verschiedenen Antimuskarinika sind ähnlich effektiv, sie unterscheiden sich vor allem im Nebenwirkungsprofil. Prinzipiell erfolgt die Wirkung nicht selektiv an der Blase, häufige Nebenwirkungen werden durch Blockade der parasympathischen Innervation an anderen Organen verursacht. Typisch sind Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, reduzierte Akkommodationsfähigkeit, Erhöhung des Augeninnendruckes bis hin zu kognitiven Störungen. Die Nebenwirkungen können zu einer schlechten Compliance führen. Das quaternäre Amin Trospiumchlorid (Spasmo-Urgenin® Neo oder Spasmex®) sollte die Bluthirnschranke nicht passieren und ist darum bei betagten Menschen günstig.

β - 3 - Agonisten relaxieren den Detrusor durch Stimulation der sympathischen β-Adrenorezeptoren und wirken damit über einen anderen Pfad als die Antimuskarinika (Abbildung 3). Entsprechend sind sympathische Nebenwirkungen ein Problem: Eine unkontrollierte arterielle Hypertonie ist eine Kontraindikation, unter Therapie mit Mirabegron soll der Blutdruck kontrolliert werden. Dafür fehlen die typischen anticholinergen Nebenwirkungen (8). Aktuell gibt es nur ein Präparat auf dem schweizerischen Markt: Mirabegron (Betmiga®). Mirabegron wurde bezüglich Wirksamkeit (Häufigkeit von Miktion, Häufigkeit von Inkontinenzepisoden) gegenüber Placebo (9) untersucht, dem Medikament wurde eine den Antimuskarinika vergleichbare Wirkung attestiert.

Indikation für die Überweisung:

Ist die Inkontinenz therapierefraktär oder persistieren auffällige Befunde wie Mikrohämaturie, ist eine Überweisung an die UrogynäkologIn sinnvoll, welche die Diagnostik fortsetzt: Die Zystoskopie kann relevante Befunde wie einen Blasentumor, Fremdmaterial oder Hunner’sche Ulcera (interstitielle Zystitis) aufdecken und die Urodynamik die Diagnose «OAB» objektivieren, indem eine hypersensitive hypokapazitive oder auch instabile Blase gemessen werden kann.

Invasive Therapieformen der OAB: Die intravesikale Injektion von Botulinumtoxin (Botox®) ist hierbei die Therapie der Wahl, weil sie sehr effektiv und minimal invasiv ist und sie bei Bedarf hinaufdosiert und repetiert werden kann (10). Botulinumtoxin führt zu einer reversiblen chemischen Denervation der Blase. Konzeptionell wird die parasympathische Innervation isoliert am gewünschten Ort «Blase» ausgeschaltet, was gegenüber einer medikamentösen anticholinergen Therapie mit den systemischen Nebenwirkungen von grossem Vorteil ist. Gerade für polymorbide Patientinnen mit langer Medikamentenliste oder Patientinnen mit dementieller Entwicklung ist die intravesikale Botoxinjektion eine naheliegende Lösung. Botoxinjektionen sind nicht nur bei neurogenen Blasenstörungen, sondern auch bei der idiopathischen OAB eine Kassenleistung, vorausgesetzt, die Patientin ist bezüglich konservativer Massnahmen therapierefraktär.
Die sakrale Neuromodulation (Blasenschrittmacher) ist ein etabliertes und effektives Verfahren in der Behandlung der OAB und gegen medikamentöse Therapien und gegen Botulinumtoxin geprüft (11, 12), wird aber, weil invasiver und teurer, in der Praxis deutlich seltener eingesetzt.

Behandlung «Inkontinenz bei chronischer Retention»

Selten ist eine Inkontinenz bei der Frau durch eine Überlaufsituation bedingt. Ist die Retention als Inkontinenzursache erkannt (hohe Restharnmenge), ist die primäre fachärztliche Abklärung angezeigt.
In der Urogynäkologie können ein massiver Genitaldescensus oder eine Urethralstenose obstruktiv wirken. Die Detrusorkontraktilität kann durch chirurgische (onkologische Chirurgie im kleinen Becken) oder «internistische» Denervierung (z.B. autonome Polyneuropathie bei Diabetes mellitus) verursacht sein. Meist bleiben die intravesikalen Drücke tief und die Nieren werden nicht durch Reflux kompromittiert. (Komplexe neuro-urologische Krankheitsbilder wie echte Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie sind nicht Gegenstand dieses Artikels.)
Mittels «Miktion nach Uhr» kann man eine Kontinenz erreichen: Die Patientin wird prophylaktisch und konsequent nach Zeitplan z.B. alle 1½ Stunden auf die Toilette begleitet/geschickt. Medikamentös kann der schlaffe Detrusormuskel mit Cholinergica tonisiert werden, zum Beispiel mit Ubretid®. Die häufigste Nebenwirkung sind Darmkoliken. Den glatten Sphinkter der Urethra öffnet man komplementär mit einem α - 1 - Rezeptor-Blocker, zum Beispiel Pradif 400®. Die häufigste Nebenwirkung ist Schwindel bei Therapiebeginn.
Für das Erlernen des Selbskatheterismus muss man die Patientin an fachspezifische Pflegefachkräfte überweisen, eine gewisse Agilität und Fingerfertigkeit seitens der Patientin ist Voraussetzung.
Auch wenn nicht erwünscht, kann in einer Pflegeeinrichtung eine Versorgung mit einem Dauerkatheter oder einer suprapubischen Harnableitung die ideale Lösung für eine auf Retention basierenden Inkontinenz sein. Wird der Katheter mit einem Ventil bestückt, erspart man der Patientin den Urinbeutel.

Dr. med. Gabriella Stocker

Frauenklinik Stadtspital Weid und Triemli
Birmensdorferstrasse 501
8063 Zürich

Dr. med Ana Somaini

Frauenklinik Stadtspital Triemli
Birmensdorferstrasse 501
8063 Zürich

Dr. med. Daniel Passweg

Frauenklinik Stadtspital Weid und Triemli
Birmensdorferstrasse 501
8063 Zürich

daniel.passweg@triemli.zuerich.ch

Die Autoren haben in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

  • Ist die Patientin therapierefraktär oder persistieren auffällige Befunde wie Mikrohämaturie, ist die Überweisung an die FachärztIn angezeigt.
  • Erstlinientherapie der Belastungsinkontinenz ist Physiotherapie,
    Zweitlinientherapie die suburethrale Bandeinlage.
  • Für die hauptsächlich konservative Behandlung der OAB ist das
    hausärztliche Setting ideal.
  • Inkontinenz bei chronischer Retention gehört primär durch die FachärztIn abgeklärt.

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 https://doi.org/10.23785 ARZT.2018.08.003