Veröffentlicht am

RETO KRAPFs Medical Voice

Dernières parutions

Les opioïdes sont inefficaces contre les douleurs lombo- ou cervico-vertébrales aiguës

Avez-vous déjà prescrit des opioïdes dans cette situation ? Une étude d’efficacité australienne a examiné des patients souffrant de lombalgies ou de cervicalgies sans symptômes radiculaires au cours des 12 semaines d’apparition de ces douleurs. Le site L’opioïde utilisé (oxycodone jusqu’à 20 mg par jour) n’a pas été en mesure d’influencer significativement l’intensité de la douleur dans les 6 semaines par rapport au placebo. Le “Brief Pain Inventory” (1), avec une échelle de 0 à 10, un score plus élevé indiquant une douleur plus intense, a été utilisé pour évaluer l’intensité de la douleur. Après 6 semaines, celle-ci était de près de 2,8 points sous oxycodone et de 2,25 points sous placebo, soit à peu près le même nombre de points. Les constipations étaient deux fois plus fréquentes dans le groupe oxycodone, bien que la préparation étudiée contienne également de la naloxone (2). Il n’y a donc aucune raison de recourir à un traitement opioïde pour cette forme de lombalgie aiguë non spécifique.

1. Une version allemande du “Brief Pain Inventory” se trouve sous www.drk-schmerzzentrum.de
2.The Lancet 2023, doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00404-X, rédigé le 10.07.2023

Faut-il estimer le taux de filtration glomérulaire sur la base d’un dosage de la créatinine ou de la cystatine C ?

Faut-il mesurer le débit de filtration glomérulaire sur la base d’une créatinine ? En fait, il faudrait mesurer le débit de filtration glomérulaire au moins de temps en temps, au cours de l’évolution ou directement en cas de situation critique ! Il faut considérer comme un progrès le fait qu’il existe bientôt des méthodes de détermination plus simples, qui pourraient bientôt rendre obsolète le recueil ambulatoire sur 24 heures, qui est entaché d’erreurs importantes. Le DFG estimé, ou eGFR, présente des inconvénients, qu’il soit calculé sur la base de la cystatine C ou de la créatinine. En tout état de cause, ces eGFR ne sont pas comparables entre eux, que ce soit en ambulatoire (1) ou lors d’hospitalisations aiguës (2), et les divergences sont plus ou moins courantes. L’eGFR basé sur la cystatine C donne en général des valeurs nettement plus basses que l’eGFR basé sur la créatinine. Il existe des indications indirectes selon lesquelles l’eGFR basé sur la cystatine C est plus proche de la vérité, mais aucune preuve réelle ne vient étayer cette hypothèse.- ou d’un dosage de la cystatine C ?

1.CJASN 2023, DOI: 10.2215/CJN.0000000000000217,
2.American Journal of Kidney Diseases 2023, doi.org/10.1053/j. ajkd.2023.03.005, redigé le 13.07.2023

Testez vos connaissances…

sur le tennis elbow

Le tennis elbow ou, en termes plus professionnels, l’épicondylite latente, est une tendinopathie qui apparaît progressivement et sans antécédents de traumatisme. Son incidence serait supérieure à 3 cas pour 1000 personnes par an. Les individus âgés de 40 à 60 ans, sans prédominance de sexe, sont prédominants.

Quelles affirmations concernant le tennis elbow sont correctes (plus d’une réponse peut être correcte) ?

1. Un examen radiologique est nécessaire pour établir le diagnostic.
2. L’examen clinique révèle une dolence à la pression de l’épicondyle latéral de l’humérus. Une extension dorsale de la main entraîne une faiblesse de l’avant-bras et/ou des douleurs.
3. L’évolution spontanée étant mauvaise, des injections de glucocorticoïdes sont indiquées et, en cas d’inefficacité, une intervention chirurgicale.
4. L’immobilisation et le repos sont importants pour accélérer la disparition des symptômes.
5. 97% des personnes concernées sont libérées de leurs douleurs au bout de 2 ans au plus tard sans aucune intervention.

Réponse :
Le diagnostic de l’épicondylite latérale est avant tout clinique. L’absence de traumatisme, la dolence à la pression sur l’épicondyle latéral et le déclenchement de la douleur/la faiblesse musculaire après l’extension dorsale de la main par un examinateur, alors que le patient résiste activement, sont les signes cliniques classiques.

Les injections de glucocorticoïdes entraînent une amélioration à court terme, mais semblent aggraver l’évolution globale. Les interventions chirurgicales ne devraient être envisagées qu’après au moins un an de douleurs ou devraient a priori être évitées. L’immobilisation (tout comme la physiothérapie) n’a qu’un bénéfice thérapeutique minime, voire nul. La plupart des patients ne souffrent plus de douleurs après
12 mois ne présentent plus de symptômes. 97% des 72 chirurgiens orthopédistes qui ont posé le diagnostic d’épicondylite latérale ont été libérés de leurs douleurs au plus tard après 2 ans et sans intervention chirurgicale.
Les réponses 2 et 5 sont donc correctes.

NEJM 2023, doi:10.1056/NEJMcp2216734, rédigé le 14.07.2023

Toujours et encore controversé

Vitamine D et substitution hormonale post-ménopausique

Dans les années 1990, il n’y avait soudainement plus de réelle contre-indication à la substitution hormonale pendant la ménopause. Parmi les effets positifs annoncés, on trouvait également une diminution présumée du risque de démence. Peu de temps après, la vitamine D a connu son heure de gloire et semblait être bonne pour de nombreuses nouvelles indications, notamment comme facteur protecteur.

contre les maladies cardiovasculaires. Cet effet a été attribué, entre autres, à la propriété d’inhibiteur de la rénine et, par conséquent, à une réduction de la pression artérielle. Cependant, les études d’intervention menées jusqu’à présent n’avaient pas montré d’effet protecteur cardiovasculaire convaincant. Ceci est maintenant confirmé par une nouvelle étude, car 60 000 unités de vitamine p.o. par mois n’empêchent pas de manière significative les événements cardiovasculaires majeurs. Les auteurs suggèrent certes qu’il pourrait y avoir un effet protecteur, mais les preuves présentées dans leur publication ne sont pas compréhensibles (1).

Il en va autrement pour le traitement hormonal substitutif postménopausique : Dans une étude de cohorte danoise, on trouve justement l’inverse de l’effet précédent : Les hormones post-ménopausiques augmenteraient le risque de développement de démence, indépendamment de l’âge de début et de la durée de prise (2).

La place manque ici pour débattre de ce phénomène non rare dans la recherche clinique qu’est le changement des bases factuelles. La conclusion reste sobre et simple : trop peu de preuves pour la vitamine D en tant qu’hormone cardiovasculaire protectrice et trop peu de preuves pour renoncer à une substitution hormonale post-ménopausique uniquement en raison d’un effet supposé sur le développement de la démence.

1.BMJ 2023, doi.org/10.1136/bmj-2023-075230, 2. BMJ 2023, doi.org/10.1136/bmj-2022-072770, redigé le 13.07.2023

Pr Dr Reto Krapf

krapf@medinfo-verlag.ch

Veröffentlicht am

Les Inhibiteurs du SGLT2 en thérapie

Certain SGLT2-I, originally developed as glucose-lowering therapy for type II diabetes (T2DM), are now also approved for heart failure (HI) and/or chronic kidney disease (CKD). SGLT2-I, ARNI/ACE-Inhibitors, Beta blockers, and MRA are among the “fantastic four” of baseline HI therapy for LV-EF <40% (HFrEF) according to the 2021 ESC guidelines. Recent work has also shown a significant benefit of SGLT2-I. in terms of mortality and hospitalization for HI at an LV-EF >40% (HFmrEF) and an LV-EF >50% (HFpEF). In addition to cardioprotection, this class of compounds is also nephroprotective. SGLT2-I are contraindicated in type I diabetes mellitus and in stressful situations such as acute illness with volume deficiency, infection, fasting and perioperative – caution: euglycemic ketoacidosis.
Key Words: SGLT2-Inhibitor (SGLT2-I), cardio- +nephroprotective, «fantastic-four», H2FPEF score, eGFR+UACR.

L’ insuffisance cardiaque est une maladie progressive et mortelle. Une hospitalisation aggrave l’ évolution et augmente la mortalité. Ces baisses (“Worsening heart failure”) peuvent toujours survenir. Dans de telles situations, il faut du côté médicamenteux d’ une éventuelle optimisation du traitement de base, en plus de diurétiques et une escalade avec du vériciguat. Le risque d’ autres événements peut ainsi être réduit. Il faut éventuellement aussi envisager une intervention – mots-clés: tachycardie, fibrillation auricualirei, infarctus du myocarde sévère, bloc de branche gauche avec dyssynchronie ventriculaire gauche et ischémie. Une IC avec une FEVG préservée (HFpEF) a une mortalité importante. Dans ce groupe, la mortalité non cardiaque augmente nettement (5). Les différentes comorbidités doivent être traitées (1-3).

Insuffisance cardiaque avec une fraction d’  éjection du ventricule gauche (FEVG) ≤40% (HFrEF)

Ce groupe d’ IC correspond à une limitation fonctionnelle systolique primaire avec une faiblesse contractile, le plus souvent à base d’ une origine ischémique ou dilatée. L’ algorithme de traitement de l’ ESC est présenté dans la figure 1.

Les quatre médicaments: Inhibiteurs de l’ ECA/ Bêta-bloquants/ MRA et SGLT2-I ont une indication ESC IA (MRA: antagoniste minéral corticoïde des récepteurs/antagoniste de l’ aldostérone). Au lieu de l’  inhibiteur de l’ ECA, il peut/doit être remplacé par un ARNI (inhibiteur du récepteur de l’ angiotensine néprilysine) (IB). En cas de congestion il faut également utiliser des diurétiques de l’ anse (1). Les “fantastic four” réduisent considérablement le risque de mortalité (1-6). Il est important que les médicaments ne soient pas administrés lentement, l’ un après l’ autre, comme c’ était le cas auparavant, mais qu’ ils soient tous administrés dans peu de temps (1). Si le patient est hospitalisé, il doit sortir, si possible, avec ces quatre substances. Lors d’ un premier contrôle après 1 à 2 semaines, la dose doit être adaptée à la clinique et, lors des visites suivantes, dans les 6 premières semaines après l’  hospitalisation, elle doit être adaptée pour atteindre la dose cible (2). Cette combinaison de 4 entraîne également une nette prolongation de la durée de vie – selon l’ âge (55-80 ans) de 6,3 à 1,4 ans (7).

Les inhibiteurs de SGLT2 ont prouvé leur efficacité dans la DAPA-HF et dans l’ étude EMPEROR Reduced, indépendamment de la présence d’ un DT2 (8.9). Ces deux études ont montré une réduction significative en ce qui concerne la première hospitalisation pour IC de 30 et 31% respectivement. Le NNT était très bas dans les deux études (21 et 19). Des sous-groupes tels que les patients atteints de DT2, d’ IRC, de fibrilation auriculaire et à un âge avancé ont bénéficié d’ un SGLT2-I. Il y a également eu une qualité de vie nettement meilleure et une bonne tolérance. Dans les deux études, l’ effet positif est apparu dès 12-28 jours. La dapa- ou l’ empagliflozine peuvent ou doivent être administrées même en cas de tension artérielle initiale basse (<110mmHg). Les électrolytes restent stables et les deux médicaments peuvent être utilisés en premier lieu en cas d’ IRC jusqu’ à une clairance de la créatinine de 25 resp.20ml/min/1.73m2.

Après l’ étude EMPULSE, l’ empagliflozine à 10mg a également été utilisée avec succès en cas de décompensation aiguë de l’ IC (10). Comparé avec le diurétique métazolone 5-10mg il y a également eu une recompensation rapide en cas de résistance aux diurétiques. Les électrolytes, l’ acide urique et la créatinine sont restés stables (10,11). Contrairement aux diurétiques qui réduisent le volume intravasculaire et interstitiel, les SGLT2-I réduisent principalement le volume interstitiel avec une modification minimale du volume sanguin.

Les SGLT2-I. permettent d’ économiser les diurétiques. La réduction du poids corporel d’ environ 2 kg est également due à l’ effet diurétique initial. Les SGLT2-I réduisent la réabsorption du glucose et du sodium dans le tubule rénal proximal, ce qui entraîne une diurèse osmotique avec une glucosurie de 60-80g/die et une natriurèse avec excrétion d’ eau et une légère baisse de la pression sanguine artérielle. Lors d’  une décompensation aiguë de l’  IC, des diurétiques de l’ anse doivent être ajoutés.

L’ usagei d’ un SGLT2-I est généralement associé à un dosage plus faible de diurétiques. D’ autres mécanismes d’ action de SGLT2-I. sont présentés dans la figure 2. Il en résulte également un remodelage positif du VG avec une amélioration de la fonction du VG, une néphroprotection avec stabilisation de l’ eGFR et diminution de l’ albuminurie, une inhibition du système sympathique, une inhibition de l’ inflammation et des espèces réactives de l’ oxygène, augmentation de la synthèse de l’ érythropoïétine, de la gluconéogenèse et l’ oxydation des acides gras et une optimisation cellulaire (libération d’ O2, synthèse de corps cétoniques et d’ ATP) avec une amélioration de l’ approvisionnement énergétique myocardique. Le métabolisme cétogène conduit à une perte de poids, une amélioration du dysfonctionnement mitochondrial et une réduction du stress oxydatif (12, 13). L’ autophagie, un processus intracellulaire, dans différents organes est aussi amélioré (14). La dégradation de protéines mal repliées ou d’ organelles cellulaires endommagées empêche des effets négatifs sur les processus cellulaires et met des molécules telles que les acides aminés, les acides gras ou les glucides à nouveau à la disposition de la cellule pour l’ anabolisme. La fibrose est contrecarrée, de même que l’ atteinte glomérulaire et les dommages tubulaires. La natriurèse entraîne une réduction de la pression artérielle intraglomérulaire et pulmonaire. La réduction de l’ uricémie est également favorable (prédicteur de la gravité, de la mortalité de l’ IC) et une hyperpotassémie médicamenteuse qui se développe plus rarement dans le traitement de base de l’ IC. Cela a un effet favorable lors de l’ administration d’ inhibiteurs de l’  ECA et d’  ARM – obtention des doses cibles. Les SGLT2-I sont très bien tolérés. Les effets secondaires les plus fréquents sont: les infections urogénitales.

Malheureusement, le sacubitril/valsartan et le SGLT2-I sont souvent utilisés trop tard malgré un risque cardiovasculaire élevé, c’ est ce qu’ illustre l’ étude EVOLUTION-HF menée auprès de 270 000 patients au Japon, en Suède et aux États-Unis. Après un an, la combinaison de 4 médicaments n’ a plus été pris de manière conséquente, resp. la dose cible des différents médicaments n’ a pas été atteinte (15). Ce sont surtout les patients, mais aussi une partie des médecins,qui jugent faussement le risque d’ une IC avancée. Seuls 14% des patients estiment que le risque est élevé (16).

Insuffisance cardiaque avec une FE VG >40% (FCmrEF : 41-49%) + ≥50% FCpEF)

Même en cas d’  IC avec une FE de 41-49%, les “fantastic four” sont efficaces. Trois de ces quatre médicaments ont une indication IIb selon les directives de l’ ESC de 2021/2023 et peuvent également être envisagés dans cette population de patients (1, 2). Selon les «focused update ESC-Guidelines HI 2021» (2), les SGLT2-I Dapa- resp. Empagliflozine et les diurétiques ont une indication IA en cas de rétention de liquide – ils réduisent le risque d’ hospitalisation pour IC et le risque de décès cardiovasculaire. Cet effet positif est indépendant de la FE VG (17). Les SGLT2-I. améliorent également la fonction diastolique perturbée, qui joue un rôle très important dans l’ HFpEF (18). Dans l’  étude EMPEROR PRESERVED, l’ empagliflozine a permis de réduire significativement le critère primaire de décès cardiovasculaire et d’ hospitalisation pour IC – HR 0,79, ce qui signifie un RRR de 21% ou un NNT de 31 sur une durée médiane de 26 mois (19). Ce n’ est qu’ à partir d’  une FE VG ≥65% que le médicament n’ a plus d’ effet sur le taux d’  hospitalisation en cas d ‘ IC (20). L’  étude DELIVER a confirmé les résultats obtenus avec la dapagliflozine, avec 23% d’  hospitalisations pour IC en moins, respectivement un NNT de 32 (21).

Le diagnostic d’ une HFpEF avec une dysfonction diastolique et un processus de remplissage ventriculaire gauche limité peut déjà être suspecté cliniquement sans échographie cardiaque à l’ aide du score H2FPEF – cf. figure 3. Quatre des 6 paramètres doivent être déterminés cliniquement et 2 par échocardiographie. La clinique suffit déjà à établir une forte probabilité de HFpEF (22). Bien entendu, une écho devrait encore être réalisée pour confirmation. Les paramètres cliniques permettent toutefois de commencer un traitement médicamenteux de manière anticipée. Une augmentation du NT-pro-BNP de >125pg/ml dans le rythme sinusal ou de >365pg/ml dans la fibrillation auriculaire parle également en faveur d’ une IC (1).
Dans le cas d’ une IC, les comorbidités sont très importantes ; en particulier pour l’ HFpEF. La maladie concomitante la plus fréquente est l’ IRC, avec près de 50-60% selon le type d’  IC. Les autres maladies sont: La carence en fer avec ou sans anémie, le surpoids/l’ obésité, la cachexie, le DT2, les troubles de la fonction thyroïdienne, la BPCO, l’  IRC, l’  artériopathie périphérique et l’ accident vasculaire cérébral. Maladies supplémentaires : Hypertension, fibrillation auriculairei, hypertension pulmonaire et apnée du sommeil (23, 24). Tous les facteurs de risque cardiovasculaires modifiables favorisent le développement d’ une HFpEF, en plus de certaines maladies non cardiaques. Le sexe féminin et l’ âge avancé sont particulièrement présents. Toutes ces maladies concomitantes doivent être recherchées et traitées.

Pour toute IC avec une FEVG <50%, une carence en fer (environ 50%), même avec une hémoglobine normale, doit être recherchée et traitée. Une carence en fer est définie comme: Ferritine <100ug/ml ou ferritine 100-299ug/ml et saturation de la transferrine <20 %. Celle-ci doit être substituée par voie intraveineuse avec de la FE-carboxymaltose ou de la FE-dérisomaltose afin de réduire les symptômes de l’  IC, d’  améliorer les performances et la qualité de vie (IA) et de réduire le taux d’  hospitalisation pour IC (IIaA) (1, 2). La substitution perorale du fer n’ est pas recommandée en raison d’ un trouble de l’  absorption du fer chez les IC.

Résultats des études actuelles

Tous les patients souffrant d’ insuffisance cardiaque peuvent bénéficier d’ un programme de surveillance par télémédecine, et ceci indépendamment de la fonction de pompage. C’ est ce qui ressort d’ une nouvelle analyse des données de l’ étude TIM-HF2 (25).

Les données d’ assurance de 938 patients de Corée du Sud indiquent qu’ un autre groupe de patients pourrait bénéficier particulièrement des SGLT2-I: Les personnes atteintes de DT2 dans les 14 premiers jours d’ un infarctus aigu du myocarde après une ICP. Dans cette population, le risque de décès ou d’  hospitalisation pour IC au cours des deux années suivantes était inférieur de 32% à celui observé en l’ absence de dapa- ou d’  empagliflozine. Le risque de MACE était également réduit de 23% (26). Il s’  agit d’  une évaluation rétrospective, une preuve de causalité n’ est pas possible – les résultats sont donc pour l’  instant une hypothèse prometteuse. Deux études contrôlées randomisées sont en cours sur cette question – DAPA-MI et EMPACT-MI.

Inhibiteurs du SGLT2 comme antiarythmiques dans le traitement de la fibrillation auriculaire ?

La dapagliflozine a réduit la fréquence des épisodes de fibrillation/flutter auriculaire rapportés chez les patients à haut risque atteints de DT2. Cet effet était indépendant des antécédents (fibrillation auriculaire, maladies cardiovasculaires athéroscléreuses, IC). C’ est ce qui ressort d’ une analyse post-hoc rétrospective de l’  étude DECLARE-TIMI 58 (27). Le risque de fibrillation auriculaire était réduit de 19% après 4 ans.
Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire et de DT2 traités par SGLT2-I, les récidives de fibrillation auriculaire nécessitant un traitement étaient nettement moins fréquentes après une ablation par cathéter, selon une analyse rétrospective des données américaines, que chez les patients sans SGLT2-I (28).

Les mécanismes d’ action possibles sont encore largement hypothétiques: les SGLT2-I s’ opposent à la dilatation auriculaire et ont un effet favorable sur le remodelage cardiaque. Les effets des SGLT2-I décrits ci-dessus ont également un effet favorable sur le flutter auriculaire /fibrillation auriculaire. Cette hypothèse d’ un potentiel d’ action anti-arythmique nécessite des études prospectives.

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

Dr Urs Dürst

Zelglistrasse 17
8127 Forch

L’  auteur n’ a pas déclaré de conflits d’ intérêts en rapport avec cet article.

  • L’insuffisance cardiaque, indépendamment de la FE VG, est une maladie chronique progressive avec une mortalité élevée. Elle présente un risque élevé d’événements initiaux et récurrents.
  • La mise en œuvre rapide d’un traitement basé sur des lignes directrices (“fantastic four”) peut prolonger la durée de vie. Les inhibiteurs de la SGLT2 devraient être utilisés de manière conséquente dans ce contexte.
  • Les inhibiteurs de SGLT2 peuvent réduire les œdèmes et économiser les diurétiques. Ils ont un effet cardioprotecteur et néphroprotecteur. Ils peuvent être utilisés sur une très large indication d’eGFR, ralentissent la progression et l’atteinte de l’insuffisance rénale terminale ainsi que le risque de décès cardiovasculaire ou rénal.
  • Les inhibiteurs de SGLT2 montrent un bénéfice dans l’IC sur l’ensemble du spectre de la fraction d’éjection (IA).
  • Un inhibiteur de SGLT2-Inhibiteur est recommandé chez les patients présentant une HFmrEF et une HFpEF, pour réduire le risque d’hospitalisation pour IC ou de décès cardiovasculaire. décès (IA).
  • Parmi les antidiabétiques actuels, les inhibiteurs de SGLT2 ont le plus fort impact sur l’effet sur la prévention ou la réduction de l’IC chez les patients avec un DT2.
  • Il existe des preuves d’effets positifs des inhibiteurs de SGLT2 sur la fibrillation auriculaire.

 

Veröffentlicht am

Modulateurs de la protéine CFTR pour traiter la mucoviscidose

En décembre 2020, Swissmedic a autorisé le médicament orphelin Trikafta®, une combinaison hautement efficace de modulateurs de la protéine CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) pour le traitement de la mucoviscidose chez les patients porteurs d’ au moins une mutation F508del du gène CFTR, mutation la plus fréquente dans la mucoviscidose. Les principes actifs sont l’ élexacaftor, le tézacaftor et l’ ivacaftor. Actuellement, plus de 85% de patients avec mucoviscidose sont éligibles pour un traitement par modulateurs du CFTR, qui améliore la fonction pulmonaire et la qualité de vie et diminue les exacerbations respiratoires.

In December 2020, Swissmedic approved the drug Trikafta®, a highly effective combination of modulators of the CFTR protein (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), for the treatment of cystic fibrosis (CF) in patients with at least one F508del mutation of the CFTR gene (the most common mutation in CF). The active substances are elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor. Currently, more than 85% of people with CF are eligible for CFTR modulator therapy, which has been shown to improve respiratory function and quality of life and reduce pulmonary exacerbations.
Key Words: cystic fibrosis, modulators of the CFTR, elexacaftor, tezacaftor, ivacaftor

La mucoviscidose

La mucoviscidose est une maladie monogénique potentiellement grave, à transmission autosomique récessive, touchant plus de 100’ 000 personnes dans le monde (1, 2). Elle est due à des mutations sur le gène CFTR entraînant une altération de la synthèse ou de la fonction de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator, ci-après pCFTR). Depuis la découverte initiale de la mutation la plus courante (F508del), plus de 2000 variants du gène CFTR ont été décrits (1, 2), dont environ 400 sont considérés associés à la mucoviscidose. Ils sont répertoriés dans les classes I à VI, en fonction des de leur impact sur la production et la fonction de la pCFTR (1, 2). La pCFTR est un canal transmembranaire de chlorure qui se trouve sur la face apicale des épithéliums sécrétoires, plus particulièrement les glandes sudoripares, les voies respiratoires, le tractus gastro-intestinal, le pancréas et les canaux déférents (1, 2). Elle régule l’ équilibre en sel et en eau à la surface des cellules et un dysfonctionnement de cette protéine résulte en des sécrétions et mucus visqueux. Les manifestations cliniques de la maladie sont multisystémiques et se déclarent à des âges variables selon le dysfonctionnement de la pCFTR (3, 4). Au niveau pulmonaire, la mucoviscidose est caractérisée par un trouble sévère de la clairance mucociliaire, une inflammation et une colonisation bactérienne chronique des voies respiratoires supérieures et inférieures, se compliquant de bronchectasies et d’ un déclin progressif de la fonction pulmonaire. L’ insuffisance pancréatique exocrine, avec malabsorption des lipides et des vitamines liposolubles, est très fréquente, ainsi que la constipation. Le diabète lié à la mucoviscidose concerne 30 % des patients de plus de 18 ans et sa prévalence augmente avec l’ âge, alors que la cirrhose biliaire est beaucoup plus rare (3, 4). La prise en charge de la mucoviscidose a longtemps reposé sur un traitement symptomatique contraignant, mais qui a prolongé considérablement l’ espérance de vie des patients. Depuis les années 2010, une nouvelle classe de médicaments est disponible, les modulateurs de la pCFTR permettant de restaurer l’ activité de celle-ci (1).

Les modulateurs de la protéine du CFTR

Contrairement aux thérapies symptomatiques axées sur le traitement des complications de la mucoviscidose, les modulateurs de la pCFTR sont des petites molécules qui agissent à l’ origine du problème (Figure 1). Il existe deux types de modulateurs : les potentiateurs (ivacaftor) améliorent la fonction de la pCFTR, favorisant le temps d’ ouverture des canaux chlorure. Les correcteurs (lumacaftor, tézacaftor et élexacaftor) stabilisent la pCFTR et facilitent son transport vers la membrane cellulaire (1). Quatre médicaments en mono-, bi- ou trithérapie existent actuellement sur le marché dont quelques caractéristiques sont décrites dans le Tableau 1.

Efficacité et sécurité des modulateurs

En 2019, 2 études pivots ont été publiées concernant la trithérapie élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor (Trikafta®) chez 113 patients homozygotes F508del (5) et 403 patients hétérozygotes composites F508del/variant à fonction minimale non corrigeable par les associations de modulateurs précédentes (6). La première étude n’ a porté que sur 4 semaines et le groupe témoin était constitué de patients traités par ivacaftor/tézacaftor. L’ ajout de l’ élexacaftor a permis un gain supplémentaire de 10,0 % du volume expiratoire maximal en une seconde (VEMS) et une réduction du chlorure sudoral de 45 mmol/l (p < 0,0001). La deuxième étude a entraîné une amélioration du VEMS de 13,9 % à 24 semaines, une diminution de 63 % du taux d’ exacerbations pulmonaires, une amélioration du score CFQ-R (score de qualité de vie) de 20,2 points et une baisse de chlorure dans la sueur de 42 mmol/l (p<0,001 pour toutes les comparaisons). Ces résultats ont été confirmés par des études prospectives de vie réelle qui ont également permis d’ étendre l’ enregistrement aux enfants dès 6 ans et très récemment dès 2 ans par la FDA (7, 8).

D’ un point de vue de la toxicité, les modulateurs sont relativement bien tolérés (9-11). La combinaison ivacaftor/lumacaftor présente cependant des taux plus élevés d’ effets indésirables respiratoires qui semblent dus au lumacaftor (10). Une augmentation transitoire de la toux/bronchorrhée dans les 48 heures après le début du traitement est la conséquence de l’ amélioration de la clearance des sécrétions et diminue par la suite. Les autres effets indésirables se manifestent surtout au niveau gastro-intestinal (diarrhées, nausées, douleurs abdominales) et hépatique (augmentation des transaminases) (9-11). Des allergies de type rash ou d’ hypersensibilité ont été rarement rapportées. Un signal d’ une atteinte de la santé mentale (notamment des dépressions ou troubles neuropsychiatriques) a été identifié sur la base de quelques études de cohorte et de rapport de cas (9), bien qu’ un lien de causalité avec les modulateurs du CFTR n’ aie pas pu être formellement établi.

Considérations pharmacocinétiques

Les modulateurs de la pCFTR sont éliminés majoritairement par les cytochromes (CYP) 3A4/5 (Tableau 1) et l’ ivacaftor et l’ élexacaftor peuvent aussi être substrats, inhibiteurs ou inducteurs des P-gp et/ou des OATP1B1/3. De ce fait, ils présentent un risque important d’ interactions médicamenteuses, en particulier avec les inducteurs ou les inhibiteurs des CYP3A4/5. Une diminution marquée de l’ exposition (89 %) et une augmentation de 15 fois des concentrations d’ ivacaftor en co-administration avec la rifampicine et l’ itraconazole, respectivement, ont été observées (11). Des modifications plus faibles toutefois significatives sont attendues avec les inhibiteurs ou inducteurs modérés des CYP3A4/5 (p.ex. rifabutine ou fluconazole). Bien qu’ aucune interaction médicamenteuse entre le Trikafta® et les inducteurs de l’ OATP1B1/3 n’ ait été rapportée, le gemfibrozil et la ciclosporine, inhibiteurs de l’ OATP1B1/3, pourraient théoriquement entraîner une augmentation des concentrations sériques de Trikafta® (12). A noter également que l’ ivacaftor, inhibiteur des CYP2C9, peut augmenter l’ effet de certains médicaments substrat de cette enzyme (acénocoumarol, glibenclamide) et une prudence et une surveillance adaptée est préconisée en cas d’ administration de médicaments substrats des OATP1B1 tels que les statines, le glibenclamide ou le répaglinide. La bilirubine étant un substrat d’ OATP1B1 et d’ OATP1B3, de légères augmentations du taux moyen de bilirubine totale peuvent survenir (10, 11).

Une importante variabilité des concentrations plasmatiques a été reportée entre patients traités par Trikafta®, associée à certains facteurs tels l’ âge et le poids chez les enfants, la nourriture riche en graisse augmentant significativement l’ exposition à ces médicaments, les co-médications à risque d’ interactions et les altérations de l’ élimination en cas d’ insuffisance hépatique ou rénale. L’ impact de ces variations pharmacocinétiques sur la réponse et la tolérance à ces médicaments est toutefois encore largement inconnu. Le suivi thérapeutique par mesure des taux plasmatiques sera potentiellement utile afin d’ individualiser les posologies de ces médicaments (13).

Points de vigilance en pratique

Les doses de Trikafta® doivent être prises à environ 12 heures d’ intervalle avec un repas riche en graisses. En cas d’ insuffisance hépatique modérée, la posologie doit être réduite (11).

La prescription concomitante d’ inducteurs puissants des CYP3A4/5 est contre-indiquée en raison du risque de perte d’ efficacité du médicament. Une réduction posologique est recommandée avec les inhibiteurs forts et faibles des CYP3A4/5 pour diminuer le risque d’ effets indésirables. La prudence et une surveillance appropriée s’ imposent avec les médicaments substrats du CYP2C9, de la P-gp et des OATP1B1 et OATP1B3 co-administrés avec le Trikafta® en raison de l’ augmentation possible de l’ exposition à ces médicaments.

Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases (ALAT et ASAT) et de bilirubine totale chez tous les patients avant l’ instauration du traitement, tous les trois mois durant la première année, puis au moins une fois par an (11). En raison du risque de détérioration respiratoire sévère après l’ interruption de ce traitement, un soutien à l’ adhésion thérapeutique et la bonne connaissance des enjeux par le patient et le personnel soignant est nécessaire (14).

Finalement, le coût d’ un emballage de 84 comprimés (28 jours) de Trikafta® est de 17’ 516.15 CHF et il faut l’ accord de prise en charge des assureurs avec une évaluation préalable par le médecin-conseil de l’ assurance.

Conclusion

Les modulateurs de la pCFTR ont révolutionné la prise en charge des patients souffrant de mucoviscidose, entraînant une amélioration significative de la fonction pulmonaire et de la qualité de vie, ainsi qu’ une réduction du risque d’ exacerbations pulmonaires. Comme pour tout nouveau traitement, il subsiste néanmoins des inconnues sur l’ efficacité, notamment extrapulmonaire, à long terme et les effets indésirables à long terme et certaines précautions doivent être prises afin de minimiser les risques de toxicité. D’ autres principes actifs sont en cours d’ investigation et seront mis sur le marché ces prochaines années (15).

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

Dr Ermindo R. Di Paolo, PhD

Service de pharmacie, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois et
Université de Lausanne

ermindo.di-paolo@chuv.ch

Dre Georgia Mitropoulou

Unité de mucoviscidose adulte, Service de Pneumologie,
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois et Université de Lausanne

georgia.mitropoulou@chuv.ch

Pre Chantal Csajka

Centre de Recherche et d’ Innovation en Sciences Pharmaceutiques
Cliniques
Centre Hospitalier Universitaire et Université de Lausanne
Rue du Bugnon 17
1011 Lausanne

Chantal.Csajka@chuv.ch

Les auteurs n’ont pas déclaré de conflits d’ intérêts en rapport avec cet article.

◆ Les modulateurs de la protéine CFTR, et notamment la trithérapie hautement efficace (élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor) ont révolutionné la prise en charge de la mucoviscidose et transformé la qualité de vie de la majorité des patients éligibles.
◆ Les modulateurs sont en général bien tolérés, mais des inconnues subsistent en ce qui concerne l’efficacité extrapulmonaire à long terme et les effets indésirables.
◆ Il convient d’évaluer les interactions médicamenteuses impliquant les cytochromes 3A4/5, 2C9 et les transporteurs P-gp, OATP1B1 et OATP1B3.
◆ Une mauvaise adhésion au traitement peut conduire à un risque de détérioration respiratoire sévère.

1. Shteinberg M, Haq IJ, Polineni D, et al. Cystic fibrosis. Lancet 2021;397:2195-2211.
2. Bell SC, Mall MA, Gutierrez H, et al. The future of cystic fibrosis care: a global perspective. Lancet Respir Med 2020; 8:65-124.
3. Koutsokera A, Sauty A et al. Swiss recommendations for adult cystic fibrosis care. https://www.revmed.ch/guidelines/swiss-recommendations-for-adult-cystic-fibrosis-care (dernier accès 20.02.2023).
4. Sauty A, Plojoux J, Mornand A, et al. Révolution dans le traitement de la mucoviscidose. Rev Med Suisse 2020; 16:1229-35.
5. Heijerman HGM, McKone EF, Downey DG, et al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 2019;394:1940-8.
6. Middleton PG, Mall MA, Drevínek P, et al. Elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor for cystic fibrosis with a single Phe508del allele. N Engl J Med 2019;381:1809-19.
7. Trikafta® Swiss Public Assessment Report. Swissmedicinfo. 30 March 2022.
8. Nichols DP, Paynter AC, Heltshe SL, et al. Clinical effectiveness of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in people with cystic fibrosis: a clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 2022;205:529-39.
9. Dagenais RVE, Su VCH, Quon BS. Real-world safety of CFTR modulators in the treatment of cystic fibrosis: a systematic review. J Clin Med 2020;10:23. doi: 10.3390/jcm10010023.
10. Gramegna A, Contarini M, Aliberti S, et al. From ivacaftor to triple combination: a systematic review of efficacy and safety of CFTR modulators in people with cystic fibrosis. Int J Mol Sci 2020 ;21:5882. doi: 10.3390/ijms21165882.
11. https://www.swissmedicinfo.ch, monographie Trikafta® (dernier accès 20.02.2023).
12. Purkayastha D, Agtarap K, Wong K, et al. Drug-drug interactions with CFTR modulator therapy in cystic fibrosis: focus on Trikafta®/Kaftrio®. J Cyst Fibros 2023. doi: 10.1016/j.jcf.2023.01.005.
13. Choong E, Sauty A, Koutsokera A, et al. Therapeutic drug monitoring of ivacaftor, lumacaftor, tezacaftor, and elexacaftor in cystic fibrosis: where are we now? Pharmaceutics 2022;14:1674. doi: 10.3390/pharmaceutics14081674.
14. Mitropoulou G, Balmpouzis Z, Plojoux, J, et al. Effects of elexacaftor−tezacaftor−ivacaftor discontinuation in cystic fibrosis. Respir Med Res 2022;82:100972. doi: 10.1016/j.resmer.2022.100972.
15. https://apps.cff.org/trials/pipeline (dernier accès 20.02.2023).

Veröffentlicht am

Mise à jour sur le traitement du syndrome de Parkinson idiopathique

Le syndrome de Parkinson idiopathique (SPI) est l’une des maladies neurodégénératives les plus fréquentes. Le principal mécanisme pathologique est la dégénérescence des neurones dopaminergiques dans une partie du cerveau appelée substantia nigra, qui peut entraîner une bradykinésie, une rigidité et/ou un tremblement de repos et de nombreux symptômes non moteurs. L’amélioration de la qualité de vie est au premier plan du traitement. Pour le stade avancé de la maladie, les thérapies invasives telles que la stimulation cérébrale profonde et les thérapies par pompe à perfusion constituent des options établies et fondées sur des preuves. Le présent article illustre le traitement du SPI en se concentrant sur l’état actuel de la thérapie, les possibilités futures de traitement par voie orale et invasif ainsi que les approches neuroprotectrices potentielles.

Parkinson’s disease (PD) is one of the most common neurodegenerative diseases. The main pathomechanism is the degeneration of doperminergic neurons in the substantia nigra. It can lead to bradykinesia, rigidity, resting tremor, and numerous non-motor symptoms. Treatment is focused on improving the patient’s quality of life. For the advanced stages of the disease, invasive therapies such as deep brain stimulation and continuous pump treatment, are established and evidence-based options. This article deals with the therapy of PD with a focus on the current therapy, future oral and invasive treatment options, and potential neuroprotective approaches.
Key words: parkinson’s disease, deep brain stimulation, continuous pump treatment, neuroprotective approaches

La maladie de Parkinson MP (également appelée Morbus Parkinson ou syndrome parkinsonien idiopathique, SPI) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente, avec une prévalence de 100-200 cas pour 100’000 habitants. Elle est due à la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substantia nigra. Selon les critères diagnostiques actuels, le diagnostic requiert entre autres une bradykinésie, une rigidité et/ou un tremblement de repos (4-6 Hz) (1).

Outre les symptômes moteurs, de nombreux symptômes non moteurs peuvent également apparaître, qui sont généralement très gênants pour les patients et qui déterminent essentiellement leur qualité de vie (Tab. 1). Après plusieurs années de traitement, presque tous les patients présentent des fluctuations motrices et parfois aussi non motrices (p. ex. détérioration de la stimulation ou de la cognition en périodes OFF) et des dyskinésies.

La thérapie actuelle – médicaments par voie orale

Le traitement actuel vise un traitement symptomatique et doit être commencé lorsque des restrictions quotidiennes apparaissent. Après plus de 50 ans, la lévodopa reste le traitement le plus efficace du SPI. En règle générale, les patients atteints du SPI ressentent une amélioration significative de leurs symptômes moteurs, bien que des doses plus élevées soient souvent nécessaires pour améliorer le tremblement. Une réponse positive à la L-Dopa (>30% de l’UPDRS III) renforce le diagnostic du SPI, alors qu’une absence de réponse doit faire penser à un syndrome parkinsonien atypique.

On a longtemps spéculé sur les effets neurotoxiques de la L-Dopa. De plus, afin d’éviter les dyskinésies et les fluctuations d’efficacité comme complications tardives, le traitement par la L-Dopa a été retardé le plus longtemps possible, en particulier chez les jeunes patients, et les agonistes dopaminergiques (AD) ont été utilisés de préférence. Des études récentes ont permis de dissiper ces doutes et de montrer qu’un traitement précoce par la L-Dopa n’a pas d’effet négatif sur l’évolution de la maladie et que la survenue des complications tardives est principalement liée à la durée de la maladie elle-même et moins à la durée du traitement par la L-Dopa. De plus, la L-Dopa est supérieure aux AD en termes d’amélioration de la qualité de vie (2, 3). Un autre avantage de la L-Dopa par rapport à l’AD est son profil de risque plus favorable, avec moins d’effets secondaires tels que les hallucinations, les troubles du contrôle des impulsions et les troubles du sommeil.

Si des fluctuations motrices se développent à un stade avancé, il est possible de raccourcir les intervalles entre les prises, de prolonger la durée d’action de la L-Dopa en inhibant la dégradation de la dopamine au moyen d’inhibiteurs de la MAO-B et de la COMT ou d’ajouter un AD à longue durée d’action. Pour le traitement des dyskinésies, une réduction de la dose de L-Dopa et/ou un traitement add-on avec de l’amantadine sont envisagés.

Lors du choix des différentes classes de substances, il convient de tenir compte des différences de puissance d’effet, des effets secondaires, de l’âge du patient, des comorbidités et du profil d’exigences psychosociales.

Médicaments oraux récemment autorisés

Avec l’opicapone (Ongentys), un autre inhibiteur de la COMT a été autorisé en Suisse en 2018 pour le traitement d’appoint des fluctuations de “fin de dose”, pour lesquelles aucune stabilisation ne peut être atteinte sous association lévodopa/combinaisons. La période OFF peut ainsi être réduite de deux heures en moyenne. Par rapport aux inhibiteurs de la COMT existants (tolcapone et entacapone), l’opicapone n’est pas hépatotoxique et ne doit être pris qu’une fois par jour en raison de sa forte affinité de liaison. Pour éviter les effets secondaires tels que dyskinésies, constipation, sécheresse buccale et problèmes d’endormissement et du sommeil, il s’est avéré utile de réduire la dose de L-Dopa de 25-30% au début du traitement (4).

En Allemagne, le premier médicament à base de L-Dopa par inhalation (Inbrija) est autorisé depuis mai 2022 pour le traitement aigu des symptômes au cours de la période OFF dans la MP. Les études cliniques ont montré une amélioration des symptômes déjà après 10 minutes par rapport au placebo, avec un effet maximal statistiquement significatif après 30 minutes, c’est-à-dire environ 15 minutes plus tôt qu’après l’administration par voie orale (5).

Traitements invasifs du SPI avancé

Si les fluctuations motrices et les dyskinésies ne peuvent être contrôlées malgré un traitement par voie oral optimal, il faut envisager des thérapies invasives telles que la stimulation cérébrale profonde (SCP), généralement dans le noyau sous-thalamique, ou un traitement par pompe à perfusion continue. Pour le traitement par pompe, on dispose d’un gel de lévodopa/carbidopa (LCIG) administré par voie gastro-duodénale, via une sonde endoscopique percutanée (PEJ), ou d’apomorphine appliquée par voie sous-cutanée.

L’administration continue ou bien des taux de médicaments aussi constants que possible dans le sang permettent de réduire significativement les périodes d’efficacité réduite et d’atténuer les dyskinésies. Les patients et leurs proches doivent être impliqués dans la décision de traitement et informés des avantages et des inconvénients de chaque option thérapeutique.

Le traitement par pompe est surtout envisageable pour les patients chez qui la SCP est contre-indiqué, par exemple chez les patients âgés souffrant de démence légère ou modérée, de comorbidités psychiatriques ou de contre-indication à une intervention neurochirurgicale. La thérapie par pompe à perfusion n’est pas indiquée en cas de tremblements résistants aux médicaments et de troubles du contrôle des impulsions. Le choix entre les deux systèmes de pompe est déterminé par les effets secondaires possibles et la pratique clinique : La mise en place d’une sonde (PEJ), nécessaire pour la pompe à L-Dopa, est liée à un risque de complications locales telles qu’une péritonite ou des infections autour de la stomie, ainsi qu’à des problèmes avec la sonde (p. ex. dislocation). Plus rarement, une polyneuropathie peut survenir en raison des doses élevées de L-Dopa.

L’apomorphine, un agoniste dopaminergique pour le traitement de périodes OFF, peut également être administrée par voie sous-cutanée (s.c.), outre la forme d’injection continue. L’avantage est qu’elle peut être considéré comme le moyen le moins invasif par rapport à la Duodopa et la SCP. Une étude récemment publiée a en outre montré qu’une perfusion nocturne continue d’apomorphine pouvait améliorer de manière significative la qualité du sommeil des patients atteints du SPI (6). Les effets secondaires les plus fréquents de l’apomorphine s.c. sont l’apparition de nodules locaux et l’irritation de la peau, qui surviennent chez presque tous les patients, mais qui entraînent rarement l’arrêt du traitement (7).

Nouvelles formes d’administration futures de la L-Dopa et de l’apomorphine

L’effet d’une application sous-cutanée de L-Dopa (sous forme de foslévodopa-foscarbidopa) a été étudié dans le cadre d’un essai clinique de phase III et une demande d’autorisation de mise sur le marché a été déposée (NCT04380142). En raison de l’administration s.c., la mise en place d’une sonde n’est pas nécessaire. Parallèlement, il faut s’attendre à moins de complications systémiques telles que nausées, fatigue diurne, œdèmes périphériques, dysrégulation orthostatique, hallucinations et troubles du contrôle des impulsions par rapport à la perfusion d’apomorphine. Un facteur limitant pourrait être les réactions cutanées (8).

Une nouvelle forme d’administration a été développée : un film d’apomorphine pour une application par voie sublinguale (Kynmobi), qui représente une alternative importante pour le traitement des phases OFF et qui est actuellement testée en Europe dans le cadre d’une étude de phase III. Un effet systémique est obtenu en l’espace de 15 minutes. L’un des effets secondaires les plus fréquemment rapportés sont les réactions au niveau des muqueuses oropharyngées (9).

Du nouveau concernant la SCP

L’étude EARLY-STIM publiée en 2013 a démontré que la SCP entraîne chez les patients atteints du SPI une amélioration significative de la qualité de vie à un stade précoce de la maladie, par rapport au meilleur traitement médicamenteux possible (10, 11). Ainsi, la SCP ne doit pas être considérée comme l’ultime solution, mais plutôt comme une alternative thérapeutique chez les patients ayant des fluctuations motrices et des dyskinésies débutantes, c’est-à-dire étant à un stade plus précoce dans l’évolution de la maladie.

De nouveaux développements prometteurs ont vu le jour ces dernières années pour optimiser les paramètres de stimulation. De nouvelles électrodes directionnelles permettent, grâce au “steering”, d’orienter la stimulation de manière excentrée dans l’espace afin d’élargir la fenêtre thérapeutique et de réduire les effets secondaires liés à la stimulation (12). Dans le passé, la programmation de la SCP nécessitait souvent des séances répétées pour optimiser les paramètres de stimulation. Entre-temps, il existe des approches d’imagerie et d’électrophysiologie qui permettent de déterminer plus rapidement la configuration optimale de la stimulation et de réduire les efforts nécessaires pour tester la stimulation (13). Une technique dite “adaptative” ou “en boucle fermée”, c’est-à-dire l’enregistrement d’un biomarqueur électrophysiologique spécifique à la maladie (activité des ondes bêta) avec une stimulation adaptée aux besoins et couplée à ce biomarqueur, représente depuis longtemps une perspective pour améliorer l’efficacité de la SCP. Les premiers systèmes de SCP disposent déjà d’une technologie de détection qui permet d’enregistrer l’activité bêta. Cette technologie pourrait être utilisée à l’avenir dans le cadre de systèmes de SCP adaptatifs ou “en boucle fermée” (14).

Approches potentiellement neuroprotectrices

Une compréhension toujours plus approfondie des bases moléculaires du SPI pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements causaux. Actuellement, plusieurs approches thérapeutiques prometteuses, potentiellement modificatrices de la maladie, sont en cours d’essais cliniques, dont certains sont déjà avancés :
► Agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide 1 (GLP-1) : la résistance à l’insuline est associée à un risque accru de SPI. L’effet neuroprotecteur des agonistes du GLP-1, qui sont déjà autorisés dans le diabète, a déjà été démontré dans des modèles animaux et semble être confirmé dans les pre-
mières études. L’agoniste du GLP-1 l’exénatide est la substance la plus prometteuse en cours de test clinique (15).

► Stratégies d’immunisation : Les stratégies d’immunisation active et passive visent à empêcher l’agrégation pathologique de l’α-synucléine.

► Inhibiteurs de c-ABL kinase : certaines substances de cette catégorie sont déjà autorisées pour le traitement de la LLC. Dans le cas du SPI, il y a également une suractivité de cette kinase. Une régulation à la baisse de l’activité de la kinase devrait influencer positivement l’évolution de la maladie (16).

► Glucocérébrosidase : Les mutations dans la GBA représentent un facteur de risque important pour le SPI. Les approches thérapeutiques actuelles visent à augmenter l’activité de la glucocérébrosidase (17).

► LRRK2 : Une mutation dans le gène LRRK2 peut conduire à un syndrome parkinsonien monogénique. Les approches thérapeutiques actuelles tentent de modifier l’activité pathologiquement altérée (généralement gain de fonction) de cette kinase (18).

Cet article est une traduction de « der informierte arzt » 10_2022

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

Marie-Christine Arends

Clinique de neurologie, Hôpital cantonal de Saint-Gall
Rorschacher Strasse 95
9007 Saint-Gall

Dr Florian Brugger

Clinique de neurologie, Hôpital cantonal de Saint-Gall
Rorschacher Strasse 95
9007 Saint-Gall

PD Dr Georg Kägi

Clinique de neurologie, Hôpital cantonal de Saint-Gall
Rorschacher Strasse 95
9007 Saint-Gall

L’auteur déclare avoir participé à des comités consultatifs et avoir reçu des honoraires de conférencier de Novo Nordisk, Sanofi, MSD, Boehringer Ingelheim, Servier et Astra Zeneca.

  • Le SPI est l’une des maladies neurodégénératives les plus fréquentes. Le diagnostic est posé cliniquement sur la base de la présence d’une bradykinésie, d’une rigidité et/ou d’un tremblement de repos.
  • La L-Dopa reste le traitement par voie orale de la maladie de Parkinson le plus efficace. Son utilisation précoce est sûre et supérieure à l’utilisation d’AD.
  • De nombreuses autres options de traitement par voie orale symptomatique sont disponibles. De nouvelles formulations de L-Dopa et d’apomorphine sont actuellement en cours de développement.
  • À un stade avancé, les systèmes de pompe à perfusion continue ou la SCP constituent de bonnes alternatives au traitement par voie orale.
  • Les nouvelles connaissances sur les mécanismes d’apparition de la maladie suscitent l’espoir de développer des traitements modificateurs de la maladie.

1. Postuma RB, Berg D, Stern M, Poewe W, Olanow CW, Oertel W, et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease. Mov Disord. 2015;30(12):1591-601.
2. Verschuur CVM, Suwijn SR, Boel JA, Post B, Bloem BR, van Hilten JJ, et al. Randomized Delayed-Start Trial of Levodopa in Parkinson’s Disease. N Engl J Med. 2019;380(4):315-24.
3. Cilia R, Akpalu A, Sarfo FS, Cham M, Amboni M, Cereda E, et al. The modern pre-levodopa era of Parkinson’s disease: insights into motor complications from sub-Saharan Africa. Brain. 2014;137(Pt 10):2731-42.
4. Feldman M, Margolesky J. Opicapone for the treatment of Parkinson’s disease: a review. Int J Neurosci. 2021:1-12.
5. Lipp MM, Hickey AJ, Langer R, LeWitt PA. A technology evaluation of CVT-301 (Inbrija): an inhalable therapy for treatment of Parkinson’s disease. Expert Opin Drug Deliv. 2021;18(11):1559-69.
6. De Cock VC, Dodet P, Leu-Semenescu S, Aerts C, Castelnovo G, Abril B, et al. Safety and efficacy of subcutaneous night-time only apomorphine infusion to treat insomnia in patients with Parkinson’s disease (APOMORPHEE): a multicentre, randomised, controlled, double-blind crossover study. Lancet Neurol. 2022;21(5):428-37.
7. Katzenschlager R, Poewe W, Rascol O, Trenkwalder C, Deuschl G, Chaudhuri KR, et al. Apomorphine subcutaneous infusion in patients with Parkinson’s disease with persistent motor fluctuations (TOLEDO): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2018;17(9):749-59.
8. Poewe W, Stocchi F, Arkadir D, Ebersbach G, Ellenbogen AL, Giladi N, et al. Subcutaneous Levodopa Infusion for Parkinson’s Disease: 1-Year Data from the Open-Label BeyoND Study. Mov Disord. 2021;36(11):2687-92.
9. Olanow CW, Factor SA, Espay AJ, Hauser RA, Shill HA, Isaacson S, et al. Apomorphine sublingual film for off episodes in Parkinson’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Neurol. 2020;19(2):135-44.
10. Schuepbach WM, Rau J, Knudsen K, Volkmann J, Krack P, Timmermann L, et al. Neurostimulation for Parkinson’s disease with early motor complications. N Engl J Med. 2013;368(7):610-22.
11. Deuschl G, Schupbach M, Knudsen K, Pinsker MO, Cornu P, Rau J, et al. Stimulation of the subthalamic nucleus at an earlier disease stage of Parkinson’s disease: concept and standards of the EARLYSTIM-study. Parkinsonism Relat Disord. 2013;19(1):56-61.
12. Steigerwald F, Muller L, Johannes S, Matthies C, Volkmann J. Directional deep brain stimulation of the subthalamic nucleus: A pilot study using a novel neurostimulation device. Mov Disord. 2016;31(8):1240-3.
13. Horn A, Kuhn AA. Lead-DBS: a toolbox for deep brain stimulation electrode localizations and visualizations. Neuroimage. 2015;107:127-35.
14. Beuter A, Lefaucheur JP, Modolo J. Closed-loop cortical neuromodulation in Parkinson’s disease: An alternative to deep brain stimulation? Clin Neurophysiol. 2014;125(5):874-85.
15. Brauer R, Wei L, Ma T, Athauda D, Girges C, Vijiaratnam N, et al. Diabetes medications and risk of Parkinson’s disease: a cohort study of patients with diabetes. Brain. 2020;143(10):3067-76.
16. Zhou ZH, Wu YF, Wang XM, Han YZ. The c-Abl inhibitor in Parkinson disease. Neurol Sci. 2017;38(4):547-52.
17. Schapira AH. Glucocerebrosidase and Parkinson disease: Recent advances. Mol Cell Neurosci. 2015;66(Pt A):37-42.
18. Vuletic V, Racki V, Papic E, Peterlin B. A Systematic Review of Parkinson’s Disease Pharmacogenomics: Is There Time for Translation into the Clinics? Int J Mol Sci. 2021;22(13).

Veröffentlicht am

Rhinosinusite aiguë

Comme toujours en hiver, votre salle d’attente se remplit de patients souffrant d’infections des voies respiratoires. Ils éternuent et toussent. C’est ainsi qu’une mère et son fils de quatre ans vous contactent. Il y a deux bonnes semaines, il a souffert d’une violente infection des voies respiratoires supérieures accompagnée de fièvre, qui a été traitée à la maison avec des « remèdes de grand-mère ». Depuis environ une semaine, son état s’est nettement amélioré. Depuis hier, il a un œil rouge et gonflé à gauche et a de nouveau une légère fièvre.

Antécédents personnels

Jamais gravement malade jusqu’à présent, vacciné selon le plan de vaccination suisse.thérapie, l’ ergothérapie et les conseils nutritionnels peuvent rendre de précieux services dans ce domaine.

Médicaments

Sinupret depuis 14 jours.

État clinique

Garçon alerte, un peu abattu. Œil gauche gonflé et rouge (fig. 1). Il ne peut presque plus l’ouvrir. En ouvrant les paupières avec les doigts, on constate que les conjonctives ne sont pas irritées. Les pupilles sont de diamètre égal. L’acuité visuelle est grossièrement contrôlée et ne présente pas de particularité. La motilité oculaire est conservée, mais douloureuse. Pas de méningisme.

Questions

1. Que pensez-vous être la cause du gonflement des yeux ?
A. Piqûre d’insecte avec surinfection
B. Dacryoadénite aiguë
C. Rhinosinusite aiguë
D. Exanthème médicamenteux fixé sur Sinupret

La bonne réponse est C. Il s’agit probablement d’une complication orbitaire après une rhinosinusite aiguë. L’anamnèse avec une évolution biphasique est assez typique. La rhinosinusite aiguë étant déjà en voie de disparition dans le cadre de l’infection aiguë des voies respiratoires supérieures, les conséquences de la complication orbitaire s’expriment dans un deuxième temps. La rhinoscopie antérieure montre beaucoup de pus dans la fosse nasale gauche et confirme votre hypothèse.

D’après le tableau clinique d’un œil gauche gonflé avec une rougeur de la paupière supérieure plutôt que de la paupière inférieure, une dacryoadénite aiguë pourrait éventuellement être envisagée. Celle-ci se présente généralement sous forme d’un gonflement et d’une rougeur circonscrits dans le tiers latéral de la paupière supérieure. Dans notre cas, l’anamnèse et les résultats de la rhinorrhée pubienne ne plaident cependant pas en faveur de cette hypothèse.

2. Quelles sont les mesures diagnostiques et thérapeutiques que vous mettez en œuvre ?
A. Radiographie semi-axiale du crâne, laboratoire d’infectiologie
B. Transfert aux urgences d’un hôpital pédiatrique avec service d’ORL
C. Traitement ambulatoire avec amoxicilline/acide clavulanique à haute dose, spray nasal décongestionnant, contrôle étroit le jour suivant
D. Frottis de la gorge

La bonne réponse est B. Une complication orbitaire d’une rhinosinusite aiguë chez un enfant de quatre ans doit être examinée en priorité par imagerie et traitée ensuite de manière adéquate. Une radiographie conventionnelle (crâne semi-axial) est obsolète. Un traitement ambulatoire serait éventuellement possible en cas de complication orbitaire débutante avec un gonflement de la paupière seulement circonscrit et une absence d’extension intra-orbitaire.

L’enfant dans ce cas ne peut toutefois plus ouvrir activement l’œil et présente des mouvements oculaires douloureux, ce qui plaide en faveur d’une complication orbitaire pertinente. Et c’est ainsi que la suite de l’examen d’urgence à l’hôpital révèle au scanner un gros abcès sous-périosté dans l’orbite gauche (fig. 2). L’abcès est soulagé chirurgicalement et traité par antibiotiques. Une lésion permanente de l’œil peut être évitée.

Discussion

Les complications d’une rhinosinusite bactérienne aiguë peuvent survenir aussi bien chez l’enfant que chez l’adulte. Chez l’enfant, ce sont surtout les complications orbitaires qui se produisent, à partir des sinus ethmoïdaux. Les bactéries traversent alors la lame papyracée et pénètrent dans l’orbite. Ensuite, l’abcès sous-périosté se forme par décollement de la périorbite. En l’absence de traitement, les complications orbitaires peuvent entraîner une cécité ou une infection ascendante potentiellement mortelle avec thrombose du sinus caverneux et méningite.
Lorsque les sinus frontaux sont formés avec une pneumatisation croissante à l’âge de 10-12 ans, les complications endocrâniennes de la rhinosinusite bactérienne aiguë sont de plus en plus fréquentes à l’adolescence et à l’âge adulte. Celles-ci prennent leur origine dans les sinus frontaux et se manifestent sous forme d’une méningite sinusienne ou d’un abcès cérébral.

Cet article est une traduction de « der informierte arzt » 01_2023

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

L’ auteur n’ a pas déclaré de conflits d’ intérêts en rapport avec cet article.

1. World Health Organization. (1994). Assessment of fracture risk and its
application to screening for postmenopausal osteoporosis: report of a WHO study group [meeting held in Rome from 22 to 25 June 1992]. World Health
Organization. (https://apps.who.int/iris/handle/10665/39142)
2. Johnston CB, Dagar M. Osteoporosis in Older Adults. Med Clin North Am 2020 Sep;104(5):873-884
3. Ferrari S, Lippuner K, Lamy O, Meier C. 2020 recommendations for osteoporosis treatment according to fracture risk from the Swiss Association against
Osteoporosis (SVGO). Swiss Med Wkly 2020;150:w20352
4. Willers C, Norton N, Harvey NC, Jacobson T, Johansson H, Lorentzon M, McCloskey EV, Borgström F, Kanis JA. Osteoporosis in Europe: a compendium
of country-specific reports. Arch Osteoporos 2022;17(1):23.

Veröffentlicht am

Thérapies immunomodulatrices économes en corticostéroïdes

Médecin et science, tel était le thème du congrès qui s’est tenu pour la première fois dans l’histoire de la SSMIG à Zurich sur le thème du médecin et de la science. La science en interaction avec d’autres composantes, l’empathie, l’intuition, l’humanisme réunis en tant qu’art en tant qu’art médical pour permettre une médecine orientée vers le patient la plus optimale possible, a déclaré le professeur Lars Huber, co-président du congrès, lors de son allocution de bienvenue et de son introduction.

Concepts généraux de gestion de l’immunomodulation

L’évolution naturelle du lupus érythémateux disséminé (LED) et l’impact potentiel d’une stratégie de traitement ciblée : la maladie commence par une phase préclinique asymptomatique, caractérisée dans un premier temps par l’apparition d’auto-anticorps, typiques de toutes les maladies auto-immunes, puis d’auto-anticorps spécifiques du lupus. L’évolution clinique qui s’ensuit est caractérisée par des périodes d’activité variable de la maladie (mesurée par les indices d’activité de la maladie du LED), avec des poussées fréquentes qui entraînent des lésions irréversibles dues à l’inflammation.

Les dommages – mesurés par l’indice de dommages SLICC/ACR – augmentent la morbidité et la mortalité du LED. Les dommages sont d’abord causés par l’inflammation et plus tard – lorsque la maladie progresse – par le traitement. Avec le temps, les maladies associées telles que les infections, l’athérosclérose précoce et les maladies malignes deviennent une partie importante du fardeau de la maladie. Un traitement efficace, axé sur une faible activité de la maladie ou sur la rémission, a le potentiel de réduire la fréquence et la gravité des poussées de lupus et les dommages qui en résultent, avait précisé la Pre Britta Maurer, Hôpital de l’Île, Berne.

Traite pour traiter : frappe fort et tôt, recule
Traite de manière ciblée : Rémission/faible activité de la maladie
Contrôle étroit : minimise les effets nocifs du traitement, préviens les poussées de la maladie, ainsi les mots-clés de la thérapie.

Les glucocorticostéroïdes : le risque d’effets négatifs commence avec des doses supérieures à 5 mg/jour. Le principe général dans la pratique clinique est d’utiliser la dose la plus faible possible pendant la durée la plus courte possible pour obtenir l’effet thérapeutique souhaité sans prendre le risque d’effets secondaires graves inacceptables.

Le lupus érythémateux disséminé

Dans le lupus érythémateux disséminé (LED), tous les organes peuvent potentiellement être touchés : le livedo reticularis est présent dans 10% des cas, l’arthrite dans 85% des cas et une maladie neurologique dans 18% des cas. D’autres manifestations sont l’alopécie non cicatrisante (31%), le lupus cutané aigu (71%), le lupus cutané chronique 11%), l’éruption malarique (45%), les ulcères buccaux (25%), la néphropathie (21%), le syndrome de Raynaud 37%), les neuropathies crâniennes (2%) les dysfonctionnements cognitifs 2%), sérosite (19%), leucopénie (35%), thrombocytopénie (16%), syndrome des antiphospholipides 10%), lymphadénopathie (9%), anémie hémolytique (3%), fièvre (31%), ainsi qu’atteinte d’organes majeurs sans critères (19%).

Options thérapeutiques

Hydrochloroquine

L’hydrochloroquine est utilisée comme traitement permanent. L’hydrochloroquine a un effet anti-inflammatoire et anti-thrombotique. Elle a des effets métaboliques favorables : réduction du glucose et surtout des taux de cholestérol total et de LDL. Une dose de 5mg/kg/jour ne devrait pas être dépassée. En l’absence de facteurs de risque, un examen ophtalmologique doit être effectué au début du traitement, après 5 ans de prise et chaque année par la suite.

Syndrome des antiphospholipides primaires

Chez les patientes présentant des complications récurrentes de la grossesse, la chloroquine peut être envisagée au premier trimestre.

Voclosporine : La Voclosporine est un inhibiteur de la calcineurine avec une action immunosuppressive, elle bloque l’activation et la prolifération des cellules T, réduit la production de cytokines pro-inflammatoires et augmente la stabilité des podocytes, stabilise la barrière de filtration et diminue la protéinurie.
Voclosporine en cas de néphrite lupique (classe active III, IV, V,I, y compris V/V). Pas de surveillance médicamenteuse nécessaire, profil lipidique et électrolytique métabolique bénin, pas d’influence sur les taux de mycophénolate mofétil, bénéfice significatif par l’ajout de la voclosprorine au traitement standard, diminution rapide de l’anifrolumab réduit la production de cytokines pro-inflammatoires et la protéinurie, taux de rémission complète significativement plus élevé après un an.

Lupkynis : (Voclosporine) a été approuvé en 2021. Il doit être prescrit et surveillé par des experts. La dose est de 2 x 23,7 mg/j p.o. En combinaison avec un traitement immunosuppresseur de fond. Il s’agit d’un substrat du CYP3A4 et est donc contre-indiqué chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (risque accru de néphrotoxicité aiguë/chronique). Les effets secondaires négatifs sont similaires à ceux des autres calcineurines, à l’exception de sa tératotoxicité potentielle.

L’ anifrolumab: L’anifrolumab est un anticorps monoclonalpr , qui se lie au récepteur de l’interféron α. Il exerce une action anti-inflammatoire, bloque l’activation des cellules T et B et leur prolifération. Il réduit la production de cytokines pro-inflammatoires et diminue la réponse immunitaire humorale et à médiation cellulaire contre les antigènes du soi.

Anifolumab dans le LED avec une activité modérée à sévère : il réduit (en combinaison avec un traitement de fond) l’activité globale de la maladie dans le LED, ainsi que les doses cumulées de corticostéroïdes. Il est particulièrement efficace dans les maladies cutanées et musculo-squelettiques. Une étude de phase 3 est en cours chez des patients atteints de lupus néphrétique, mais elle n’inclut pas de patients présentant des manifestations du SNC.

Le saphnelo : La substance a été autorisée en 2022. Prescription et surveillance par des experts. Dosage 300mg/4 semaines i.v. Il n’y a pas de données sur l’implication rénale ou du SNC. Les effets indésirables les plus fréquents sont les infections, c’est-à-dire la rhinopharyngite, la bronchite, l’herpès zoster, les réactions d’hypersensibilité, et les réactions à la perfusion.

L’ avacopan : L’avacopan est un inhibiteur du facteur C5a du complément u Il bloque l’auto-renouvellement de l’inflammation. Il est utilisé dans le traitement des vascularites associées aux ANCA. L’Avacopan, en association avec le rituximab ou le cyclosphosphamide, peut être envisagé pour induire une rémission dans la granulomatose avec polyangéite ou polyangéite microscopique. Il semble efficace pour maintenir la rémission, mais les données sur 52 semaines manquent. Il a également eu des effets positifs sur la qualité de vie/fatigue. La posologie est de 2x 30mg p.o. en combinaison avec le rituximab ou le cyclophosphamide plus cortocostéroïde (posologie telle qu’indiquée cliniquement).
Tavneos a été approuvé en 2022, prescription et surveillance par des experts. Pour la vascularite associée à l’anca. La posologie est de 2 x 30 mg p.o. en combinaison avec le rituximab ou le cyclophosphamide plus corticostéroïde (posologie telle qu’indiquée cliniquement).
Les effets secondaires négatifs sont : Hépatotoxicité, infections (graves, opportunistes).
récepteurs et / ou réactivation de l’hépatite B, leucopénie / lymphopénie, angioedème, céphalées, nausées. Il est potentiellement tératogène. C’est un substrat du YP3A4. Il y a des interactions avec les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 qui augmentent ou diminuent les taux d’acopan.

Le tavneos : Le tavneos a été approuvé en 2022, prescription et surveillance par des experts. Pour la vascularite associée à l’anca. La posologie est de 2 x 30 mg p.o. en combinaison avec le rituximab ou le cyclophosphamide plus corticostéroïde (posologie telle qu’indiquée cliniquement).
Les effets secondaires négatifs sont : Hépatotoxicité, infections (graves, opportunistes).
récepteurs et / ou réactivation de l’hépatite B, leucopénie / lymphopénie, angioedème, céphalées, nausées. Il est potentiellement tératogène. C’est un substrat du YP3A4. Il y a des interactions avec les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 qui augmentent ou diminuent les taux d’acopan.

Les récepteurs de la famille JAK et les kinases correspondantes

Inhibiteurs de JAK – objet du débat : Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde chez lesquels les DMATD conventionnels ont échoué et qui présentent de mauvais facteurs pronostiques, il convient d’utiliser un DMARD biologique doit être administré. L’utilisation d’un inhibiteur JAK ne devrait être utilisée qu’après évaluation des risques, c’est-à-dire âge supérieur à 65 ans, facteurs de risque cardiovasculaires, malignités, thrombose…
Les autorités de contrôle (Swissmedic, EMA, FDA) postulent un effet de classe potentiel et recommandent par conséquent l’utilisation d’inhibiteurs JAK chez les patients sans facteurs de risque.

L’ immunmodulation

Les stratégies anti-fibrotiques

Le nintedanibe
Le nintédanib est un inhibiteur de la multikinase qui inhibe entre autres les récepteurs tyrosine kinases des facteurs de croissance VEGF, FGF et PDGF.

Il a un effet anti-inflammatoire, anti-angiogénique et anti-fibrotique. Dans l’étude SENSCIS®, le nintedanibe a montré une activité antifibrotique et anti-inflammatoire chez les patients atteints de pneumopathie interstitielle, une manifestation fréquente de la sclérose systémique. Chez les patients prenant du mycophénolate à la base et chez ceux qui n’en prenaient pas, le nintédanibe a entraîné une réduction significative du taux annuel de diminution de la CVF (capacité vitale forcée) de 40% et 46% respectivement.- Chez les patients atteints de pneumopathie interstitielle à médiation auto-immune, le nintédanibe a également entraîné une diminution relativement moins importante de la CVF après 52 semaines.

L’ofev : autorisé en 2022, prescrit et surveillé par des experts. Dosage 2 x 150mg p.o. (2 x 100mg p.o.). Traitement à vie. Les contre-indications comprennent l’hypersensibilité aux arachides et au soja, la grossesse. Les effets secondaires négatifs sont des effets gastro-intestinaux (60%, interruption du traitement dans 5-20% des cas). Epistaxis, aggravation des anévrismes/dissections vasculaires.

Les thérapies cellulaires

Transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques
La thérapie cellulaire CAR T (Chimeric Antigen-Receptor-T-cell-Therapy)
Autorisée depuis 2017 pour les maladies hémato-oncologiques.
Les risques de cette thérapie sont le syndrome de libération de cytokines dans 50 à 90% des cas.

Le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires 20-60%. Le traitement consiste en dexaméthasone et en inhibition de l’IL-6

L’oratrice a conclu en faisant état d’une étude sur la thérapie cellulaire CAR T dans le lupus érythémateux systémique.
La thérapie cellulaire anti-CD19-T pour l’érythématose systémique réfractaire

Rationnel
La déplétion efficace/durable des cellules B CD19+ et des blastes plasmatiques (résidant dans les tissus).
Population de l’étude. Patients atteints de LED, 4 femmes, 1 homme, âgés de 18 à 24 ans, maladie multiorganique active, SLEDAI-2K médian 16, lupus néphrétique, pas d’atteinte du SNC, réfractaires à plusieurs DMARD (GC, le cyclophosphamide, le belinumab, l’ hydrochychloroquine).

Résultats

Amélioration chez tous les patients, 4SLEDAI-2K =0 après 3 mois, normalisation des taux de complément, disparition de l’ADN anti-ds. Rémission continue sans médicament après 8 mois (malgré la réapparition des cellules B après 100 jours).
Le SLEDAI-2K (indice d’activité de la maladie du lupus érythémateux disséminé 2000) est un moyen de calculer l’activité de la maladie du LED. Cette étude est un autre exemple de l’efficacité de la thérapie CAR T-cell.

Pr Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch