Introduction

In recent years, there has been increasing awareness regarding sex and gender differences influencing pathophysiology, diagnosis, and management of cardiovascular diseases, including sustained cardiac tachyarrhythmias, such as atrial fibrillation (AF), atrial flutter (AFL), and other supraventricular tachycardias (SVT). Recent studies have shown that women are significantly undertreated (1, 2). Our study aimed to gather further information from a tertiary referral center in Switzerland to investigate sex and gender differences as well as bias regarding the management of arrhythmias, referral patterns, and electrophysiological properties indicating pathways to improve equality of medical care.

AF is the most common sustained arrhythmia in adults in the Western adult population (3). The age-adjusted incidence of AF is lower in women than in men, indicating that women with AF are older. AFL is generally less common in women than in men, and women with AFL may have a higher burden of comorbid conditions (1).

The most common classical SVTs are atrioventricular nodal reentry tachycardia (AVNRT), atrioventricular reentrant tachycardia (AVRT), and atrial tachycardia (AT). In AVNRT and AT, there is a higher incidence in females, whereas there is a higher incidence of AVRT in males (4, 5). The objective of our study was to investigate sex and gender differences in a mixed population undergoing catheter ablation at a tertiary referral center, including symptoms and manifestation, management, ECG parameters, and EPS findings.

Methods

Patient Population and Data Collection

Four hundred adult patients (145 females, 36.3 %) who were referred for catheter ablation at the University Hospital Zurich for AF, AFL, and SVT were included in our study between January 2019 and January 2021. Retrospective informed consent was obtained from all study patients, allowing their data to be used in research and studies. The population was divided into three groups: Group A included all patients with AF, Group B AFL, and Group C classical SVTs, as described above. The term “sex” refers to biological attributes distinguishing male, female, and/or intersex individuals based on physiological differences, while “gender” encompasses sociocultural norms and identities. For each patient, data was collected, including baseline characteristics, symptoms, medication taken, and EPS findings, and analyzed for sex differences. All data were obtained for medical purposes with informed consent for the electrophysiological procedure. The study design fulfilled the guidelines of the Declaration of Helsinki regarding ethical principles for medical research involving human subjects. The study was approved by the institutional ethical board (Kantonale Ethikkomission Zürich, BASEC 2022–01517).

Statistical Analysis

The statistical analyses were done retrospectively after being collected in the clinical database of the University Hospital Zurich. Categorical data were expressed as counts and percentages. Continuous data were expressed as mean ± standard deviation or median and interquartile range. Normally distributed data between the sexes were compared using an independent t-test. Non-normally distributed data were analyzed using the Mann-Whitney U test. For categorical data, Fisher’s exact test was used. Significance testing was 2-sided with the significance level set at p < 0.05. Data analyses were performed using SPSS (Version 28.0.1.1).

Results

Baseline patient characteristics

All 400 patients underwent catheter ablation of AF, AFL, or SVT. The median age of all patients was 62 (53–70) years. The patient cohort included both men and women, with varying distributions of arrhythmia types across sexes. In the SVT group, AV nodal reentrant tachycardia (AVNRT) was the most common diagnosis in both men and women, with no significant sex difference in its occurrence. A small subset of patients had combined arrhythmic disorders, for which the primary ablation target was used for classification. The differences between the groups are highlighted in Tab. 1.

In group A (AF), women were diagnosed and underwent ablation at an older age compared to men. Among comorbidities, hypertension and chronic kidney disease were more prevalent in women, whereas other conditions were similar between the sexes. Hospitalization and prescription of cardiovascular medication were comparable in women and men. In the AFL and SVT groups, no significant sex differences were observed in age at diagnosis or ablation.

Symptoms

Fig. 2 shows the differences in symptoms for all patients. Women with AF were more likely to report dizziness, while those with AFL experienced a higher incidence of syncope. In SVT, dyspnea was more commonly reported in women than in men.

Arrhythmia management

The time from symptoms or diagnosis to ablation was not significantly different in any group (Tab. 2). Diagnoses were typically made by private cardiologists or general practitioners or in some cases in emergency departments and consecutively referred for catheter ablation. In the AF and AFL groups, more men were referred for EPS.

Electrophysiological study and ablation

In group A (AF), for the treatment of AF, pulmonary vein isolation (PVI) was consistently applied. In group B (AFL), for the treatment of typical AFL, cavotricuspid isthmus (CTI) ablation was performed in almost all patients. In group C (SVT), in the case of AVNRT, slow pathway ablation was performed, and in the case of AVRT, the accessory pathway was ablated. In AT, the aim was to interrupt the reentry circuit or extinguish the focus.

It is important to note that the duration of the EPS refers exclusively to the measurement of conduction intervals, as recorded in the procedural protocol, rather than the total duration of the electrophysiological study and ablation. The dose area product was significantly greater in men with SVT than in women with SVT. Besides that, no difference was found. Overall, we found very high procedural success rates in all the groups, showing equal results between sexes in groups A, B, and C. The success rate in our study was defined in AF (group A) by the proof of exit block around the whole circumference of all pulmonary veins and in AFL (group B) by bidirectional block and in SVTs (group C) by the absence of inducibility and in WPW by the disappearance of the accessory pathway (Tab. 3).

Discussion

This study aimed to provide an analysis of sex- and gender-related differences regarding arrhythmia management in patients being referred for catheter ablation to a tertiary care center in Switzerland, including symptoms at presentation, medication and comorbidities, management, ECG parameters, EPS findings and ablation success.

Our study showed that female subjects in the AF group were diagnosed and ablated 10 years later than men. This data is in line with other studies, where women were older on average when first diagnosed with AF (6, 7). However, we found no difference in the cohorts with AFL or SVT. In contrast to other studies, where generally AVNRT was more common in women (8), we found no differences. This could be explained by the referral bias of the study and the rather small study sample. Referral bias may arise because referring clinicians are less likely to recognize or act upon a wider range of presenting symptoms other than the classical palpitations in women or due to a speculated reluctance to recommend invasive procedures, potentially leading to underrepresentation of women (1). Similarly to other data, AVRT was more common in men (9) because of the more common congenital formation of accessory pathways in male embryos.

Regarding comorbidities, female AF patients had a significantly higher occurrence of hypertension and CKD. Women with AF are more prone to microvascular disease since they are older (10), and the prevalence of CKD is higher (11). Dagres et al. have demonstrated that female patients with AF had more comorbidities such as HF with preserved EF, hypertension, hyperthyroidism, diabetes mellitus, and stroke or transient ischemic attack (12).

Our study elucidated a tendency toward a heightened symptom burden in female patients, aligning with findings from multiple studies (7, 12, 13). Specifically, our investigation indicated that female patients with AF exhibit a greater prevalence of dizziness. However, no statistically significant differences were observed in other symptoms among patients with AF (6). Female patients with AFL experienced syncope more often than males, possibly because of shorter refractory periods of the AVN, leading to faster ventricular rates. Regarding SVT, women reported dyspnea more often than male patients. Schnabel RB et al. demonstrated significant sex differences in reported anxiety, chest pain, dizziness, dyspnea, fatigue, and palpitations (13). Other studies confirmed that women suffer from more unspecific symptoms like anxiety, which are often referred to as “atypical”, leading to misdiagnosis or delayed referral (14). This mislabeling of symptoms persists despite them being common, reinforcing a bias that may contribute to underrecognition and delayed treatment in female patients. Polyuria and frog sign, known as specific signs (15) in AVNRT, were reported rarely and failed to reveal a sex difference, however, it has been shown that polyuria is generally more pronounced in women with AVNRT (16). There may be bias since patients rarely report this symptom unless asked specifically.

Hormones are thought to play a significant role in arrhythmia occurrence. Specifically, there is a greater incidence of SVT manifestation during the luteal phase in women with regular menses (17). Even though the presence of two pathways is similar in women and men from birth, women develop AVNRT more often. Women have a baseline shorter repolarization time. Due to hormonal changes in the estrogen level, the refractory period in female AV-node pathways becomes even shorter, and there are more triggers in terms of SVT (14). During the perimenstrual period and after menopause, the occurrence of AVNRT episodes is more frequent due to lower estrogen levels, leading to differences in refractory periods and conduction velocities (14). Catheter ablation is the standard technique for rhythm control management. In previous studies, the incidence of dual pathways did not differ between men and women (18), but women are more likely to develop AVNRT for the above-
mentioned reasons (Fig. 3).

Several studies have shown no sex or gender differences in either short- or long-term outcome of SVT catheter ablation as well as procedural complications (16, 19). Low estrogen levels influence the probability of a successful procedure in SVT patients because it is dependent on inducibility. Rosano et al. have observed that increased incidence of SVT is a direct effect of sex hormones. More specifically, the luteal phase of the menstrual cycle increased the incidence of paroxysmal SVT (17, 20). Subsequently, it could be taken into consideration that SVT ablation is planned (especially when a re-do procedure is deemed necessary) during the first days of the menstrual cycle, when the inducibility of SVT is highest.

For AF, PVI was consistently applied. In the AFL cohort, CTI ablation was performed, and in cases of SVT, slow pathway ablation was performed for AVNRT, accessory pathway ablation for AVRT, and reentry circuit interruption resp focus extinction for AT. Walters et al. have observed no sex-based difference in left atrial refractoriness and pulmonary vein physiology (21). Other studies have shown that women have more atrial fibrosis (22). Concerning technical ablation parameters specifically in AF ablation, our data, similar to Forleo et al., does not suggest any significant difference in mean fluoroscopy time, total procedure duration, or radiofrequency delivery time (23). In contrast, the MAGIC-AF trial has shown shorter ablation times for women and attributed it to the fact that women lack advanced electrical remodeling or have thinner atrial walls (24). More often than men, women reveal extra-PV triggers (e.g. vena cava, Ligament of Marshall), and there is evidence that women have a greater extent of left atrial fibrosis (1, 6, 25), potentially rendering PVI more complex. In terms of ablation success, our data shows no sex difference across all groups.

Numerous studies have shown sex- and gender-related disparities in the management of AF, AFL, and SVT (8, 23, 26). It has been shown that women with AF and AVNRT are formally diagnosed and referred later than men to their first electrophysiology consultation (8). Our analysis revealed that women in either of the groups were not referred or treated later than men. However, the noted minority of female participants in our study suggests the potential presence of a selection bias since women may not have been referred for invasive procedures and rather being treated conservatively or not being diagnosed at all. In accordance, Dagres et al. have observed that women generally were treated more conservatively (12). The reason for that may be due to physician preference for non-invasive treatments in female patients or even underdiagnosis; or female patients may be less willing to participate in studies or give retrospective consent; however, these are speculative explanations and require further investigation to determine their validity.

However, our data revealed no significant sex differences between referral latencies for ablation, which is likely due to an advanced know-how about arrhythmias and about different manifestations between sexes as well as well-functioning referral ways due to a dense network and strong connections between referring physicians and tertiary ablation centers in Switzerland (16).

Limitations

The study is limited due to its retrospective nature. Dividing the cohort into three groups depending on the type of atrial tachyarrhythmia sheds light on sex and gender differences in those specific diagnoses; however, it resulted in lower patient numbers per group. The observed underrepresentation of female patients in the AF and AFL group raises the possibility of referral bias. This discrepancy may be due to a selection bias by the referring clinicians, fewer women providing consent, or a lower rate of retrospective consent for participation in the study. Additionally, the data is not continuous, and the low number of patients mainly in the AFL and SVT group may be attributed to missing consent or consent not being provided retrospectively.

Conclusion

Our results show important sex and gender differences in the clinical presentation and management of AF, AFL, and SVTs. We demonstrated that in the case of AF, women were significantly older at the time of diagnosis and catheter ablation. Female patients revealed significantly more other symptoms than the classical palpitations in AF, AFL, and SVT, potentially leading to misdiagnosis. In the AF and AFL groups, fewer women were referred, suggesting a selection bias. However, once referred, there were no significant sex differences in referral latencies for ablation, indicating a well-functioning medical network.

Ablation success was high and equal for both sexes. The results of this study and the findings of other investigations highlight the need for awareness of sex and gender differences and a dense network between physicians to ensure equal management for both genders.

Vera Quiriconi 1, Firat Duru 2, Corinna Brunckhorst 2
1 Department of Internal Medicine, Kantonsspital Winterthur, Winterthur, Switzerland
2 Department of Cardiology, University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland

Abbreviations
AF Atrial fibrillation
AFL Atrial flutter
ANP Atrial natriuretic peptide
AT Atrial tachycardia
AVNRT Atrioventricular nodal reentry tachycardia
AVRT Atrioventricular reentrant tachycardia
CKD Chronic kidney disease
CTI Cavotricuspid isthmus ablation
EF Ejection fraction
EPS Electrophysiologic study
HF Heart failure
PVI Pulmonary vein isolation
SVT Supraventricular tachycardia

History
Manuscript recieved: 12.12.2024
Accepted after revision: 16.04.2025

Einführung

Die Autoimmunenzephalitis (AE) ist ein Überbegriff verschiedener komplexer, heterogener neuropsychiatrischer Syndrome, die sich typischerweise durch einen subakuten Beginn von mnestischen Defiziten, Bewusstseinsstörungen, kognitiven Dysfunktionen, epileptischen Anfällen, zerebellären Symptomen und diversen psychiatrischen Manifestationen auszeichnen. Zugrunde liegt eine autoimmunvermittelte Entzündung zerebraler Strukturen. Das häufigste Syndrom der AE ist die limbische Enze­phalitis. Diese wird in paraneoplastische und nicht paraneoplastische Formen unterteilt. Bei Ersteren liegen Tumorleiden und damit assoziierte Autoantikörper zugrunde. Sie erkennen typischerweise intrazelluläre Antigene. Bei den nicht paraneoplastischen limbischen Enzephalitiden hingegen lassen sich häufiger Antikörper gegen neuronale Oberflächenantigene nachweisen (Tab. 1 und Abb. 1).

Diese Unterscheidung ist in Hinblick auf Therapiewahl und -ansprechen entscheidend. Die Pathogenese der Entstehung neuropsychiatrischer Symptome bei Tumorleiden ist bis heute nicht ganz verstanden. Vermutet werden jedoch eine neurozytotoxische Wirkung durch T-Lymphozyten, die Antikörperaufnahme durch Nervenzellen und deren Zelluntergang. Die Erforschung des genauen Pathomecha­nismus ist für die Entwicklung zielgerichteter Therapien von grosser Bedeutung.

Fallbeispiel

Ein 73-jähriger Patient wurde notfallmässig aufgrund von rezidivierenden Synkopen ins Spital eingewiesen. Nach primär unauffälliger Diagnostik (kardiologisch/CT-Neurocranium) kam es während der EEG-Untersuchung zu einem generalisierten, tonisch-klonischen Krampfanfall. Ein extern erfolgtes EEG zeigte einen Initialfokus links frontotemporal, währenddessen ein fokaler, nicht bewusst erlebter Anfall beobachtet wurde. Trotz Beginn einer antikonvulsiven Therapie mit Levetiracetam kam es zu einem Status epilepticus mit folglicher orotrachealer Intubation. Auf eine MR-tomographische Untersuchung musste aufgrund eines inkompatiblen Herzschrittmachers verzichtet werden. Die vorübergehende Therapie mit Aciclovir i.v. konnte bei Ausschluss einer infektiösen Enze­phalitis gestoppt werden. In der Liquordiagnostik liessen sich Anti-GABAB-Rezeptor-Antikörper nachweisen, sodass bei hochgradigem Verdacht auf eine Autoimmunenenze­phalitis eine intravenöse Therapie mit Methylprednisolon eingeleitet wurde. Es folgte die Tumorsuche mittels CT- Thorax/Abdomen und PET-CT. Eine transbronchiale Feinnadelpunktion einer infrakarinären Raumforderung bestätigte schliesslich maligne Zellen eines kleinzelligen Karzinoms, a.e. von der Lunge ausgehend (a.e. kleinzelli­ges Lungenkarzinom). Eine Chemothearpie mit Cisplatin und Etoposid sowie eine Radiotherapie wurden eingeleitet. Nach einer 40-tägigen Hospitalisation konnte der Patient mit Valproinsäure und Prednisolon nach Hause entlassen werden.

Nach initial sehr gutem klinischen Ansprechen auf die Tumortherapie wurde der Patient ca. zwei Jahre nach Erst­diagnose mit einer Hemiparese links und Aphasie erneut notfallmässig hospitalisiert. Passend dazu fand sich computertomographisch eine Hirnmetastasierung rechts frontoparietal. Bei rascher neurologischer Zustandsverschlechterung sowie schlechter Prognose wurde auf eine palliative Komforttherapie umgestellt. Der Patient verstarb kurz darauf.

Die paraneoplastische limbische ­Enzephalitis

Geschichte

Die limbische Enzephalitis, die sowohl tumor- als auch nicht tumorassoziiert auftritt, wurde erstmals in den 1960er-Jahren durch Brierley und Corsellis beschrieben (1). Sechs ihrer untersuchten Patienten und Patientinnen litten vor ihrem Tod an Störungen des episodischen Gedächtnisses, epileptischen Anfällen und Affektstörungen, welche sie alle in Zusammenhang mit Störungen des limbischen Systems interpretierten. In den Autopsien konnten sie dann einen Nervenzelluntergang in den entsprechenden Regionen bestätigen. Für diesen Zelluntergang machte man Antikörper, die sowohl tumor- als auch nicht tumorassoziiert waren, verantwortlich.

Das Vorhandensein neurologischer Symptome zusammen mit Tumorerkrankungen wurde erstmals 1888 vermutet und als paraneoplastisches neurologisches Syndrom (PNS) beschrieben. Damals wurde eine Assoziation zwischen dem Auftreten von peripheren Neuropathien und Lungenkarzinomen vermutet, wobei man initial von einer tumorbedingten metabolischen Störung als Ursache für die neurologischen Symptome ausging. In den 1960er-Jahren wurden erstmals Antikörper gegen Hirngewebe und Neuronen entdeckt, hier vermutete man einen immunologischen Zusammenhang zwischen dem Auftreten von neurologischen Symptomen und Tumoren.

In den vergangenen zwei Jahrzehnten gelang es Forschenden immer mehr, solche onkoneuronalen Antikörper nachzuweisen und somit verschiedene PNS genauer einzuordnen (2).

Das Ophelia-Syndrom

Eine Form der limbischen Enzephalitis ist das Ophelia-Syndrom. Es wurde erstmals 1982 durch Ian Carr beschrieben und zeichnet sich durch das Auftreten von neuropsychiatrischen Dysfunktionen, Schlafstörungen und epileptischen Anfällen bei diagnostiziertem Hodgkin-Lymphom aus. Die Namensgebung des Syndroms erfolgte ebenfalls durch Ian Carr, dessen Tochter am Ophelia-Syndrom erkrankt war. Ihr «wahnsinniges» Verhalten erinnerte ihn an den Charakter der Ophelia aus «Hamlet» von Shakes­peare (3). In den 2010er-Jahren wurde schliesslich der mit dem Ophelia-Syndrom assoziierte onkoneuronale Autoantikörper mGluR5 nachgewiesen (2).

Epidemiologie

Bis heute gibt es keine genaue epidemiologische Datenlage zur paraneoplastischen limbischen Enzephalitis. Die Inzidenz von Autoimmunenzephalitiden (paraneoplastische und nicht paraneoplastische) ist jedoch in den vergangenen zwei Jahrzehnten aufgrund von neu entdeckten Autoantikörpern stets gestiegen (4). Eine Studie konnte eine vergleich­bare Inzidenz und Prävalenz von infektiösen und autoimmunen Enzephalitiden aufzeigen. Zwischen 1995 und 2015 lag die Inzidenz bei den Autoimmunenzephali­tiden bei 1.0/100 000 Personenjahren, wobei nur bestimmte Autoantikörper selektioniert wurden (5). Das Erkrankungs­alter liegt meist im mittleren und höheren Alter, wobei auch Kinder und sehr alte Menschen betroffen sein können (6).

Klinik

Die paraneoplastische limbische Enzephalitis äussert sich sehr heterogen und stellt gerade deshalb bei der Diagnosestellung eine grosse Herausforderung dar. Sie lässt sich klinisch nicht von der nicht paraneoplastischen Form unterscheiden. Typisch für limbische Enzephalitis sind subakut auftretende, komplexe neurologische und psychiatrische Zustandsbilder, von beispielsweise Einschränkungen von Teilen des Kurzzeitgedächtnisses, epileptische Anfälle (generalisiert, fokal bewusst und nicht bewusst) bis hin zum Status epilepticus, zu Verhaltensauffälligkeiten, Psychosen und Schlafstörungen. Diese Symptome können eine Beteiligung des limbischen Systems suggerieren, werden in der Praxis aber häufig auch als psychiatrische Erkrankungen oder Epilepsie verkannt. Die üblichen Symptome einer beispielsweise infektiösen Enzephalitis wie Bewusstseinsveränderungen, Fieber oder fokal neurologische Defizite können auftreten, sind jedoch häufig nicht vorhanden. ­Grundsätzlich äussern sich die verschiedenen Subtypen der limbischen Enzephalitis sehr ähnlich, trotzdem können bestimmte Symptome mehr oder weniger mit einem Sub­typ und somit einem bestimmten Antikörper assoziiert sein. Beim Vorkommen von Anti-GABAB-Rezeptor-Antikör­per sind beispielsweise, wie bei unserem Patienten, fokale bewusst und nicht bewusst erlebte und generalisierte epileptische Anfälle die Leitsymptome. Es können zusätzlich Gedächtnisdefizite und Verhaltensauffälligkeiten auftreten (7). Bei der AMPA-Rezeptor-Enzephalitis zeigen sich anderseits häufig ausgeprägte Gedächtnisstörungen und Konfabulationen. Die Anti-Hu-Autoantikörper-Enzephalitiden führen wiederum zu überlappenden Symptomen, bestehend aus sensiblen Neuropathien, zerebellären Syndromen, Dysautonomien und Hirnstammsyndromen (6, 8).

Pathogenese

Der für die Symptome der limbischen Enzephalitis zuständige Pathomechanismus basiert auf der Bildung von Antikörpern gegen neuronale Antigene, die unter anderem von Neuronen des limbischen Systems exprimiert werden, sprich dem Gyrus cinguli, dem frontobasalen Cortex, dem Hippocampus und den Temporallappen. Es werden zwei Gruppen von antineuronalen Antikörpern unterschieden: Die einen sind gegen Oberflächenantigene gerichtet und haben oft eine nicht paraneoplastische Genese, während die anderen intrazelluläre neuronale Antigene angreifen und charakteristischerweise mit malignen Erkrankungen assoziiert sind (9). Wie es überhaupt zur Antikörperbildung kommt, ist bei den nicht paraneoplastischen Formen, wie bei vielen anderen Autoimmunerkrankungen, noch unklar. Bei den paraneoplastischen Formen geht man davon aus, dass der zugrunde liegende Tumor Antigene exprimiert und die aus der Immunantwort resultierenden Antikörper die Blut-Hirn-Schranke passieren können.

Die Antikörper gegen Oberflächenantigene greifen gezielt Membranproteine und Rezeptoren mittels direkter humoraler Antwort an und können beispielsweise die Hemmung der präsynaptischen Transmitterfreisetzung herunterfahren und somit die Krampfschwelle senken. Je nach Dauer der neuronalen Exposition zu den Antikörpern wird eine Reversibilität beobachtet. Bei den intrazellulär wirkenden Antikörpern geht man hingegen von einer T-Zell-vermittelten (CD8+-Lymphozyten) Immunreaktion mit zytotoxischem Nervenzelluntergang aus. Der genaue Mechanismus konnte bisher allerdings noch nicht in Tiermodellen reproduziert werden. Eine vermehrte Expression von MHC-Klasse-I-Molekülen nach Internalisation von Antikörpern in betroffenen Neuronen und folgend Erkennung dieser durch CD8+-Lymphozyten wird vermutet. Hier ist eine Reversibilität des Nervenzelluntergangs nicht mehr möglich (10).

In Ausnahmenfällen können tumorassoziierte Autoantikörper auch Oberflächenantigene erkennen, wie in unserem Fallbeispiel, wo Anti-GABAB-Antikörper im Liquor nachgewiesen werden konnten. Diese Autoantikörper blockieren den Oberflächenrezeptor GABAB im Hippocampus, Thalamus und Cerebellum und können so die Hemmung der präsynaptischen Transmitterfreisetzung herunterfahren und somit die Krampfschwelle senken. Dieser Autoantikörper ist zu 50 % mit kleinzelligen Lungenkarzinomen assoziiert, so auch in unserem Fallbeispiel.

Diagnostik und Diagnosestellung

Zur Diagnostik gehören zuerst eine gute Anamnese und klinische Untersuchung. Typischerweise berichten Be­troffene über einen subakuten Symptombeginn (inner­halb von drei Monaten). Im Verlauf sind Symptome wie Einschränkungen des Kurzzeitgedächtnisses oder des Bewusstseins, epileptische Anfälle oder psychiatrische Symptome rasch progredient (11).

Die MR-tomographische Bildgebung des Neurocraniums gehört bei einem klinischen Verdacht auf eine Enzephalitis zur Standarduntersuchung. Bei der limbischen Enzephalitis zeigen sich hierbei häufig in der T2/Flair-Sequenz uni- oder bilaterale Hyperintensitäten der medialen Temporallappen (Abb. 2) (12). Im Verlauf imponiert meist eine hippocampale Atrophie. Ein unauffälliger cMRT-Befund schliesst das Vorliegen einer Autoimmunenzephalitis nicht aus (13).

In der Liquordiagnostik ist eine Pleozytose und/oder der Nachweis isolierter, oligoklonaler Banden möglich, aber nicht obligat (11). Bei Antikörpern gegen GABAB-Rezeptoren zeigt sich in 50 % der Fälle eine Pleozytose. Bei unserem Patienten fanden sich sowohl eine Pleozytose als auch oligoklonale Banden (14) (Abb. 3). Im EEG können Veränderungen vorkommen, diese sind jedoch häufig unspezifisch, wie beispielsweise fokale Verlangsamungen im Bereich des Temporallappens. Es dient auch zum Aus-schluss anderer Differenzialdiagnosen, wie zum Beispiel subklinischer epileptischer Anfälle oder nicht konvulsiver Status epilepticus. Eine Antikörperdiagnostik ist essenziell, denn sie gibt erste Hinweise auf die Ätiologie. Diese Differenzierung ist insofern wichtig, als die weitere Tumorsuche, damit der Therapieansatz und somit auch die Prognose davon abhängen. Die antineuronalen Antikörper können sowohl im Liquor als auch im Serum nachgewiesen werden, wobei die Sensitivität und Spezifität bei einigen Antikörpern (z. B. bei den NMDA-Rezeptor-Antikörpern) im Liquor höher ist (15).

Zur Diagnosestellung der limbischen Enzephalitis werden die durch Graus et al. 2016 veröffentlichten Diagnosekriterien zu Hilfe genommen (Tab. 2). Sind diese erfüllt, spricht man von einer definitiven limbischen Enzephalitis, ohne dass hierfür zwingend ein Autoantikörpernachweis notwendig ist. Sind die Symptome/Komorbiditäten hingegen atypisch oder nicht pathognomonisch (wie z. B. Diarrhö, fazio-brachiale dystone Anfälle oder Teratome), ist ein Autoantikörpernachweis für die Diagnose einer Autoimmunenzephalitis zwingend (11). Weiter wird bei Verdacht auf eine limbische Enzephalitis eine Tumorsuche, meist mittels CT oder PET-CT, eingeleitet. Ziel dieses diagnostischen Vorgehens ist eine möglichst rasche Diagnosestellung und somit eine für die Prognose entscheidende frühe Therapieeinleitung. Im Jahr 2021 veröffentlichten Graus et al. ein Update zu den diagnostischen Kriterien für PNS. Das Ziel bestand darin, anhand eines Scores (PNS-Care- Score) die Wahrscheinlichkeit eines vorhandenen PNS zu berechnen und dadurch die Betreuung von Patientinnen und Patienten zu optimieren. Kriterien dieses Scores beinhalten Phänotyp, Vorhandensein von Antikörpern im Liquor und Vorhandensein eines Karzinoms (16). Schliesslich spielt der Ausschluss anderer, potenziell reversibler Differenzialdiagnosen, die eine Autoimmunenzephalitis imitieren können, eine wichtige Rolle. Dazu gehören infektiöse, inflammatorische, metabolische, neoplastische oder andere neurologische Ursachen.

Therapie

Die Erstlinientherapie bei hochgradigem Verdacht auf eine Autoimmunenzephalitis besteht aus hoch dosierten Kortikosteroiden allein oder in Kombination mit entweder intravenösen Immunglobulinen oder Plasmapherese und sollte möglichst rasch eingeleitet werden. Voraussetzung für die Einleitung dieser Therapien ist der Ausschluss infektiöser oder neoplastischer Ursachen. Bei fehlendem Ansprechen wird als Zweitlinientherapie Rituximab (bei Nachweis oder V. a. Antikörper gegen Oberflächenantigene, wie z. B. NMDA-Ak) oder Cyclophosphamid (bei Verdacht oder Nachweis einer T-Zell-vermittelten Autoimmunantwort oder eines paraneoplastischen Syndroms) eingesetzt (17, 18). Bei den paraneoplastischen Autoimmunenzephalitiden stehen die Therapie und Überwachung des Tumors im Vordergrund. Neurologische Symptomrezidive werden kurzfristig mit intravenösem Metyhlprednisolon und/oder Cyclophosphamid behandelt. Wird kein Tumor gefun­den, sollte je nach Autoantikörper halbjährlich bis jährlich ein Tumorscreening erfolgen (19). Bei seronegativen Autoimmunenzephalitiden werden ebenfalls jährliche Tumorscreenings empfohlen. Die langfristige Therapie besteht hier aus Rituximab, Mycophenolat-Mofetil oder Azathioprin (19). Der Erfolg der Anfallskontrolle ist vordergründig von Immunmodulation und Tumorbehandlung abhängig, begleitend erfolgt die adaptierte anfallssuppressive Therapie. Ein Status epilepticus wird leitliniengerecht behandelt, die Fortführung der anfallssuppressiven Therapie muss individuell entschieden werden (19, 20). Zusätzlich zu den erwähnten medikamentösen Therapien spielen Physiothe­rapie und neuropsychologische Begleitung eine zentrale Rolle im Rehabilitationsprogramm.

Prognose

Die Langzeitprognose von paraneoplastischen limbischen Enzephalitiden ist neben den individuellen Patientencharakteristika direkt abhängig von der zugrunde liegenden Tumorerkrankung und deren Behandlungsoptionen. Gerade bei intrazellulären Antikörpern sind zudem rasche Diagnosestellung und schneller Therapiebeginn für die Prognose entscheidend, da die Hirnschädigungen meistens irreversibel sind (6). Bei der GABAB-Rezeptor-Autoimmunenzephalitis konnte kürzlich gezeigt werden, dass die Patienten mit einer nicht paraneoplastischen Form ein deutlich besseres Überleben und neurologisches Outcome hatten als die paraneoplastischen Formen. Als Hauptgründe hierfür diskutieren die Autoren, dass die tendenziell jüngeren Patienten mit nicht paraneoplastischen Formen häufiger Zweitlinientherapien bekamen als die onkologischen Patienten, welche diese aufgrund der konkomitierenden Chemotherapie deutlich seltener erhielten (21).

Zusammenfassung und Ausblick

Die Diagnosestellung von limbischen Enzephalitiden stellt aufgrund der vielen Differenzialdiagnosen komplexer und heterogener neuropsychiatrischer Krankheitsbilder auch heute noch eine grosse Herausforderung dar. Neben dem Ausschluss von erregerbedingten Ursachen für das Auftreten typischer Symptome wie Verhaltens- und Gedächtnisstörungen oder epileptischen Anfällen ist die Suche nach einer autoimmunen Genese unerlässlich. Aufgrund des schleichenden Symptombeginns, selbst bei typischer Symptomatik, kommt es immer wieder zu einer verzögerten Diagnosestellung und somit einer Therapieverzögerung. Gerade bei den paraneoplastischen limbischen Enzephalitiden sind die bereits vorhandenen Defekte des limbischen Systems oft nicht mehr reversibel. Fehldia­gnosen bei Eintritt können beispielsweise Epilepsie, psychiatrische Erkrankungen oder Demenz sein, die sogar zu falschen Zuweisungen in psychiatrische Kliniken führen. Auch gehören transiente ischämische Attacken zu den Fehldiagnosen. Die Anwendung der Diagnostikkriterien von Graus et al. ist zur frühzeitigen Einordnung oben genann-ter Symptome sehr hilfreich und kann die Zeitspanne bis zur Diagnosestellung und Therapie einer limbischen Enzephalitis verkürzen. Eine zunehmende Sensibilisierung für diese Krankheit findet statt, nicht zuletzt aufgrund vieler neu entdeckter neuronaler und onkoneuronaler Autoantikörper in den vergangenen zwei Jahrzehnten (21). Es bedarf weiterer Studien, insbesondere der Entwicklung von Tiermodellen, in denen der genaue Pathomechanismus zur Antikörperaufnahme durch Neuronen und die Rolle von T-Lymphozyten untersucht werden und somit gezielte therapeutische Ansätze entwickelt werden können (10).

Giulia Spotswood 1, Lukas Dürst 1, Thomas Fehr 1, Lita Rogalla von Bieberstein 2
1 Klinik für Innere Medizin, Kantonsspital Graubünden, Chur
2 Klinik für Neurologie, Kantonsspital Graubünden, Chur

Historie
Manuskript eingegangen: 29.10.2024
Angenommen nach Revision: 24.02.2025

Verdankungen
Besten Dank an Frau Dr. med. Marie-Elisabeth Kajdi Schwab für die Anregung und Supervision zu diesem Praxis-Fall. Besten Dank an Frau Dr. med. Nadine Kawel-Böhm für die Befundung und Bereitstellung der MRT des Neurocraniums.