Thrombosen und Blutungen unter Antikoagulantientherapie bleiben ein bedeutendes klinisches Problem mit lebensbedrohlichen Konsequenzen. Trotz bedeutender Fortschritte mit den direkten oralen Antikoagulantien persistieren relevante Blutungs- und Thrombose-Risiken. Besonders bei Patienten mit Begleiterkrankungen wie Tumore, Niereninsuffizienz und Leber-Zirrhose, sowie bei Patienten mit mechanischen Devices (Klappen, künstliches Herz, ECC), resp. Blutkontakt mit künstlichen Oberflächen – bekannt als «künstliche Kontaktflächen-assoziierten Thrombosen». Die FXI-Hemmung ist hier ein vielversprechender, neuer Ansatz mit alternativen Wirkmechanismen und Verabreichungsoptionen, was Flexibilität für die klinische Applikation bietet. Aktuellste Resultate aus Phase-II-Studien zeigen eine vielversprechende Tendenz zur Reduzierung des Blutungsrisikos bei venösen und arteriellen Thromboembolien. Die Ergebnisse, insbesondere der laufenden Phase-III-Studien, werden wertvolle Erkenntnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit von FXI-Hemmern in der Thromboseprävention liefern.

Thrombosis and (anticoagulant) bleeding remain significant clinical challenges with potential life-threatening consequences. Despite major progress in anticoagulant development, concerns about residual thrombosis and induced bleeding persist, especially in patients with typical comorbidities such as oncological diseases, renal failure, liver cirrhosis, and those with mechanical devices and blood exposed to artificial surfaces — commonly referred to as “Artificial Contact Surfaces Associated Thrombosis” (ACSAT). FXI inhibitors have been developed as a promising novel approach using different mechanisms of action, routes of administrations, and half-lives, offering flexibility for specific clinical conditions and applications. Recent findings from phase II trials have shown a promising trend of reduced bleeding risks in both venous and arterial thromboembolism. The results of these trials and particularly of the ongoing phase III trials, will yield valuable insights into the efficacy and safety of FXI inhibitors in thromboembolic disease.
Key Words: FXI inhibitors; Anticoagulation; Thrombosis; ACSAT; Bleeding

Rational für die Hemmung von FXI als neues Antikoagulans

Antikoagulanzien werden sehr häufig zur Prävention und Therapie von venösen Thrombosen (VT), Lungenembolien (LE) und arteriellen Thromboembolien, z.B. von Schlaganfällen bei Vorhofflimmern (1, 2), angewendet. In den letzten Jahren wurden wirksame und gut verträgliche orale Antikoagulanzien entwickelt – die «direkten oralen Antikoagulanzien» (DOACs) – welche die FIIa und FXa hemmen. Die DOACs haben herkömmliche Vitamin-K-Antagonisten (VKA) und in einigen Fällen parenterale Antikoagulanzien wie niedermolekulare Heparine (NMH) weitgehend, wenn auch nicht vollständig, ersetzt.

Dennoch besteht nach wie vor der Bedarf zur weiteren Reduktion des verbleibenden Blutungs- und Thromboserisikos auch unter der Anwendung der DOACs. Patienten, die speziell eine verbesserte Antikoagulationsstrategie benötigen, lassen sich in zwei Gruppen unterteilen. Die erste Gruppe umfasst Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko, darunter auch solche mit Niereninsuffizienz, Leber-Zirrhose und Blutungen in der Vorgeschichte sowie Krebspatienten und ältere Menschen im Allgemeinen. Die zweite Gruppe umfasst Patienten, bei denen die Wirksamkeit von DOACs getestet wurde und die sich entweder als ungenügend gegenüber VKA erwiesen haben oder für deren Verwendung keine ausreichende Evidenz vorliegt. Hierzu zählen Patienten mit kardiovaskulären Devices und/oder künstlichen Oberflächen, die entsprechend dem Blut ausgesetzt sind, und Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom (3-5).

Bei Patienten mit mechanischen Herzklappen erwiesen sich beispielsweise Dabigatran und Rivaroxaban als weniger wirksam als VKA (6). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von oralen Antikoagulantien ist bei Dialysepatienten umstritten (7). Patienten mit linksventrikulären Support Devices oder solche, die einer extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) unterzogen wurden, waren nicht Bestandteil randomisierter kontrollierter Studien zur Bewertung von DOACs (8).

Entwicklung von FXI-Hemmer

Faktor XI (FXI) ist eine inaktive Form der Blutgerinnungsprotease, die zum Faktor XIa (FXIa) aktiviert wird (9). FXI kann nicht nur durch FXIIa, sondern auch durch FXIa selbst und Thrombin in einer positiven Rückkopplungsschleife aktiviert werden. Diese Rückkoppelung führt zu einer erhöhten Thrombinproduktion und verstärkt die Gerinnungskaskade. Die detaillierte Gerinnungskaskade ist in unserer zentralen Abbildung 1 dargestellt.

Der Kontaktaktivierungsweg (intrinsic pathway) wird ausgelöst, wenn Blut mit künstlichen Oberflächen in Kontakt kommt, was zur Aktivierung von FXII führt. Das FXIIa löst dann die Aktivierung von FXI aus, was wiederum zur Aktivierung von FIX, FX und Prothrombin führt. Obwohl FXII ein natürliches Ziel für die Hemmung des intrinsischen Weges sein könnte, sind die Daten aus FXII-Studien noch widersprüchlich. Studien an Patienten mit FXII-Mangel ergaben keinen Hinweis auf ein geringeres Risiko für thrombotische Ereignisse, und es gibt keinen Zusammenhang zwischen FXII und VTE, ischämischem Schlaganfall oder Myokardinfarkt (MI) (10, 11). Ein möglicher Grund dafür könnte sein, dass niedrige Konzentrationen von FXII die Verringerung der Thrombose durch eine Verminderung der Thrombus-Stabilität unterstützen, was zu einer stärkeren Embolisierung führen könnte. Andererseits ist zu beachten, dass die Thrombingeneration, die aus der Kontaktaktivierung stammt, ausreicht, um die Bildung eines hämostatischen Pfropfens einzuleiten, so dass eine Thrombinverstärkung nicht erforderlich ist. Dies könnte darauf hindeuten, dass FXI bei der normalen Hämostase nicht zwingend benötigt wird. Diese Ergebnisse stimmen mit der Beobachtung relativ leichter Blutungen bei Patienten mit ausgeprägtem FXI-Mangel überein (12). Interessanterweise haben Personen mit genetischem FXI-Mangel niedrigere Raten von VTE, Schlaganfall und möglicherweise auch MI im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (13, 14). Umgekehrt sind erhöhte FXI-Werte mit einem erhöhten Thromboserisiko, einschliesslich VTE und Schlaganfall/TIA, assoziiert (10, 15).

FXI-Hemmer

Aufgrund der verfügbaren Daten hat sich die pharmakologische Reduktion von FXI resp. die Hemmung von FXIa als potenzieller therapeutischer Ansatz mit (hoffentlich) minimalen Blutungen herauskristallisiert. Derzeit werden grundverschiedene Ansätze als mögliche therapeutische Strategien zur Hemmung der Bildung und Aktivität von FXI untersucht, wie in Abbildung 2 dargestellt. Dazu gehören Antisense-Oligonukleotide (ASOs), die auf Hepatozyten abzielen, um die FXI-Synthese zu reduzieren, kleine Moleküle, die an der aktiven Stelle von FXIa binden, monoklonale Antikörper (Mab), die die Aktivierung blockieren oder die FXIa-Aktivität hemmen, sowie DNA-Aptamere (16). Diese Medikamente weisen unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften auf. Kleine Moleküle werden oral verabreicht, während ASOs und Mab parenteral gegeben werden müssen. Der Mab zeigt eine schnelle Wirkung, wenn intravenös injiziert, während kleine Moleküle 1-4 Stunden nach der oralen Einnahme den Plasma-Spitzenspiegel erreichen. ASOs, die subkutan verabreicht werden, benötigen etwa 6 Stunden, um den Peakwert zu erreichen. ASOs und die Mab weisen dagegen wie erwartet bemerkenswert lange Halbwertszeiten von bis zu 4-6 Wochen auf, während kleine Moleküle kurze Halbwertszeiten von wenigen Stunden haben und ein- oder zweimal täglich verabreicht werden müssen.

Klinische Daten zu FXI-Hemmern

Derzeit laufen klinische Studien der Phasen II und III, in denen der Einsatz von FXI-Hemmern in verschiedensten klinischen Situationen untersucht wird. Dazu zählen die VTE-Prophylaxe in spezifischen Szenarien wie Knie-Totalendoprothesen Operationen (Knie-TP), Nierenerkrankungen im Endstadium, bei Krebs-assoziierten Thrombosen sowie die Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern, die Therapie nach Schlaganfall oder nach MI. Detaillierte Zusammenfassungen der einzelnen klinischen Studien sind in Abbildung 3 sowie in Tabelle 1 zu finden.

Patienten, die sich einer Knie-TP Operation unterziehen mussten, waren die ersten, die mit den FXI Hemmern behandelt wurden, einerseits weil die VTE-Inzidenz ohne Prophylaxe hoch ist und andererseits, weil die VTE durch die Venographie standardmässig erfasst werden kann. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse von vier randomisierten, kontrollierten Studien bestätigte, dass FXI-Hemmer bei Patienten, die sich einer TKA unterzogen, mit einer signifikanten Verringerung der Inzidenz von VTE und Blutungsereignissen jeglicher Art assoziiert waren (Odds Ratio [OR] 0.50, 95%CI 0,36-0,69) (17).

Später konzentrierten sich zwei separate Phase-II-Studien auf Patienten mit klarem Bedarf an verbesserter Antikoagulanzien-Therapie wie terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) [18,19]. Die Studien zeigten, dass ASOs und Mab gut verträglich sind und minimale Blutungsrisiken aufweisen.

Grosse Phase-III-Studien wurden inzwischen bereits abgeschlossen und ergaben positive Ergebnisse hinsichtlich reduzierter Blutungsrisiken im Vergleich zum Placebo bei ASOs, dies bei Patienten mit ESRD. Zum Beispiel traten Blutungsereignisse mit 3,8 % bei 200 mg Ionis-Fx im Vergleich zu 5,7 % beim Placebo auf [NCT03358030], und 6,1 % bei 120 mg Fesomersen im Vergleich zu 9,7 % beim Placebo [NCT04534114], sowie bei monoklonalen Antikörpern; Blutungsevents lagen zwischen 3,6 % und 4,3 % bei Osocimab im Vergleich zu 6 % beim Placebo [NCT04523220, NCT05027074].

FXI-Inhibitoren haben ausserdem ein interessantes Potenzial zur Vorbeugung von krebsbedingten Thrombosen (Cancer-Associated Thrombosis, CAT) gezeigt. Derzeit laufen Phase-III-Studien, nämlich ASTER [NCT05171049] und MAGNOLIA [NCT05171075]. Diese Studien untersuchen die Auswirkungen von Abelacimab auf das Wiederauftreten von VTEs und Blutungen im Vergleich zu Apixaban (ASTER) und Dalteparin (MAGNOLIA) bei Tumorpatienten.

In Bezug auf die Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern zeigte sich, dass 20 und 50 mg Asundexian nach 12 Monaten im Vergleich zu Apixaban das Blutungsrisiko reduzierten, ohne signifikante Unterschiede in den unerwünschten (Schlaganfall) Ereignissen (20). Eine Phase-III-Studie ist derzeit im Gange, um die Schlaganfallinzidenz mit einer Beobachtung von 30 Monaten zu bestimmen [NCT05643573]. Neben Asundexian sind Phase-II- [NCT04755283] und Phase-III-Studien [NCT05712200] von Abelacimab im Gange und sollten voraussichtlich 2024 bzw. 2025 abgeschlossen werden.

Für die Sekundärprävention von Schlaganfällen wurden Milvexian und Asundexian bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall oder TIA untersucht, die gleichzeitig eine Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern erhielten. Nach 90 und 180 Tagen zeigten diese Inhibitoren im Vergleich zu einem Placebo keine Verringerung des zusammengesetzten Ergebnisses von stillen Hirninfarkten oder ischämischen Schlaganfällen. Die fehlende Reduktion könnte darauf zurückzuführen sein, dass die Studien keine ausreichende statistische Power hatten und sich zunächst korrekterweise auf die Bestimmung der Sicherheitsdosis für die Schlaganfallprävention konzentrierten. Bemerkenswert ist, dass keines dieser kleinen Moleküle einen Anstieg der Blutungsrate zeigte (21-22). Weitere grosse Phase-III-Studien befinden sich derzeit in der Rekrutierungsphase und sollen voraussichtlich 2026 abgeschlossen sein [NCT05686070, NCT05702034].

Neben den Analysen zu Schlaganfällen hat Asundexian in Phase II Studien positive Tendenzen auf den Myokardinfarkt gezeigt, insbesondere bei hohen Dosierungen von 50 mg. Die Studien hatten keine ausreichende statistische Power, um die Wirksamkeit zu beweisen, die Anzahl der Todesfälle, wiederholter MIs, Schlaganfälle und Stentthrombosen waren aber numerisch geringer, obwohl die Anzahl der Ereignisse in jedem Arm äusserst niedrig war (etwa 20 Ereignisse pro Arm) (23).

Zusammenfassend haben die Ergebnisse der neuesten Phase-II-Studien trotz der begrenzten Teilnehmerzahl wertvolle Einblicke in das Sicherheitsprofil von FXI-Hemmer geliefert. Eine kürzlich durchgeführte Meta-Analyse, die acht veröffentlichte klinische Phase-II-Studien mit FXI-Hemmern einschließlich Knie-TP, Schlaganfall bei Vorhofflimmern/Sekundärprävention und MI einbezog, ergab eine um 51 % niedrigere Rate an Blutungen jeglicher Art, unabhängig von der verwendeten Dosierung (24). Zudem wurde im Vergleich zu LMWH eine 38 % Verringerung des in der Studie definierten Wirksamkeits-Endpunkts, wie beispielsweise der Inzidenz von VTE, MI und Schlaganfall festgestellt. Andererseits wurden beim Vergleich von FXI-Hemmern mit DOACs keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf schwere Blutungen oder Wirksamkeitsendpunkte festgestellt.

Zukünftige Entwicklungen der FXI-Hemmer

Die verfügbaren klinischen Daten der FXI-Hemmer zeigen vielversprechende Ergebnisse in verschiedenen klinischen Szenarien, insbesondere im Hinblick auf ihr Sicherheitsprofil. Es gibt jedoch noch bedeutende, ungeklärte Fragen bezüglich der Wirksamkeit und Dosierung in Studien mit grossen Patientenzahlen und bezüglich der Dosisanpassungen unter bestimmten Bedingungen (Niereninsuffizienz). Die Überlegenheit oder mindestens die Nicht-Unterlegenheit im (direkten) Vergleich zu dokumentiert wirksamen Antikoagulantien (DOACs, LMWH) nachzuweisen, wird die grösste Herausforderung darstellen. Die laufenden, grossen Phase-III-Studien werden die Antworten auf diese Fragen liefern.
Zusätzlich könnten FXI-Hemmer aufgrund ihrer Wirksamkeit in der Kontaktaktivierung auch bei Patienten mit hohem Thromboserisiko aufgrund mechanischer Geräte oder wegen Blutkontakt an künstlichen Oberflächen eine sehr nützliche Rolle spielen (bspw. mechanische Herzklappen, Dialyse-Shunts, ECMO-Therapie, liegende zentrale Venenverweilkanülen und Port-à Caths oder ventrikuläre Unterstützungsgeräten und «künstliche Kontaktflächen-assoziierte Thrombosen» (ACSAT). In solchen Fällen, in denen DOACs nur begrenzt wirksam oder kontraindiziert sind, könnten FXI-Hemmer eine interessante Option bieten (25). Entsprechend wurde auch festgestellt, dass hier FXII, welcher eine wichtige Rolle in der Kontakt-Aktivierung spielt, bei ACSAT vorteilhaft sein könnte (26). Eine Phase-II-Studie mit Xisomab 3G3, einem FXII-Hemmer, läuft derzeit, um seine Rolle bei der Prävention von Katheter-assoziierter Thrombose bei Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten, zu untersuchen [NCT04465760].
Kurze Zusammenfassung aus der Publikation im Cardiovascular Medicine 2024: P. Lee and JH. Beer, Factor XI Inhibition: A New Therapeutic Principle in Anticoagulation, Cardiovascular Medicine 2024, in press.]

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Polypharmazie ist der wichtigste Risikofaktor für das Auftreten von Arzneimittelinteraktionen. Patienten mit Herzinsuffizienz oder Hypertonie haben oft eine Polypharmazie, wenn sie gemäss Leitlinien behandelt werden. Entsprechend hoch ist die Prävalenz von Arzneimittelinteraktionen bei diesen Patienten. Arzneimittelinteraktionen können die Pharmakokinetik von Arzneistoffen verändern, was meistens eine Folge der Hemmung oder Induktion von Enzymen zum Arzneistoffmetabolismus oder von Proteinen zum Arzneistofftransport ist. Daneben gibt es pharmakodynamische Interaktionen, wenn Arzneistoffe mit ähnlicher Wirkung aber unterschiedlichem Mechanismus kombiniert werden. Im Artikel gehe ich auf die wichtigsten Interaktionen von Arzneistoffklassen/Arzneistoffen ein, welche bei der Therapie der Herzinsuffizienz oder Hypertonie eine Rolle spielen.

Polypharmacy is the most important risk factor for the occurrence of drug interactions. Patients with heart failure or hypertension often have polypharmacy if they are treated according to guidelines. The prevalence of drug interactions is correspondingly high in these patients. Drug interactions can alter the pharmacokinetics of drugs, which is usually a result of the inhibition or induction of enzymes for drug metabolism or proteins for drug transport. There are also pharmacodynamic interactions when drugs with similar effects but different mechanisms are combined. In this article, I will discuss the most important interactions of drug classes/drugs that play a role in the treatment of heart failure or hypertension.
Key words: Polypharmacy, drug interactions, pharmacokinetics of drugs, heart failure, hypertension

Arzneistoffinteraktionen sind bei internistischen Patienten häufig anzutreffen. In einer von uns durchgeführten Studie hatten bei Spitaleintritt auf eine internistische Station ca. 30% der Patienten eine Arzneistoffinteraktion, die zu einer klinisch relevanten unerwünschten Wirkung hätte führen können (Vonbach et al., 2008). Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz fanden wir bei Entlassung aus dem Spital bei 89% eine Arzneimittelinteraktion, die meisten davon wurden hoch- oder mittelgradig relevant beurteilt (Straubhaar et al., 2006). Arzneistoffinteraktionen sind ein wichtiger Risikofaktor für das Entstehen von unerwünschten Wirkungen, aber nur bei einer Minderheit der Interaktionen treten unerwünschte Wirkungen auf (Egger et al., 2010). Trotzdem ist es wichtig, Interaktionen zu erkennen, das Risiko für das Auftreten sowie die möglichen Folgen einer unerwünschten Wirkung mit dem erwarteten Therapieerfolg zu vergleichen und zu entscheiden, ob die Interaktion toleriert oder aufgehoben werden soll. Der wichtigste Risikofaktor für das Auftreten von Interaktionen ist die Polypharmazie (Rätz Bravo et al., 2005), welche gerade bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder Hypertonie oft vorkommt (Straubhaar et al., 2006). Allerdings wird in diesen Patientengruppen die Pharmakotherapie meist gemäss Richtlinien durchgeführt und ist deshalb standardisiert, was das Risiko für relevante Interaktionen senkt. Ein weiterer wichtiger Risikofaktor für das Auftreten von relevanten Interaktionen ist die Behandlung desselben Patienten durch verschiedene Ärzte (Tamblyn et al., 1996), was die Wichtigkeit einer guten Kommunikation zwischen den behandelnden Ärzten und die zentrale Rolle der Hausärzte bei der Vermeidung, Erkennung und dem Umgang mit Arzneistoffinteraktionen unterstreicht.
Bezüglich des Mechanismus von Arzneistoffinteraktionen kann grob zwischen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionen unterschieden werden. Bei den pharmakokinetischen Interaktionen verändert sich die Plasmakonzentration des «Opfers» der Interaktion, währenddem bei pharmakodynamischen Interaktionen eine Kombination von Arzneistoffen mit ähnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften (aber unterschiedlichem Wirkmechanismus) vorliegt. Die pharmakokinetischen Interaktionen beruhen meist auf der Hemmung oder Induktion des für den Abbau eines bestimmten Arzneistoffes verantwortlichen Enzyms oder des für den Transport des Arzneistoffes verantwortlichen Proteins. Die wichtigsten für den Arzneistoffmetabolismus verantwortlichen Enzyme, die Cytochrom P450 Enzyme (CYPs) und der wichtigste Arzneistofftransporter, das P-Glykoprotein (PGP) sind in der Tabelle 1 beschrieben. Im Gegensatz zu den pharmakokinetischen sind die pharmakodynamischen Interaktionen in der Kardiologie oft erwünscht, so z.B. bei der Kombination unterschiedlicher Antihypertensiva oder von Statinen mit Ezetimib zur Senkung des LDL-Cholesterins. Ob eine Interaktion klinisch relevant ist oder nicht hängt im Wesentlichen von der unerwünschten Wirkung ab, welche als Folge einer bestimmten Interaktion auftreten kann.
In der Folge gehe ich auf klinisch relevante Interaktionen bei Patienten mit Herzinsuffizienz und bei Patienten mit Hypertonie ein. Zusätzlich beschreibe ich auch die relevanten Interaktionen von Colchicin, welches zunehmend häufig bei Patienten mit Peri- und/oder Myokarditis eingesetzt wird. Die Interaktionen von Arzneistoffen in anderen Gebieten der Kardiologie (Therapie und Prophylaxe der koronaren Herzkrankheit und Embolieprophylaxe bei Vorhofflimmern) werden in einem Folgeartikel besprochen werden.

Interaktionen mit Arzneistoffen zur Therapie der Herzinsuffizienz

Wichtige Arzneistoffgruppen, welche bei der Therapie von Patienten mit Herzinsuffizienz gebraucht werden, sind ACE-Hemmer, Angiotensinrezeptorblocker (ARBs), Betablocker, SGLT2-Hemmer, Mineralkortikoidrezeptor-Hemmer (MKR-Hemmer) und Schleifendiuretika. Die wichtigsten Interaktionen von Arzneistoffen für die Therapie der Herzinsuffizienz sind in Tabelle 2 gelistet.

ACE-Hemmer

ACE-Hemmer werden als Ester (Ester sind Prodrugs, welche durch Esterasen zu den entsprechenden Säuren hydrolysiert werden) oder Säuren verabreicht, welche in der Regel nicht metabolisiert renal und/oder biliär ausgeschieden werden. Pharmakokinetische Interaktionen via CYPs oder PGP sind deshalb nicht zu erwarten. In der Literatur sind Fallberichte bezüglich Hemmung der renalen Ausscheidung von Lithium zu finden. Allerdings lag bei diesen Patienten oft auch eine Niereninsuffizienz (eventuell verschlimmert durch Akkumulation von vorwiegend renal eliminierten ACE-Hemmern wie Lisinopril) oder eine gleichzeitige Verabreichung von Thiaziden vor (Hommers et al., 2019). Unter Kontrolle der Nierenfunktion und Vermeidung von Arzneistoffen, welche die Elimination von Lithium behindern (wie Thiazide) sowie regelmässiger Bestimmung des Lithiumspiegels können ACE-Hemmer aus meiner Sicht gleichzeitig mit Lithium verabreicht werden.

Zu den pharmakodynamischen Interaktionen gehören der mögliche Blutdruckabfall zu Beginn der Therapie mit einem ACE-Hemmer bei Patienten, welche schon mit einem Schleifendiuretikum behandelt werden sowie die Hyperkaliämie bei Kombination mit MKR-Hemmern und/oder Zufuhr von Kalium. Die initiale Hypotonie kann durch vorsichtige Eintitration des ACE-Hemmers vermieden werden. ACE-Hemmer und ARBs gehören zur etablierten Therapie bei Herzinsuffizienz mit verminderter LVEF (HFrEF), ebenso die MKR-Hemmer Spironolacton und Eplerenon. Da sowohl ARBs/ACE-Hemmer und MKR-Hemmer durch Verminderung der Wirkung von Aldosteron zu einer Hyperkaliämie führen können, entsteht bei gleichzeitiger Einnahme eine pharmakodynamische Interaktion. Diese führt nur selten zur Hyperkaliämie, wenn die Patienten engmaschig überwacht werden. Faktoren, welche das Auftreten einer Hyperkaliämie bei solchen Patienten wahrscheinlicher machen, sind die gleichzeitige Zufuhr von Kalium und eine Niereninsuffizienz. Dem Auftreten einer Hyperkaliämie bei mit ACE-Hemmern/ARBs und MKR-Hemmern behandelten Patienten liegt dementsprechend oft eine prärenale Niereninsuffizienz zugrunde, sei es durch ungenügende Flüssigkeitszufuhr, Wasserverlusten durch Erbrechen/Diarrhöe oder durch überdosierte Schleifendiuretika. Die Nierenfunktion muss deshalb bei mit ACE-Hemmern/ARBS und MKR-Hemmern behandelten Patienten gut überwacht werden, insbesondere wenn weitere Risikofaktoren für eine Hyperkaliämie dazukommen.

Die Kombination des Neprilysinhemmers Sacubitril mit ACE-Hemmern muss vermieden werden, da es darunter zu einem Anstieg von Bradykinin und damit zu angioneurotischem Ödem kommen kann. Bei einem Wechsel von einem ACE-Hemmer auf die Kombination ARB/Sacubitrilmuss deshalb ein genügender zeitlicher Abstand (im Kompendium steht 36 Stunden, besser sind 5 Halbwertszeiten des ACE-Hemmers) eingehalten werden.

Betablocker

Bei der Therapie der Herzinsuffizienz gebraucht werden die kardioselektiven Betablocker Bisoprolol, Metoprolol und Nebivolol (Block der β1-Adrenozeptoren) und das nicht-selektive Carvedilol (Block der β1-, β2- und α1-Adrenozeptoren). Die stark lipophilen Betablocker Nebivolol und Carvedilol werden zu fast 100% metabolisiert (CYP2D6 für Nebivolol und CYP3A4, 2D6, 2A1 und 2C9 für Carvedilol). Bisoprolol und Metoprolol sind weniger lipophil und werden zu 50% (Bisoprolol) oder 40% (Metoprolol) unverändert renal ausgeschieden. Der Rest wird via CYP2D6 oxidiert und vorwiegend renal ausgeschieden.

CYP2D6 ist das Hauptsächlichste an der Metabolisierung von Betablockern beteiligte CYP. CYP2D6 kann nicht induziert, sondern nur gehemmt werden (Berger et al., 2016). Die wichtigsten Hemmer von CYP2D6 sind in Tabelle 1. aufgelistet. Relevant könnte die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP2D6-Hemmers vor allem für Nebivolol sein, da Nebivolol zu fast 100% via CYP2D6 metabolisiert wird. Der Effekt von Nebivolol wird in diesem Fall zunehmen, was klinisch an der daraus resultierenden Bradykardie und allenfalls Hypotonie gut erkennbar ist. Für die Wirkung von Metoprolol und Bisoprolol wird eine Hemmung von CYP2D6 weniger relevant sein, da ein beträchtlicher Anteil unverändert renal eliminiert wird. Beim Abbau von Carvedilol sind verschiedene CYPs beteiligt. Entsprechend steigt die Exposition nach Verabreichung des CYP2D6 Blockers Paroxetin um ca. 70% und nach Amiodaron (mittelstarker Blocker von CYP3A4, 2D6 und 2C9) um einen Faktor von ca. 2, was klinisch relevant ist.

Bei den Betablockern sind nebst den pharmakokinetischen auch die pharmakodynamischen Interaktionen erwähnenswert. Nichtselektive Betablocker hemmen durch Block der β2-Adrenozeptoren die Glykogenolyse (Abbau von Glykogen stimuliert via Aktivierung von β2-Adrenozeptoren durch Adrenalin) und damit eine Gegenregulation bei Hypoglykämie. Zudem hemmen alle Betablocker das Auftreten einer Tachykardie bei Hypoglykämie. Wenn Betablocker bei Diabetikern angewendet werden, sollten also kardioselektive gewählt werden, um nicht das Risiko für Hypoglykämien zu erhöhen. Zudem sollten Patienten darauf hingewiesen werden, dass die Symptome einer Hypoglykämie verschleiert sein können. Da Betablocker negativ inotrop wirken und die AV-Überleitung hemmen, verstärken sie diese Effekte bei den gleichzeitig verabreichten Calciumantagonisten Verapamil und Diltiazem. Der negative Effekt auf die AV-Überleitung muss auch bei einer Kombination mit Digoxin oder Amiodaron beachtet werden. Wie oben beschrieben, führt Amiodaron via CYP-Hemmung zusätzlich noch zu einer höheren Exposition von v.a. Carvedilol. Die Effekte auf die AV-Überleitung können natürlich erwünscht sein, wichtig ist das Erkennen der Interaktion und die Kontrolle der so behandelten Patienten.

SGLT2-Hemmer

In der Schweiz sind gegenwärtig die 4 SGLT2-Inhibitoren Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin und Ertugliflozin im Handel. SGLT2-Inhibitoren haben eine gute Bioverfügbarkeit (≥65%) eine hohe Proteinbindung (≥86%) und werden vorwiegend glukuronidiert, aber nicht via CYPs abgebaut. Alle sind PGP-Substrate, weshalb bei gleichzeitiger Anwendung von PGP-Induktoren (siehe Tabelle 1), die Exposition (AUC) der Gliflozine sinkt (um 40-50% für Canagliflozin und Ertugliflozin). Die Hemmung von PGP spielt demgegenüber fast keine Rolle, weil die Bioverfügbarkeit schon fast 100% beträgt und nicht nennenswert gesteigert werden kann.

Alle SGLT2-Hemmer senken die Lithiumkonzentration im Serum, was klinisch bedeutsam sein kann. Eine erwartete pharmakodynamische Interaktion ist ein erhöhtes Risiko für Dehydration bei mit Schleifendiuretika behandelten Patienten.

Schleifendiuretika

Die Schleifendiuretika Furosemid und Torasemid haben eine gute orale Bioverfügbarkeit (≥65%) und werden vorwiegend renal mittels Filtration und Sekretion ausgeschieden. Furosemid wird zu einem geringen Anteil glukuronidiert (ca. 15%), währenddem Torasemid zu ca. 75% oxidativ (CYP2C9 und 2C8) abgebaut wird. Enzyminduktoren wie z.B. Rifampicin könnten deshalb den diuretischen Effekt von Torasemid vermindern. Beide Schleifendiuretika erhöhen die Lithiumkonzentration im Serum, was beachtet werden muss.

Bedeutsam sind auch die pharmakodynamischen Interaktionen wie Verstärkung des Effekts von Digoxin bei Hypokaliämie, mögliche Hypotonie in Kombination mit ACE-Hemmern oder ARBs bei Therapiebeginn und v.a. das Auftreten einer Niereninsuffizienz in Kombination mit NSAR inklusive COX2-Inhibitoren. Bezüglich Niereninsuffizienz sind v.a. Patienten gefährdet, welche dehydriert und zum Offenhalten der glomerulären Durchblutung auf renal produzierte Prostaglandine angewiesen sind.

Mineralkortikoidrezeptor-Hemmer (MKR-Hemmer)

Dazu gehören Spironolacton und Eplerenon. Spironolacton hat eine fast 100%-ige orale Bioverfügbarkeit und wird via Hydrolyse des Lactonrings zu Canrenon umgewandelt, welches das wirksame Prinzip darstellt. Canrenon wird vorwiegend unverändert renal via Filtration und Sekretion eliminiert. Die Bioverfügbarkeit von Eplerenon beträgt ca. 70%. Im Gegensatz zu Spironolacton ist Eplerenon kein Prodrug; es wird zu ca. 70% renal eliminiert, aber nur etwa 5% als unveränderte Substanz. Der Metabolismus geschieht v.a. via Oxidation durch CYP3A4.
Die Interaktion von Spironolacton und Eplerenon mit ACE-Inhibitoren und ARBs, welche eine Hyperkaliämie begünstigt, ist schon dort beschrieben. Zudem hemmen Spironolacton (Waldorff et al., 1983) und Eplerenon die tubuläre Sekretion von Digoxin, der Digoxinspiegel steigt um ca. 20%. Interaktionen mit CYP-Hemmern und Induktoren spielen nur für Eplerenon eine Rolle. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren erhöht sich die Exposition von Eplerenon (AUC) um mehr als den Faktor 2, weshalb diese laut Kompendium kontraindiziert sind. Entsprechend fällt die AUC von Eplerenon bei gleichzeitiger Einnahme von CYP3A4 Induktoren. Bei einer Langzeittherapie mit CYP3A4 Induktoren empfiehlt sich deshalb ein Wechsel von Eplerenon auf Spironolacton.

Interaktionen mit Arzneistoffen zur Therapie der Hypertonie

Wichtige Arzneistoffgruppen, welche bei der Therapie von Patienten mit Hypertonie gebraucht werden, sind ACE-Hemmer, Angiotensinrezeptorblocker (ARBs), Calciumantagonisten, Thiazide, Betablocker, Mineralkortikoidrezeptor-Hemmer (MKR-Hemmer), α2-Adreno­zep­toren-Agonisten und α1-Adrenozeptoren-Blocker. ACE-Hemmer, ARBs, Betablocker und MKR-Hemmer sind bereits bei der Therapie der Herzinsuffizienz besprochen worden. Die wichtigsten Interaktionen von Arzneistoffen für die Therapie der Hypertonie sind in Tabelle 3 gelistet.

Calciumantagonisten

Alle Calciumantagonisten sind lipophile Substanzen, welche fast vollständig metabolisiert werden. CYP3A4 ist das wichtigste Enzym, welches am Metabolismus von Calciumantagonisten beteiligt ist, was die meisten pharmakokinetischen Interaktionen dieser Arzneistoffgruppe erklärt. Aufgrund der Struktur können die Dihydropyridine (Amlodipin, Felodipin, Isradipin, Lercanidipin und Nifedipin) von Verapamil und Diltiazem unterschieden werden. Mit Ausnahme von Amlodipin und Diltiazem haben die Calciumantagonisten eine Bioverfügbarkeit von <50%, bedingt durch einen relevanten first-pass Effekt. Der Abbau erfolgt dabei schon im Darm (die Dünndarm­epithelien haben eine hohe Expression von CYP3A4), was durch einen relevanten Anstieg der Exposition nach Einnahme von Grapefruitsaft gezeigt werden kann (Dresser et al., 2000) (Grapefruitsaft hemmt CYP3A4 nur im Darm, aber nicht in der Leber (Kupferschmidt et al., 1995)). CYP3A4-Hemmer steigern die Exposition und Wirkung aller Calciumantagonisten, wobei der Effekt auf Diltiazem und Amlodipin weniger gross ist als derjenige auf die übrigen Calciumantagonisten. Demgegenüber senken CYP3A4 Induktoren Exposition und Wirkung aller Calciumantagonisten. Da der Blutdruck gut überwacht werden kann, spielen diese Interaktionen klinisch eine eher untergeordnete Rolle.

Diltiazem und Verapamil (aber nicht die Dihydropyridine) sind gleichzeitig auch mittelstarke Hemmer von CYP3A4, was klinisch relevant sein kann und beachtet werden sollte. Verapamil hemmt zudem PGP, was die Exposition von PGP-Substraten wie z.B. Digoxin um 60-90% (Verschraagen et al., 1999) oder Dabigatran um 100-150% steigert (Härtter et al., 2013). PGP wird nicht nur in Darmepithelien, sondern auch in der canaliculären Membran der Hepatozyten, in den proximalen Tubuluszellen der Niere und in den Endothelien der Hirnkapillaren exprimiert. Währendem der Effekt von Verapamil auf Dabigatran durch eine Steigerung der Bioverfügbarkeit erklärt werden kann, ist derjenige auf Digoxin vor allem eine Folge der gehemmten tubulären Sekretion.

Im Gegensatz zu den Dihydropyridinen sind Diltiazem und Verapamil negativ inotrop und hemmen die AV-Überleitung. Mit Digoxin und auch mit Betablockern, welche die AV-Überleitung ebenfalls hemmen, kommt es also zu einer pharmakodynamischen Interaktion, welche bei der Behandlung des tachykarden Vorhofflimmerns erwünscht sein kann, aber erkannt werden muss.

Thiazide

Als Antihypertensiva werden in der Schweiz vor allem Hydrochlorothiazid und Chlortalidon gebraucht. Beide haben eine gute Bioverfügbarkeit und werden via Filtration und Sekretion fast vollständig unverändert renal eliminiert.

Thiazide erhöhen die Lithiumkonzentration, was bei mit Lithium behandelten Patienten beachtet werden muss. Gleichzeitig verabreichte NSAIDs oder COX2-Hemmer verringern den antihypertensiven Effekt von Thiaziden, am ehesten wegen verstärkter Natriumretention unter NSAIDs/COX2-Hemmern. Die Kombination mit ACE-Hemmern oder ARBs ist beliebt; einerseits wegen des additiven antihypertensiven Effekts, andrerseits auch, weil die Tendenz der ACE-Hemmer und ARBs zu Hyperkaliämie durch die Thiazide ausgeglichen wird.

α2-Adrenozeptor-Agonisten

Als Antihypertensivum wird aus dieser Gruppe Clonidin verwendet. Clonidin hat eine gute Bioverfügbarkeit und wird zu ca. 50% unverändert renal ausgeschieden. Die Stimulation der präsynaptischen α2-Adrenozeptoren im Hirnstamm führt zu einer Reduktion des Sympathikus in der Peripherie und damit Blutdrucksenkung sowie zu Mundtrockenheit und Sedation als unerwünschte Wirkungen.

Wegen der Reduktion der Sympathikusaktivität verlangsamt Clonidin die AV-Überleitung, was bei einer Kombination mit Betablockern, Digoxin, Verapamil oder Diltiazem beachtet werden muss (Markowitz and Patrick, 2001). Der sedierende Effekt von Clonidin wird durch andere sedierende Medikamente und auch durch Alkohol verstärkt. α2-Adrenozeptorantagonisten wie z.B. Mirtazapin können den antihypertensiven Effekt von Clonidin vermindern oder aufheben. In der Literatur sind Fälle beschrieben, in denen es beim schnellen Absetzen von Clonidin insbesondere bei Patienten, welche gleichzeitig mit Propranolol behandelt werden, zu einem gefährlichen Anstieg des Blutdrucks kommen kann (Markowitz and Patrick, 2001). Reboundphänomene sind unter Clonidin gut bekannt, weshalb dieses generell langsam ausgeschlichen werden sollte. Da Propranolol die β2-Adrenozeptoren hemmt, welche eine Vasodilatation vermitteln, kann der Blutdruckanstieg nach schnellem Absetzen von Clonidin noch verstärkt werden.

α1-Adrenozeptor-Antagonisten

Doxazosin ist der in der Schweiz gebräuchliche Alphablocker. Doxazosin hat eine gute Bioverfügbarkeit (65%) und eine hohe Proteinbindung (98%) und wird vorwiegend renal und 95% metabolisiert ausgeschieden. CYP3A4 ist das hauptsächlich am Metabolismus von Doxazosin beteiligte Enzym.

Entsprechend steigt die Exposition von Doxazosin in Kombination mit CYP3A4 Inhibitoren. Diese Interaktion kann klinisch relevant sein, weil dosisabhängige unerwünschte Wirkungen von Doxazosin, insbesondere die Neigung zu Orthostase, verstärkt auftreten können. Im Gegensatz dazu können CYP3A4 Induktoren die Wirkung von Doxazosin abschwächen. Eine pharmakodynamische Interaktion ist das Auftreten von Hypotonien bei gleichzeitiger Einnahme von PD5-Inhibitoren wie z.B. Sildenafil. Mit Doxazosin behandelte Patienten sollten darauf hingewiesen werden, keine PD5-Inhibitoren einzunehmen.

Colchicin

Colchicin ist ein Alkaloid der Herbszeitlose. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt wegen eines relevanten first-pass Effektes ca. 50%. Es ist zu 50% proteingebunden (first pass effect) und wird zu ca. 50% unverändert renal via Filtration und Sekretion ausgeschieden. 50% werden durch CYP3A4 metabolisiert (O-Demethylierung) und vorwiegend biliär eliminiert. Die Halbwertszeit liegt bei 15-30 Stunden, Colchicin unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf. Colchicin ist, wie oben ausgeführt, ein Substrat von CYP3A4 und auch von PGP.

Die Interaktionen von Colchicin sind kürzlich sehr gut zusammengefasst worden (Hansten et al., 2023). Die pharmakokinetischen Interaktionen sind aufgrund der Substrateigenschaften von Colchicin voraussagbar. CYP3A4- and PGP-Hemmer steigern die Exposition von Colchicin und Induktoren fördern sie. Starke CYP3A4/PGP-Hemmer wie Clarithromycin, Imidazolantimykotika und Proteaseinhibitoren können den Colchicinspiegel bis 10-fach erhöhen und sollten deshalb vermieden. Mittelstarke CYP3A4/PGP-Hemmer wie Amiodaron, Diltiazem und Verapamil führen zu einer Verdoppelung bis Verdreifachung der Colchicinexposition, weshalb in diesem Fall die Dosierung von Colchicin um 50% gesenkt werden sollte. Cyclosporin ist ein mittelstarker bis starker CYP3A4/PGP-Hemmer und führt zu einer Verfünffachung der Colchicinexposition. Allerdings sind beide Substanzen myotoxisch, weshalb die Kombination Cyclosporin/Colchicin aus meiner Sicht kontraindiziert ist. Andere mit Myotoxizität assoziierte Arzneistoffgruppen wie z.B. Fibrate und Statine erhöhen das Risiko für Myotoxizität, aber nicht die Exposition von Colchicin. Falls Colchicin mit solchen Arzneistoffen kombiniert wird, sollten die Patienten auf das erhöhte Risiko für Myopathien hingewiesen und entsprechend überwacht werden.

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Osteoporose ist häufig und die Therapieindikation richtet sich nach dem geschätzten Fraktur-Risiko. Hierfür stehen Medikamente unterschiedlicher Potenz und Wirkweise (antiresorptiv bzw. osteoanabol) zur Verfügung. Die Auswahl der Substanz sollte unter Berücksichtigung des Ausgangs-Fraktur-Risikos getroffen werden. Der chronische Charakter der Erkrankung einerseits und die pharmakologischen Eigenschaften der unterschiedlichen Substanzen andererseits machen in den meisten Fällen eine sequentielle Behandlung erforderlich. Die sinnvolle Umsetzung solcher Therapie-Sequenzen setzt wiederum Kenntnisse über die eingesetzten Osteoporose-Medikamente voraus, die in diesem Beitrag vermittelt werden sollen.

Osteoporosis is common and requires specific drug therapy dependent on estimated fracture risk. Medications with differing potency and mode of action (antiresorptive or osteoanabolic) are available. The choice of substance should be based on the initial fracture risk. Owing to the chronic nature of the disease on the one hand and the pharmacological characteristics of the available drugs on the other, a sequential treatment strategy is usually necessary. This article aims to address and provide insights into the knowledge available in order to facilitate appropriate implementation of anti-osteoporotic drug therapy.
Key Words: estimated fracture risk, major osteoporotic fracture, antiresorptive drugs, osteoanabolic drugs, sequential therapy

Im Jahr 2019 waren in der Schweiz ca. 524‘000 Patient/-innen von einer Osteoporose betroffen, mit einem Frauen­anteil von knapp 80%. Besonders eindrücklich sind die damit verbundenen 82‘000 neuen Frakturen entsprechend 9,4 Frakturen pro Stunde! Die Schweiz ist zudem Spitzenreiter in Europa, was die Kosten durch osteoporotische Frakturen angeht (ca. 3,4 von ges. 74,9 Milliarden Euro) (1). Trotz Zunahme medikamentöser Behandlungsmöglichkeiten in den letzten Jahren ist immer noch von einer erheblichen Behandlungslücke auszugehen (2).

Therapie-Indikation

Die Indikation für eine Osteoporose-Therapie wird heutzutage anhand des geschätzten Frakturrisikos gestellt. Die Abschätzung erfolgt durch Eingabe der zu erfragenden Risikofaktoren (Tab. 1) und des minimalen T-Scores an LWS, Gesamthüfte bzw. Schenkelhals nach DXA-Messung in einen Kalkulator (z.B. FRAX der WHO oder «Tool der Osteoporose-Plattform», TOP). In erster Linie relevant für die Therapieindikation ist das geschätzte Risiko für eine osteoporotische Hauptfraktur (englisch «major osteoprotic fracture», kurz MOF), d.h. Wirbel-, Hüft-, proximale Humerus- oder distale Radius-Fraktur. Eine altersadaptierte Interventionsschwelle, wie sie die Schweizerische Vereinigung gegen Osteoporose (SVGO) vorsieht (Abb. 1), wird gegenüber einer fixen Interventionsschwelle (z.B. 10-Jahres-Risiko 20-25%) kontrovers diskutiert. Für die Prophylaxe bei systemischer Glucocorticoid- oder hormonablativer Therapie sind gesonderte Empfehlungen zu beachten, die in diesem Beitrag aus Gründen des Umfangs nicht abgehandelt werden.

Unterschiedliche Erstlinien-Therapie je nach Ausgangsrisiko

Die SVGO hat im Jahr 2020 Behandlungs-Empfehlungen publiziert (3), die auf einer Stratifizierung nach Risikogruppen basieren (Abb. 2). Bei tiefem (densitometrisch Osteopenie ohne weitere Risikofaktoren) bzw. moderatem Risiko (densitometrisch Osteoporose, Frakturrisiko unterhalb der Interventionsschwelle) steht neben einer generell empfohlenen genügenden Calcium- und Vitamin-D-Versorgung die Prävention mittels Hormonersatz, selektiven Östrogen-Rezeptormodulatoren (SERM) oder optional oralen Bisphosphonaten im Vordergrund. Unverzichtbar ist eine knochenspezifische Behandlung bei hohem (Risiko über der Interventionsschwelle), sehr hohem (Risiko mindestens 20% über der Interventionsschwelle) oder imminentem Frakturrisiko. Letzteres liegt dann vor, wenn bei über 65-jährigen Patient/-innen eine MOF innerhalb der letzten 2 Jahre aufgetreten ist (3). Wie in Abbildung 2 ersichtlich, werden bei prävalenter osteoporotischer Fraktur konkrete Empfehlungen zur Erstlinien-Behandlung gemacht: Teriparatid bei vertebraler Fraktur, Zoledronat bei Hüft-Fraktur und Romosozumab bei anderen MOF. Grundlage hierfür bildet die Evidenz, dass entsprechende Medikamente in vorliegenden Ausgangssituationen eine gute bzw. gegenüber oralen Bisphosphonaten überlegene Wirksamkeit aufweisen (4, 5, 6). Zudem ist als Rationale für den Erstlinien-Einsatz von Teriparatid bzw. Romosozumab die Erkenntnis anzuführen, dass der unter osteoanaboler Therapie erreichte Dichtezuwachs ohne antiresorptive Vortherapie höher ausfällt. Es sei aber darauf hingewiesen, dass sich die Limitationen für die Kostenübernahme der einzelnen Medikamente in der Schweiz nicht grundsätzlich mit den SVGO-Empfehlungen decken.

Die Medikamente (siehe auch Tabelle 2)

Antiresorptiva

Bisphosphonate wirken antiresorptiv durch Osteoklastenhemmung und werden seit ca. 30 Jahren zur Osteoporose-Therapie eingesetzt. Gängige Präparate sind in Tabelle 2 aufgeführt. Aufgrund ihrer Wirkweise durch Anlagerung an die Knochenoberfläche hält der antiresorptive Effekt noch nach Pausierung/Beendigung an, was die Bisphosphonate von allen anderen Osteoporose-Medikamenten unterscheidet. Am ausgeprägtesten ist dieser sogenannte «Tail-Effekt» bei Zoledronat. Seltene Nebenwirkungen sind Kieferosteonekrosen und atypische (=subtrochantäre) Femurfrakturen, wobei das jeweilige Risiko mit der Dauer der Therapie steigt. Entsprechend ist nach 3- bis 5-jähriger Bisphosphonat-Therapie eine Pause zu erwägen, zumal die Knochendichte nach dieser Behandlungsdauer trotz fortgesetzter Behandlung normalerweise nicht weiter zunimmt (7). Bisphosphonate sind kontraindiziert bei Schwangerschaft/Stillzeit und Niereninsuffizienz (GFR<35 ml/min). Denosumab (Prolia®) ist ein vollhumaner monoklonaler Antikörper gegen RANK-Ligand und wirkt via Osteoklastenhemmung. Im Unterschied zu den Bisphosphonaten zeigt sich auch nach 10-jähriger Anwendung kein Plateau des Knochendichteanstieges (8). Allerdings kommt es nach Beendigung bzw. verzögerter Anwendung unmittelbar zu einem überschiessenden Knochenabbau (sog. «Rebound-Phänomen»), welcher mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten multipler Wirbelkörper-Frakturen einhergeht (9). Denosumab eignet sich daher primär zur Langzeittherapie und sollte keinesfalls ohne Anschlusstherapie gestoppt oder verzögert verabreicht werden. Da die Datenlage für die sichere Langzeitanwendung von Denosumab auf 10 Jahre beschränkt ist (8), sollte die Indikation bei jüngeren Patient/-innen zurückhaltend gestellt werden. Sollte eine Beendigung von Denosumab dennoch nötig werden, hat sich insbesondere Zoledronat als Anschlusstherapie aufgrund seiner antiresorptiven Potenz etabliert. Hiermit lässt sich der Rebound zwar reduzieren, aber meist nicht gänzlich verhindern. Bezüglich optimaler Umsetzung der Anschlusstherapie ist die Datenlage noch ungenügend. Sowohl bei Bisphosphonaten als auch bei Denosumab sollten vor Therapieeinleitung eine Hypolcalcämie sowie ein relevanter Vitamin-D-Mangel ausgeschlossen werden. Zudem ist zur Reduktion des Risikos von Kieferosteonekrosen auf eine gründliche Zahnpflege zu achten; chirurgische Eingriffe am Kieferknochen (Zahn-Extraktion, Implantat) sollten unter etablierter Therapie möglichst vermieden werden.

Osteoanabolika

Teriparatid ist eine rekombinante Form des humanen Parathormons. Vor Anwendung bedarf es einer Kostengutsprache durch die Krankenkasse. Es wirkt osteoanabol durch Stimulation der Osteoblasten-Proliferation und -Differenzierung. Die Therapiedauer ist auf 24 Monate limitiert, das Präparat muss täglich subcutan gespritzt werden. Neben dem Originalpräparat Forsteo® existieren mittlerweile diverse (kostengünstigere) Biosimilars. Teriparatid ist u.a. kontraindiziert bei malignen Knochenerkrankungen oder vorausgegangener Strahlentherapie des Skeletts. Nach Abschluss von Teriparatid bedarf es einer antiresorptiven Anschlussbehandlung, da der erreichte Dichtezuwachs andernfalls vollständig reversibel ist.

Romosozumab (Evenity®) ist ein humanisierter Antikörper gegen Sclerostin und die zweite in der Schweiz zugelassene osteoanabol wirksame Substanz. Neben der knochenaufbauenden Wirkung besteht auch ein antiresorptiver Effekt; dieser duale Wirkmechanismus hebt die Substanz von allen anderen zugelassenen knochenwirksamen Medikamenten ab. Die Behandlung erfolgt durch monatliche subkutane Injektionen, die Dauer ist auf 1 Jahr beschränkt. Auch für Romosozumab ist eine Kostengutsprache durch die Krankenkasse nötig. Die Substanz ist nur für postmenopausale Frauen zugelassen und kontraindiziert bei Vorgeschichte eines Herzinfarkts oder Schlaganfalls. Auch die unter Romosozumab gewonnene Knochendichte verliert sich nach Therapieabschluss, sofern keine antiresorptive Anschluss­therapie erfolgt.

Sequentielle Therapie

Aus den Eigenschaften der genannten Medikamente ergibt sich, dass in der Langzeittherapie einer Osteoporose eine sequentielle Behandlungsstrategie häufig unumgänglich ist. Hierzu 2 Fall-Beispiele. Im zweiten Fall wird auch auf die Möglichkeit einer Kombinationstherapie eingegangen.
Fall 1: Eine 62-jährige, postmenopausale, internistisch gesunde Patientin mit frischer LWK1-Fraktur und einem T-Score in der DXA von -4.4 SD an der LWS bzw. -3.3 SD am Schenkelhals erhält bei imminentem Frakturrisiko eine osteoanabole Erstlinien-Behandlung mit Romosozumab. Nach 1-jähriger Behandlung beträgt der T-Score jeweils -2.9 SD an LWS und Schenkelhals; neue Frakturen sind nicht aufgetreten. Aufgrund der Lebenserwartung der Patientin von deutlich über 10 Jahren entscheidet man sich für eine Anschlussbehandlung mit einem Bisphophonat für 3 bis 5 Jahre. Da die Patientin nach Abschluss der Anschlussbehandlung immer noch unter 70 sein wird, ist mit einer erneuten Behandlungsindikation zu einem späteren Zeitpunkt im Leben der Patientin zu rechnen.

Fall 2: Eine 83-jährige, rüstige Patientin erleidet eine Sakrum-Fraktur nach Sturz aus Standhöhe. In der DXA ist der T-Score der Wirbelsäule aufgrund degenerativer Veränderungen nicht aussagekräftig, an der Gesamthüfte beträgt der T-Score -1.3 SD und am Schenkelhals -1.6 SD. In dieser Konstellation ist die Limitatio weder für Teriparatid noch für Romosozumab erfüllt, so dass eine Erstlinienbehandlung mit einem Bisphosphonat oder Denosumab bleibt. In vorliegender Situation fiel der Entscheid aufgrund des Lebensalters >80 auf eine Behandlung mit Denosumab. Nach 4-jähriger Behandlung mittels Denosumab kommt es zu einer spontanen BWK11-Fraktur, weshalb die Optionen einer Therapieeskalation zu prüfen sind. Die Umstellung auf ein Bisphosphonat würde in puncto Wirkpotenz keine Eskalation darstellen, zumal der Rebound nach Beendigung von Denosumab durch ein Bisphosphonat wie erwähnt meist nur unvollständig verhindert wird. Im Falle einer Umstellung von Denosumab auf Teriparatid ist ein ausgeprägtes Rebound-Phänomen beschrieben, so dass diese Sequenz grundsätzlich zu vermeiden ist (10). Für die Sequenz Denosumab gefolgt von Romosozumab ist die Datenlage ungenügend. In vorliegender Situation ist die wirksamste Option eine Kombination von Denosumab mit Teriparatid (10) für 2 Jahre mit nachfolgender Weiterführung von Denosumab bis zum Lebensende.

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