La vitamine K est connue pour être un facteur essentiel de la coagulation sanguine. C’ est de là que vient le nom de vitamine K, qui provient du terme allemand « Koagulation », terme désignant la coagulation. Les nutriments et les vitamines, dont la vitamine D, la vitamine C et, plus récemment, la vitamine K, jouent également un rôle important dans le maintien d’ une santé osseuse optimale, notamment chez les adultes âgés (1). Récemment, l’ intérêt pour la vitamine K s’ est accru. En effet, des études épidémiologiques indiquent qu’ une carence en vitamine K est associée à plusieurs maladies, dont l’ ostéoporose et l’ athérosclérose (2).
La vitamine K et la santé osseuse
La vitamine K n’ est pas un composé unique, mais un terme désignant plusieurs composés similaires qui remplissent la fonction physiologique de cette vitamine. Ils ont une structure commune, le noyau 2-méthyl-1,4-naphtoquinone, également connue sous le nom de ménadione. La forme la plus simple, qui ne contient que ce noyau, est appelée vitamine K3. Contrairement aux formes naturelles, la K3 est hydrophile et n’ est pas absorbée par l’ alimentation. Cependant, elle est utilisée comme produit intermédiaire dans le métabolisme humain (3). La vitamine K ingérée par le biais de l’ alimentation provient soit de sources végétales (sous forme de vitamine K1, connue sous le nom de phylloquinone (phytoménadione, phytonadione) ou, plus souvent, de sources animales sous forme de vitamine K2 (ménaquinone, généralement abrégée en MK). La vitamine K4 est associée à d’ autres formes synthétiques. Il peut s’ agir d’ une forme réduite de vitamine K3 (ménadiol) ou de ses formes estérifiées (par ex. le diacétate de vitamine K3). Il semble que la vitamine K2, la forme activée de la vitamine K, favorise la guérison des fractures. a un effet thérapeutique sur l’ ostéoporose et inhibe la résorption osseuse (4,5). Des études récentes suggèrent que la vitamine K pourrait stimuler l’ ostéoblastogenèse et inhiber via le facteur nucléaire κB (NF-κB) l’ ostéoclastogenèse. La signalisation NF-κB exerce deux fonctions : d’ une part, elle stimule le développement et la résorption des ostéoclastes, d’ autre part, elle inhibe la différenciation et l’ activité des ostéoblastes. La vitamine K2 empêche l’ activation du NF-κB d’ une manière indépendante de la γ-carboxylation, ce qui conduit à la formation osseuse et réduit la résorption osseuse (6). Un bénéfice élevé des vitamines K en prévention primaire et en thérapie ne semble être présent non seulement pour les maladies osseuses, mais aussi pour les maladies vasculaires (7).
La vitamine K et son rôle dans l’athérosclérose
Malgré les récents progrès de la médecine, l’ athérosclérose et les maladies vasculaires restent la première cause de mortalité dans le monde entier. L’ athérosclérose est un processus actif et résulte d’ un déséquilibre entre les facteurs favorisant et les facteurs inhibant la calcification (8). Au cours des deux dernières décennies, une série de protéines capables de lier les ions calcium ont été découvertes, et la plupart d’ entre elles ont une caractéristique commune, à savoir le domaine riche en acide gamma-carboxyglutamique (Gla). Comme les résidus de Gla sont biologiquement détruits par une enzyme qui utilise la vitamine K comme cofacteur, à partir de résidus d’ acide glutamique liés aux protéines. toutes ces protéines sont appelées protéines vitamine K-dépendantes. La protéine Matrix Gla MGP est une protéine vitamine K dépendante. Il a été démontré qu’ elle joue un rôle dans la protection contre la calcification ectopique (9). La carboxylation de la MGP circulante reflète sa capacité à inhiber la calcification vasculaire et de diminuer le risque de maladie coronarienne et de mortalité (10,11). Une méta-analyse récente conclut, que la prise de vitamine K est associée à une diminution du risque de la maladie coronarienne et de la mortalité totale (12).
En revanche, de grands essais cliniques randomisés n’ ont pas permis de mettre en évidence un effet positif de la supplémentation en vitamine D3 dans la prévention des maladies cardiovasculaires (13,14). La vitamine K peut compenser cet effet indésirable de l’ excès de calcium sur la calcification, comme la présence d’ une diminution du calcium et du phosphore dans l’ aorte et les reins a été démontrée (15). Le promoteur du gène MGP contient un élément de réponse à la vitamine D, qui augmente l’ expression de MGP après l’ administration de la vitamine D par deux ou trois fois (16,17). L’ activation complète de MGP par la vitamine D nécessite la vitamine K pour un fonctionnement optimal.
Cela signifie que la combinaison de la vitamine K et de la vitamine D protège les vaisseaux contre la calcification progressive, les maladies cardiovasculaires et la mortalité globale (17).
L’étude INTRICATE (combinaison des vitamines K et D)
L’ étude INTRICATE (18) est une étude de preuve de concept visant à évaluer l’ impact d’ une supplémentation combinée en vitamine K2 et vitamine D3 sur la microcalcification dans l’ athérosclérose carotidienne au moyen de la tomographie à émission de positrons hybride au fluorure de sodium Na[18] (PET)/ imagerie par résonance magnétique (IRM). Les sujets présentant une maladie asymptomatique de la carotide d’ au moins un côté du cou seront inclus dans l’ étude. Le critère d’ évaluation primaire est la modification de la Na[18F] F-PET/MRI (valeur initiale vs. après 3 mois) dans le groupe de traitement par rapport au groupe placebo. Les critères d’ évaluation secondaires sont les modifications de la composition de la plaque et des biomarqueurs sanguins. Les objectifs de l’ étude INTRICATE sont les suivants: examiner l’ effet thérapeutique de la prise combinée de la vitamine K2 et de la vitamine D3 sur la densité minérale osseuse vertébrale chez des femmes post-ménopausées souffrant d’ ostéopénie et d’ ostéoporose.
Il existe des preuves que le calcium n’ est pas seulement nécessaire au développement de la masse osseuse maximale, mais aussi pour réduire la perte osseuse chez les femmes ménopausées. On pense que la vitamine D et le calcium (et éventuellement la vitamine K) sont d’ une importance capitale dans la prévention de la perte osseuse et des fractures osseuses. En conséquence, Matsunaga et ses collaborateurs ont constaté un effet synergique de la vitamine D et de la vitamine K dans la réduction de la perte osseuse chez des rats ovariectomisés (18).
La vitamine K et son rôle dans l’athérosclérose
La vitamine K est connue pour être un facteur essentiel de la coagulation sanguine. Mais la vitamine K montre également un bénéfice élevé dans la prévention primaire des os. Elle semble favoriser la guérison des fractures osseuses, avoir un effet thérapeutique sur l’ ostéoporose et réduire la résorption osseuse. Mais la vitamine K semble également avoir un avantage dans la prévention primaire des maladies vasculaires.
Pr Walter F. Riesen
riesen@medinfo-verlag.ch
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Zahlreiche Daten haben gezeigt, dass ein erhöhter Low-Density-Lipoprotein-Cholesterinspiegel kausal mit der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zusammenhängt. Daher ist die Senkung des LDL-C-Werts eine Schlüsselstrategie zur Senkung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität, mit einer kontinuierlichen linearen Korrelation zwischen der LDL-C-Senkung und dem kardiovaskulären Nutzen. Basierend auf den verfügbaren Evidenzen fokussieren sich aktuelle Leitlinien auf die Reduzierung der atherosklerotischen Lipoproteine. Sie haben die LDL-C-Ziele weiter gesenkt und fordern den Einsatz wirksamerer therapeutischer Interventionen, insbesondere den Einsatz von Kombinationstherapien. Neben Statinen, Ezetimibe und den gegen PCSK9 gerichteten monoklonalen Antikörpern werden derzeit neue Lipidsenker in klinischen Phase-3-Studien untersucht, und weitere sind in der Entwicklung.
Plenty of data have demonstrated that elevate low-density lipoprotein cholesterol is causal related to development of cardiovascular disease. As such, lowering LDL-C is a key strategy for reducing cardiovascular morbidity and mortality, with a continuous linear correlation between LDL-C reduction and cardiovascular benefit. Based on these observations, current guidelines focused on reduction of atherosclerotic lipoproteins and have further lowered LDL-C goals and call for the use of more effective therapeutic interventions, especially use of combination therapies. In addition to statins, ezetimibe and the monoclonal antibodies targeting PCSK9, new lipid-lowering agents are currently studied in phase 3 clinical trials, and more are in development. Key Words: Statins, PCSK9 inhibitors, Bempedoic acid, cardiovascular risk, ezetimibe
Genetische, epidemiologische und Studiendaten haben gezeigt, dass LDL-Cholesterin (LDL-C) eine Ursache für atherosklerotische Gefässerkrankungen (ASCVD) ist. Die pharmakologische Behandlung der Hypercholesterinämie ist eine der wichtigsten Grundlagen, um die Zahl der ASCVD in der Primär- und Sekundärprävention zu verringern (1).
Neben der Statintherapie, dem Goldstandard der lipidsenkenden Therapie, gibt es viele alte und neue Medikamente zur Senkung des LDL-C und des kardiovaskulären Risikos. Darüber hinaus stehen jetzt auch andere Zielmoleküle wie Lipoprotein(a) und Triglyceride im Mittelpunkt der Arzneimittelentwicklung (2).
Diese Übersicht soll die aktuell verfügbaren Daten zusammenfassen und einen kurzen Überblick über die neu auf den Markt kommenden Medikamente geben.
Statin-Therapie
Statine, Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase, reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber. Dies führt zu einer Verringerung des intrazellulären Cholesterins, fördert die Expression des LDL-Rezeptors in den Hepatozyten, erhöht die Aufnahme von LDL und steigert die LDL-Clearing-Kapazität (3).
Neben der wirksamen Senkung des LDL-C im Plasma haben Statine nachweislich entzündungshemmende und antioxidative Wirkungen, verbessern die endotheliale Dysfunktion und stabilisieren/verringern die Plaques (4).
Die durch Statine induzierte Senkung des LDL-C ist dosisabhängig, wenngleich die Reaktion aufgrund verschiedener Faktoren wie Genetik, biologische Verfügbarkeit, Ausgangs-LDL-C-Spiegel, Therapietreue und Verwendung von Arzneimitteln, die den Statin-Plasmaspiegel erhöhen oder senken können, unterschiedlich ausfallen kann (5).
Statine sind der Eckpfeiler der pharmakotherapeutischen Behandlung von Dyslipidämien zur Senkung des kardiovaskulären Risikos: Der Einsatz von Statinen wurde mit einer Verringerung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität sowie der Gesamtmortalität in der Sekundärprävention (5) und in bestimmten Populationen der Primärprävention in Verbindung gebracht (6).
Einige Bereiche, in denen Unstimmigkeiten bestehen, führen häufig zu Diskussionen, wie z. B. der Einsatz von Statinen in der Primärprävention im Alter von 75-80 Jahren.
Statine werden im Allgemeinen gut vertragen, und obwohl häufige (Myalgie, Transaminasen- oder CK-Erhöhung) und seltene (Myositis/Myopathie, Rhabdomyolyse, neu auftretender Diabetes mellitus und Leberversagen) Nebenwirkungen bekannt sind, überwiegen die Vorteile die potenziellen Risiken in den von den Leitlinien empfohlenen Populationen (3,5,7,9).
Ezetimibe
Ezetimibe zielt auf die intestinale Absorption ab, indem es die Niemann-Pick C1-like 1-Rezeptoren hemmt, ein Protein im Magen-Darm-Trakt, das für die Cholesterinabsorption von entscheidender Bedeutung ist, was zur Folge hat, dass die biliäre Cholesterinabsorption auf der Ebene des Bürstensaums des Darms gehemmt wird (7).
Ezetimibe verringert die Cholesterinmenge, die der Leber zugeführt wird. Als Reaktion reguliert die Leber die Expression von LDL-Rezeptoren (LDLR) hoch, wodurch die LDL-Clearance aus dem Blut erhöht wird (7, 8).
Es hat sich gezeigt, dass Ezetimibe, wenn es zu einer laufenden Statintherapie hinzugefügt wird, LDL-C zusätzlich senkt und kardiovaskuläre Ereignisse in der Sekundärprävention von ASCVD reduziert (9). Als Monotherapie ist Ezetimibe gut verträglich und hat nur wenige unerwünschte Wirkungen: Die häufigsten Beschwerden sind gastrointestinale Nebenwirkungen, einschliesslich Bauchschmerzen und Durchfall (9).
Ezetimibe wird in erster Linie zur Senkung des LDL-C-Wertes als Zusatztherapie bei Patienten eingesetzt, die trotz maximal verträglicher Statintherapie den Ziel-LDL-C-Wert nicht erreichen, oder bei Patienten, die kein Statin vertragen.
Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9)-Inhibitoren
PCSK9 ist ein Protein, das die Expression von LDLR auf den Hepatozyten reguliert und so die Zerstörung der LDLR verringert (10). Die Hemmung von PCSK9 kann mit Hilfe von monoklonalen Antikörpern (Alirocumab und Evolocumab) oder RNA-Silencing-Medikamenten (Inclisiran) erreicht werden.
Monoklonale Antikörper (Alirocumab und Evolocumab) haben unabhängig von der Hintergrundtherapie bei einer Vielzahl von Patienten eine starke LDL-C-Senkung bewirkt, und randomisierte klinische Studien haben gezeigt, dass diese Medikamente den LDL-C-Wert und ASCVD-Ereignisse bei Patienten mit chronischer ASCVD (11, 12) und nach akutem Koronarsyndrom verringern können (13, 14).
Inclisiran ist eine neuartige, “first in class” Therapie auf der Grundlage einer kleinen interferierenden RNA (siRNA) zur Hemmung der Leberproduktion von PSCK9.
Einer der potenziellen Vorteile von Inclisiran ist, dass es weniger häufig verabreicht werden muss (Anfangsdosis, nach 3 Monaten und danach alle 6 Monate). In den Studien ORION-9, ORION-10 und ORION-11 wurde die Verabreichung von Inclisiran bei Patienten mit Heterozygoter Familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) und ASCVD untersucht, die eine maximal verträgliche Statindosis mit oder ohne Ezetimibe erhielten. Inclisiran führte zu einer fast 50%igen Senkung des LDL-C (15).
Klinische Ergebnisdaten zu Inclisiran liegen noch nicht vor. (NCT05030428), eine gepoolte Analyse von ORION-9, ORION-10 und ORION-11 auf Patientenebene deutet jedoch auf einen potenziellen Nutzen der LDL-C-Senkung mit Inclisiran für kardiovaskuläre Krankheiten hin, mit einem potenziellen Nutzen für die Verringerung von schweren kardiovaskulären Komplikationen (major adverse cardiac event, MACE) (16).
In der Schweiz ist die Verwendung von PCSK9-Inhibitoren bei Patienten, die spezielle Anforderungen erfüllen, erlaubt (www.spezialitätenliste.ch).
Bempedoinsäure
Bempedoinsäure (ETC-1002) ist ein relativ kleines Molekül, welches als “Pro-Drug” wirkt, die durch das Enzym Very Long-Chain Acyl-CoA Synthetase-1 (ACSVL1) in der Leber in den Wirkstoff umgewandelt wird. Dadurch wird das Enzym ATP-Citrat-Lyase gehemmt, das für die Biosynthese von Cholesterin wichtig ist.
Dieses Enzym kommt vor allem in der Leber vor, nicht jedoch in der Skelettmuskulatur (17).
Die wichtigste Studie, die CLEAR-Harmony-Studie (18) schloss Patienten mit klinisch manifester Atherosklerose, heterozygoter Atherosklerose, heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder beidem und einem LDL-C-Wert von mindestens 1,8 mmol/l unter maximal verträglicher Statintherapie ein und randomisierte sie im Verhältnis 2:1 auf eine Behandlung mit Bempedoinsäure oder Placebo.
In der CLEAR-Harmony-Studie wurde eine Senkung des LDL-C um 12,6-16,5 % im Vergleich zu Placebo beobachtet. Ähnlich wie bei Statinen, aber im Gegensatz zu Ezetimibe oder PCSK9-Inhibitoren, kam es zu einer Senkung des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins, (hsCRP) (18).
In der kürzlich veröffentlichten CLEAR Outcomes-Studie (19) wurden Patienten mit Statinintoleranz untersucht und die Wirkung von Bempedoinsäure mit der von Placebo vor einem statinfreien Hintergrund verglichen. In dieser randomisierten Studie wurde Bempedoinsäure mit einem geringeren Risiko für das Auftreten von MACE (Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen, nicht tödlicher Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall) in Verbindung gebracht.
Patienten im Alter von 18 bis 85 Jahren waren teilnahmeberechtigt, wenn sie eines der beiden Kriterien für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko erfüllten – ein früheres kardiovaskuläres Ereignis (Patienten für die Sekundärprävention) oder klinische Merkmale, die sie mit einem hohen Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis behafteten (Patienten für die Primärprävention); alle Patienten mussten angeben, dass sie nicht in der Lage oder nicht willens waren, ein Statin zu erhalten (“statin-intolerante” Patienten) (19).
LDL-C und CRP wurden durch die Therapie mit Bempedoinsäure signifikant gesenkt, und das Risiko eines primären Endpunkt-Ereignisses (Tod durch kardiovaskuläre Ursachen, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder koronare Revaskularisation) war in der Bempedoinsäure-Gruppe signifikant geringer als in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio, 0,87; 95% CI, 0,79 bis 0,96; P=0,004) (19).
Die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Ereignissen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und unerwünschten Ereignissen, die zum Abbruch des Studienprogramms führten, unterschied sich nicht signifikant zwischen der Bempedoinsäure- und der Placebogruppe; insbesondere wurden Myalgien bei 5,6 % der Patienten in der Bempedoinsäuregruppe und bei 6,8 % der Patienten in der Placebogruppe gemeldet (1).
In der Bempedoinsäure-Gruppe war dagegen die Inzidenz von Hyperurikämie, Gicht und Cholelithiasis höher als in der Placebo-Gruppe (19).
In der Schweiz kann Bempedoinsäure durch einen Spezialisten unter spezifischen Bedingungen verschrieben werden (www.spezialitätenliste.ch).
Familiäre Hypercholesterinämie
Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist die häufigste autosomal-dominante genetische Störung, von der weltweit etwa 30 Millionen Menschen betroffen sind. Sie ist durch lebenslang stark erhöhte LDL-C-Werte und damit ein erhöhtes Risiko für ischämische Herzerkrankungen gekennzeichnet (20). FH wird durch Mutationen in den Genen LDLR, APOB und PCSK9 verursacht, die für den LDL-R, seinen Liganden Apolipoprotein B bzw. Proprotein-Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9 kodieren, der in den Abbau des LDL-Rezeptors involviert ist. Darüber hinaus kann ein erhöhtes Lipoprotein(a) 25 % der klinischen FH-Diagnosen erklären (20). Personen mit FH werden anhand verschiedener diagnostischer Kriterien identifiziert, entweder in der Primärversorgung durch eine positive Familienanamnese von vorzeitiger ASCVD und persönlicher Hypercholesterinämie oder in Krankenhäusern bei Patienten mit vorzeitiger ASCVD (20). Europäische und US-amerikanische Leitlinien empfehlen, Personen mit FH zu identifizieren, um eine LDL-Cholesterin-senkende Therapie früh im Leben zu beginnen, und damit ASCVD und einen frühen Tod zu verhindern (2, 21, 22).
Das Cascade Genetic Testing of Familial Hypercholesterolemia, die (CATCH)-Studie (NCT04419090) wurde entwickelt, um ein ethisches, genetisches Kaskaden-Screening-Programm für FH in der Schweiz zu evaluieren (23).
Lipoprotein(a)
Lipoprotein(a) [Lp(a)] ist ein LDL-ähnliches Lipoprotein, bei dem Apoprotein(a) kovalent an ApoB gebunden ist (24). Epidemiologische und genetische Studien haben gezeigt, dass erhöhte Lp(a)-Spiegel mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Aortenklappenverengung verbunden sind (24).
Die Verteilung der Lp(a)-Werte variiert je nach ethnischer Zugehörigkeit: Der Großteil der Bevölkerung hat niedrige Lp(a)-Werte, aber ein konsistenter Prozentsatz der Bevölkerung hat Lp(a)-Werte von >50 mg/dL, was als Schwellenwert festgelegt wurde, ab welchem Lp(a) das Lebenszeitrisiko für ASCVD erhöht (24).
Bislang gibt es keine zugelassenen Medikamente, die speziell auf Lp(a) abzielen. Medikamente, die auf PCSK9 gerichtet sind (Evolocumab, Alirocumab und Inclisiran), senken den Lp(a)-Spiegel um etwa 20%, Die Senkung von Lp(a) verringert unabhängig davon das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, was Lp(a) als therapeutisches Ziel unterstützt.
Einige Medikamente, die den Lipoprotein(a)-Spiegel um 80 % oder mehr senken, werden derzeit untersucht. Pelacarsen ist ein Antisense-Oligonukleotid, das die Lp(a)-Spiegel bei Patienten mit hohen Werten und ASCVD dosisabhängig (35 %-80 %) senkt; es wurden dabei keine Veränderungen der Thrombozyten-, Nieren- oder Leberfunktion beobachtet, wobei leichte Reaktionen an der Injektionsstelle die häufigste unerwünschte Nebenwirkung waren (25).
Olpasiran ist eine siRNA, die Lp(a)-Werte bei Patienten mit ASCVD und erhöhtem Lp(a) dosisabhängig (70,5 % bis 100 %) senkt; die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Olpasiran-Behandlung waren Reaktionen an der Injektionsstelle (26). In zwei laufenden Studien werden die Auswirkungen von Pelacarsen oder Olpasiran auf das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse untersucht (NCT04023552, NCT05581303).
SLN360 schliesslich ist eine weitere siRNA, die in einer Phase-1-Studie nachweislich den Lp(a)-Spiegel senkt (17). Experten schlagen vor, dass Lp(a) einmal im Laufe des Lebens gemessen werden sollte (24).
Triglyzeride
Triglyzeride (TG) sind ein wichtiger Faktor bei der Atherosklerose. Obwohl Studien widersprüchliche Beobachtungen geliefert haben, hat die Genetik eindeutig gezeigt, dass Funktionsverlust-Mutationen in Genen, die mit reduzierten TG-Spiegeln assoziiert sind, auch mit einem reduzierten kardiovaskulären Risiko verbunden sind. Insbesondere ist der klinische Nutzen einer TG-Senkung vergleichbar mit dem einer LDL-C-Senkung pro Einheit ApoB (27). So wurde in der PROMINENT-Studie, in der die Wirkung des seletiven Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors α-Pemafibrat untersucht wurde, die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Hypertriglyceridämie nicht reduziert, obwohl TG und andere Lipide, nicht aber ApoB gesenkt wurden (28). Eine ähnliche Beobachtung stammt aus der STRENGTH-Studie mit EPA+DHA, während in den REDUCE-IT-Studien unter der Therapie mit icosapent ethyl eine signifikante 25 prozentige Verringerung der kardiovaskulären Ereignisse meldete, die mit einer signifikanten Senkung von TG und apoB einherging (29).
Consulting fees, travel grant and honoraria paid to the University of Zürich from: Amgen, Amaryn, Astra Zeneca, Daiichi Sankio, Medtronic, MSD, Novartis, Recordati, Sanofi und Servier.
◆ Die Senkung von LDL-C und apoB ist entscheidend für den klinischen Nutzen. Es besteht eine klare lineare Beziehung zwischen der Senkung der atherosklerotischen Lipoproteine und der Verringerung des kardiovaskulären Risikos: je niedriger, desto besser, je früher, desto besser.
◆ Der Einsatz von Kombinationstherapien, die auf verschiedene Wirkmechanismen abzielen, kann die Wirksamkeit der Behandlung erhöhen und die Nebenwirkungen der einzelnen Medikamente minimieren.
◆ Bei Patienten, die Statine nicht vertragen, sollte der Einsatz von Ezetimibe, Bempedoinsäure und PCSK9-Inhibitoren empfohlen werden.
◆ Familiäre Hypercholesterinämie ist ein sehr wichtiger Risikofaktor, der immer noch unterdiagnostiziert wird.
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Die Sichelzellkrankheit ist eine angeborene Hämoglobinopathie bedingt durch eine Mutation der ß-Kette des Hämoglobins, dem Hämoglobin S. Bei Sauerstoffmangel kommt es zur Sichelung der Erythrozyten, was eine Adhäsion an das Gefässendothel begünstigt und damit zu akuten Komplikationen der Vasookklusion und zu chronischen Organschäden führt. Die klinischen Manifestationen und die Prognose sind variabel. Das klinische Management ist häufig anspruchsvoll.
Sickle cell disease is a congenital hemoglobinopathy caused by a mutation of the ß-chain of hemoglobin, the hemoglobin S. In case of oxygen deficiency sickling of the erythrocytes occurs, which promotes adhesion to the vascular endothelium and thus leads to acute complications of vaso-occlusion and chronic organ damage. The clinical picture and the prognosis are variable. The clinical management is often challenging. Keywords: Sickle cell disease, hemoglobinopathy, mutation of the ß-chain, sickling of the erythrocytes
Es wird geschätzt, dass ungefähr 7% der Weltbevölkerung eine monogenetische Hämoglobinkrankheit trägt. Dazu gehört die Sichelzellkrankheit (Sickle Cell Disease, SCD). Über 250’000 Kinder mit einer klinisch relevanten SCD Form werden jährlich geboren (1).
Die Prognose der SCD hat sich in den letzten Jahrzehnten wesentlich verbessert. Das mediane Überleben beträgt bis 60-70 Jahre für Patienten, welche in einkommensstarken Ländern leben (2). Deshalb ist die SCD auch bei uns nicht mehr eine hauptsächlich pädiatrische Entität, sondern betrifft viele Erwachsene. Die Klinik der SCD ist sehr variabel, kann aber potentiell tödliche Folgen haben.
Definition und Epidemiologie
Die SCD ist eine autosomal-rezessive Erbkrankheit mit dem Austausch von Glutaminsäure gegen Valin an der Position 6 der ß-Kette des Hämoglobins (Hb). Dadurch entsteht anstelle des adulten HbA das HbS.
In gesunden Individuen, setzen sich die Hb-Ketten aus HbA (α2ß2) zu 96-97%, HbA2 (α2δ2) zu 2-3,5% und HbF (α2γ2) <1% zusammen (Tab. 1). Bei der SCD wird das HbA komplett oder teilweise durch das HbS ersetzt.
Je nach Erbmuster und Kombination mit anderen Mutationen des ß-Gens kommt es zu unterschiedlichen Genotypen und Phänotypen der SCD. Die klinisch wichtigsten Formen der SCD sind:
• Die homozygote HbSS: Beide ß-Gene sind mutiert und es werden einzig S-Ketten produziert. Dies ist die häufigste Form.
• Die Compound-heterozygote SCD-Syndrome (Kombinationen von HbS-Mutation mit einer anderen ß-Genmutation):
i. Die HbSß° Thalassämie: es wird keine ß-Kette und lediglich eine S-Kette produziert; klinisch ähnlich zum HbSS-Typ.
ii. Die HbSß+ Thalassämie: Produktion von HbS und wenig residuelle Produktion von ß-Ketten.
iii. Die HbSC: Hier liegen S- und C-Ketten vor, keine normalen ß-Ketten.
Die heterozygote Form (HbA/S) hat in der Regel keinen Krankheitswert (3-5) (Abb. 1).
Die SCD ist hauptsächlich in Malariagebieten verbreitet, insbesondere in den tropischen Anteilen Afrikas, aber auch in Indien und in der arabischen Halbinsel (Abb. 2). Vermutlich stellt die SCD mit Ausnahme des HbSS-Phänotyps einen Selektionsvorteil gegenüber schweren Verläufen der Malaria dar (4). Durch Migration leben immer mehr Patienten mit SCD auch in Nord- und Südamerika sowie in Europa. Es wird geschätzt, dass in der Schweiz etwa 400-600 Menschen an SCD leiden. Die Dunkelziffer könnte dennoch höher sein, da es kein systematisches Screening oder Register gibt (6).
Pathophysiologie
Bei Sauerstoffmangel formt das abnorme HbS Polymere, welche mit der Erythrozytenmembran interagieren und zu einer sichelzellförmigen Deformation des Erythrozyten führen (Abb. 3). Durch die Deformierung («Sickling») entsteht eine Vasookklusion insbesondere in der Mikrozirkulation. Mit rezidivierenden vasookklusiven Krisen kommt es zu einem Endothelschaden der Gefässe und zu wiederholten lokalen Ischämien. Die Lebenszeit der Erythrozyten nimmt aufgrund des mechanischen Schadens ab, eine chronische Hämolyse ist die Folge. Durch die Hämolyse und das konsekutiv freie Hb entstehen Sauerstoffradikale. Die Kaskade führt zu einem prothrombotischen und inflammatorischen Zustand. Die Ischämie und Hämolyse führen zu einem Multiorganschaden (5, 7).
Diagnose
Zentral ist die Anamnese (Familienanamnese, Symptome, Anzahl vasookklusiver Krisen, Trigger, Transfusionen, Thromboembolien) sowie klinischer Status mit Fokus auf die Neurologie und Suche einer Splenomegalie.
Im Blutbild zeigt sich meist eine mittelschwere (Hb 85-100 g/l) normozytäre oder makrozytäre (aufgrund der Retikulozytose) regenerative Anämie, wobei eine Mikrozytose (bei Eisenmangel oder bei kombinierter heterozygoten alpha-Thalassämie) auch möglich ist. Die Anämie ist je nach Phänotyp unterschiedlich ausgeprägt. Im Blutausstrich zeigen sich Sichelzellen, Howell-Jolly Körperchen (Funktionseinschränkung der Milz), Erythroblasten, sowie bei kombinierter Thalassämie zusätzlich Targetzellen (Abb. 4).
Im Chemogramm finden sich Hämolyseparameter (erhöhte LDH, erhöhtes Bilirubin, vermindertes Haptoglobin).
Mittels Chromatographie (HPLC) oder Hb-Elektrophorese führt die Messung des HbS, HbA, HbA2, HbF und HbC zur definitiven Diagnose.
Weiter wird ein abdominaler Ultraschall zur Beurteilung der Milz, Leber, Gallenblase und Nieren empfohlen sowie ein TTE zur Evaluation einer pulmonalen Hypertension und der kardialen Funktion. Eine Bildgebung des Kopfes zur Beurteilung von stattgehabten, häufig asymptomatischen Schlaganfällen (silent strokes) und eine augenärztliche Untersuchung (proliferative Retinopathie) sollte durchgeführt werden (5).
Klinisches Bild
Die Beschwerden sind je nach Phänotyp unterschiedlich schwer ausgeprägt. In Individuen mit der homozygoten HbSS Krankheit und HbS/ß°-Form, treten erste Beschwerden meist einige Monate nach der Geburt auf, nach dem Wechsel von HbF auf HbA/HbS.
Aufgrund der komplexen Pathophysiologie kommt es zu einer Vielzahl von akuten und chronischen Komplikationen (Abb. 5). Zu den klassischen klinischen Erscheinungen gehören die vasookklusiven Schmerzkrisen, häufig mit Osteonekrosen assoziiert, die chronische hämolytische Anämie, Infektionen aufgrund der funktionellen Asplenie und das akute Thoraxsyndrom. Weitere chronische Organschäden können sich asymptomatisch im Laufe der Jahre entwickeln (z.B. Nephropathie, Herzinsuffizienz, pulmonal arterielle Hypertension).
Vasookklusive Krisen werden getriggert durch Infektionen, Azidose, Dehydratation, Hypothermie und Hypoxie. Die damit einhergehende lokale Ischämie führt zu akuten und starken Schmerzen. Diese Durchblutungsstörungen können alle Organe betreffen und zu einer entsprechenden Problematik führen: beim Gehirn kommt es zu stummen oder symptomatischen Infarkten, Knochennekrosen entstehen, die Folge der Lungenbeteiligung ist eine pulmonale Hypertonie bis hin zum respiratorischen Versagen, in den Nieren führen Vasookklusionen zu einer Glomerulopathie, im Auge bildet sich eine proliferative Retinopathie (insbesondere bei HbSC). Rezidivierende Milzinfarkte führen zu einem Funktionsverlust der Milz (funktionelle Asplenie), welche bei vielen Patienten bereits seit der Kindheit besteht. Dies geht einher mit einer erhöhten Infektanfälligkeit vor allem durch Pneumokokken, Hämophilus, Meningokokken.
Aufgrund der multiplen chronischen Organveränderungen ist die SCD eine Multisystemerkrankung mit einhergehender erhöhter Morbidität und Mortalität sowie reduzierter Lebensqualität (5, 7, 8).
Therapie
Allgemeine Massnahmen
Die Betreuung von Patienten mit SCD erfordert die regelmässige Evaluation der physischen und psychischen Gesundheit sowie der Lebensqualität und der sozialen Integration. Dadurch ist die Behandlung dieser Patienten häufig anspruchsvoll und erfolgt idealerweise multidisziplinär. Ebenfalls von zentraler Bedeutung ist der Übertritt der Patienten von der Pädiatrie zur Erwachsenenmedizin (Transition).
Zum allgemeinen Management gehört eine gute Schulung der Patienten um Trigger zu vermeiden (z.B. physische Überanstrengung, Dehydrierung, Kälteexposition). Leichte Schmerzen werden meist selbst behandelt. Bei Fieber, Infekten oder starken Schmerzen muss eine umgehende Vorstellung in einem Zentrumspital erfolgen (4, 5, 7, 8).
Medikamentöse Therapie
Die therapeutischen Ansätze für die SCD sind eine Stimulation der Produktion des HbF, eine Verbesserung der Durchblutung in den kleinen und mittleren Gefässen und eine Erhöhung der Sauerstoffbindung an das Hb.
Hydroxycarbamid/Hydroxyurea (Lialir®, Siklos®) ist ein altes Zytostatikum, welches die Produktion von HbF steigert und damit die Polymerisation von HbS reduziert. Der Einsatz von Hydroxyurea bereits ab dem ersten Lebensjahr gehört zur Standardtherapie. Es ist das einzige in der Schweiz zugelassene Medikament für die SCD. Bei Patienten unter Hydroxyurea sollte alle 3 – 4 Monate der Anteil an HbF gemessen werden (idealerweise > 20%) (4, 5, 7, 8).
Crizanlizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den P-Selektin-Rezeptor, welcher sowohl auf Blutzellen als auch auf Endothelien exprimiert ist. Durch die Bindung von Crizanlizumab an die Endotheloberfläche wird die Adhäsion zwischen Blutzellen und Endothel reduziert und somit auch lokale Ischämien und vasookklusive Krisen. Crizanlizumab (Adakveo®) ist aktuell nur direkt vom Hersteller (Novartis) und im Rahmen eines Managed Access Program erhältlich (9).
Voxelotor ist ein Hb-Modulator, welcher die Hb-Sauerstoffaffinität erhöht und die Polymerisation reduziert. Das Medikament ist in der Schweiz nicht zugelassen (10).
Behandlung der akuten Symptome
Bei akuten schweren Schmerzkrisen benötigt es eine intravenöse Hydrierung, Sauerstoffgabe, eine ausreichende Analgesie (meist Opiatpräparate), die Behandlung von Trigger, wenn bekannt, sowie rascher Beginn einer antibiotischen Therapie bei Fieber. Aufgrund des erhöhten thromboembolischen Risikos ist an eine Prophylaxe zu denken. Zu den gefährlichsten Komplikationen gehört das akute Thoraxsyndrom (acute chest syndrome), häufig vergesellschaftet mit einer Lungenembolie und/oder bakterieller Pneumonie. Dies ist die häufigste Todesursache. Eine akute Milzsequestration (Pooling von Blut in der Milz) mit Hb-Abfall bis zum hypovolämen Schock ist selten, erfordert aber auch eine intensivmedizinische Behandlung.
Bei chronischer Hämolyse und damit einhergehend erhöhtem Bedarf an Folsäure wird eine entsprechende Dauersubstitution empfohlen.
Aufgrund der funktionellen Asplenie ist es wichtig, dass Erkrankte sich gegen Pneumokokken, Meningokokken, Hepatitis B, SARS-CoV-2 und saisonale Influenza impfen. Ein Asplenie-Ausweis muss ausgehändigt werden (4, 5, 7, 8).
Transfusionen
Einfache Transfusionen oder Austauschtransfusionen (z.B. 2x Phlebotomie von 400-500 ml alternierend mit Transfusion von 2 Erythrozytenkonzentraten) verbessern die Sauerstoffkapazität und führen zu einer Verminderung des HbS. In speziellen Situationen, wie z.B. als Vorbereitung für einen grossen chirurgischen Eingriff oder einen Kaiserschnitt, und in spezialisierten Zentren ist ein maschineller Austausch mittels Erythrozenapherese indiziert.
Es sollte ein Hb zwischen 90-100 g/l angestrebt werden. Chronisch tiefere Hb Werte < 80 g/l können lokale Ischämien begünstigen, insbesondere im Gehirn, anderseits Hb Werte > 110 g/l können durch Hyperviskosität die Mikrozirkulation beeinträchtigen. Ein HbS ≤ 30% ist das Ziel, sowohl für die Behandlung im chronischen Setting als auch bei akuten Krisen, wobei dieser Wert mit manuellen Austauschtransfusionen nur schwierig zu erreichen ist (4, 5, 7, 8).
Allogene Stammzelltransplantation
Die Stammzelltransplantation mit HLA-identischen Geschwisterspendern zeigt im Kindesalter gute Resultate. Leider sind aber Geschwister häufig auch von der SCD befallen und kommen als Spender nicht in Frage. Passende Fremdspender sind ebenfalls selten im Spenderregister zu finden, da die meisten Patienten afrikanischer Abstammung und nur wenige Gesunde ähnlicher Herkunft als freiwillige Stammzellspender registriert sind (3, 4, 6, 8).
Zukunft Gentherapien
In verschiedenen zurzeit laufenden klinischen Studien wird der Einsatz von autologen Stammzellen untersucht, bei welchen mittels Gentherapien die mit HbS assoziierte Genmutation korrigiert wird (11).
Die Autorinnen haben keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.
◆ Erfreulicherweise finden sich in den letzten Jahren neuere Ansätze
zur Behandlung der SCD, die das Leiden der Betroffenen deutlich
vermindern und die Lebenserwartung verbessern könnten.
◆ Mittlerweile bleibt aber die klinische Betreuung der SCD eine
komplexe Aufgabe.
1. Hemoglobinopathies: clinical manifestations, diagnosis, and treatment; Kohne Elisabeth, Dtsch Arztebl Int. 2011 Aug;108(31-32):532-40. doi: 10.3238/arztebl.2011.0532. Epub 2011 Aug 8
2. Sickle Cell Disease, Piel et al. N Engl J Med 2017; 376 :1561-1573
3. https://www.cdc.gov/ncbddd/sicklecell/facts.html (letzter Abruf 13.07.23)
4. Sickle-cell disease, Rees et al. The Lancet, Volume 376, Issue 9757, 11-17 December 2010, Pages 2018-2031
5. Hematool, https://hematool.ch/ (letzter Abruf 13.07.23)
6. https://www.novartis.com/ch-de/news/als-wuerden-die-knochen-von-innen-nach-aussen-explodieren, 15.06.2020
7. Sickle cell disease, Kato et al., Nature Reviews Disease Primers 4, Article number: 18010 (2018)
8. Onkopedia-Leitlinie Sichelzellkrankheiten, https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/sichelzellkrankheiten/@@guideline/html/index.html (letzter Abruf 13.07.23)
9. Crizanlizumab for the Prevention of Pain Crises in Sickle Cell Disease, Kenneth / Ataga. N Engl J Med. 2017 Feb 2;376(5):429-439. Doi: 10.1056/NEJMoa16117700. Epub 2016 Dec 3.
10. An expert review of voxelotor for the treatment of hemolytic anemia in patients with sickle cell disease: ‘bridging the gap between laboratory data and patient related outcomes’. Baba P D Inusa; Expert Rev Hematol. 2023 Jun22;1-7. Doi: 10.1080/17474086.2023.2226858.
11. Gentherapie von Hämoglobinkrankheiten – aktuelle Konzepte und Herausforderungen, Andreas E. Kulozik, Joachim Kunz. https://www.klinikum.uni-heidelberg.de/fileadmin/kinderklinik/kinderklinik_3/PDF/5_6.Kulozik_Kunz_publication_Ha__moglobinkrankheiten.pdf (letzter Abruf 13.07.23)
Wer von uns sah sich nicht schon mit Grenzen konfrontiert im Zusammenhang mit einem «Wunsch» nach spätem Schwangerschaftsabbruch: Ethischen Grenzen, Grenzen dessen, wobei wir uns persönlich beteiligen und engagieren können, Grenzen bezüglich dessen, was einem betroffenen Paar zuzumuten und für es tragbar ist?
Ein später Schwangerschaftsabbruch ist für die Betroffenen und alle in die Betreuung involvierten Medizinal- und Gesundheitsfachpersonen eine Belastung und Herausforderung. Die Nationale Ethikkommission (NEK) hat in einer Ende 2018 publizierten Stellungnahme auf eine Problematik hingewiesen, der sich auch die Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG) bewusst ist, nämlich, dass die Begleitung in diesen Situationen nicht immer optimal und der Zugang zu einer adäquaten Beratung und Betreuung nicht überall in der Schweiz gleich gut gewährleistet sei. Zudem ist davon auszugehen, dass wir mit den stetig fortschreitenden Entwicklungen in der Pränataldiagnostik zukünftig noch in zunehmenden Mass mit Entscheidungskonflikten betreffend Fortführung oder Abbruch einer Schwangerschaft konfrontiert sein werden. Diese Tatsachen veranlassten die SGGG eine Arbeitsgruppe – zusammengesetzt aus Mitgliedern der AFMM und mir als Schriftführende – zu beauftragen, Empfehlungen zu erarbeiten. Die Arbeitsgruppe hat alle relevanten Fragen, die sich im Zusammenhang mit späten Schwangerschaftsabbrüchen ergeben, intensiv diskutiert. Resultat davon ist eine Guideline, die nach einer Vernehmlassung unter Einbezug aller beteiligten Berufsverbände (Schweizerischer Hebammenverband, Schweizerische Gesellschaft für Neonatologie und Schweizerischen Gesellschaft für Anästhesiologie) Ende 2022 publiziert wurde. Diese Guideline ist ein wichtiger Schritt hin zu einer schweizweiten Harmonisierung im Umgang mit Situationen, in denen sich die Frage nach einem späten Schwangerschaftsabbruch stellt, und es darum geht, betroffene Paare zu beraten, zu betreuen und zu begleiten.
Um der individuellen Situation in umfassendem Sinn gerecht zu werden und um die Belastungen für alle Involvierten möglichst gering zu halten, ist es entscheidend, Rahmenbedingungen zu haben, die ein medizinisch, rechtlich und ethisch verantwortungsvolles Vorgehen bei der Indikationsstellung und Durchführung eines nach dem ersten Trimenon vorgenommenen, späten Schwangerschaftsabbruchs gewährleisten. In der Guideline werden grundsätzliche Aspekte diskutiert und es wird eine Vorgehensweise erläutert, die auf die derzeit zur Verfügung stehende Evidenz und die langjährige Erfahrung derjenigen, die späte Schwangerschaftsabbrüche in der Schweiz durchführen, abgestützt ist.
Die wichtigsten Inhalte der Guideline in Kürze
Ausgangslage
Erfreulicherweise ist die Rate an Schwangerschaftsabbrüchen konstant und im weltweiten Vergleich weiterhin auf tiefen Niveau. Bei weniger als 5% dieser ca. 10’000 jährlich in der Schweiz vorgenommenen Abbrüche handelt es sich um sogenannte späte Schwangerschaftsabbrüche nach der 12. Woche. Bei diesen ist eine Indikationsstellung durch die ausführende Ärztin/den ausführenden Arzt erforderlich, die sich gemäss Gesetzgebung an der Abwendung eines schweren körperlichen Schadens resp. einer schweren seelischen Notlage der Schwangeren orientiert. Die Gefahr der körperlichen und/oder seelischen Notlage der Schwangeren muss umso schwerer sein, je weiter die Schwangerschaft fortgeschritten ist.
Vorgehensweise
Bei Wunsch nach spätem Schwangerschaftsabbruch empfiehlt die Guideline dringend eine interdisziplinäre und interprofessionelle Besprechung (z.B. im Rahmen eines Ethikzirkels) und betont, wie wichtig es sowohl für die Indikationsstellung wie auch die Durchführung des Abbruches ist, dass schweizweit Gleichbehandlung, Versorgungssicherheit, gerechte Aufgaben- und Ressourcenverteilung sowie die Unterstützung der involvierten Ärzte- und Pflegeteams gewährleistet ist. Die betroffene Frau soll ergebnisoffen und nicht-direktiv beraten werden, wobei die Beratung auch das Aufzeigen von Alternativen zu einem späten Schwangerschaftsabbruch beinhalten muss. Beim Schwangerschaftsabbruch ist eine einfühlsame, kontinuierliche, rechtzeitig einsetzende und über den Abbruch hinaus anhaltende möglichst ganzheitliche und umfassende Begleitung und Betreuung der Betroffenen wichtig.
Die meisten Abbrüche ab dem zweiten Trimenon erfolgen in der Schweiz unter stationären Bedingungen mittels Abortinduktion mit konsekutiver Gabe von Mifepriston und einem Prostaglandin. Das Komplikationsrisiko ist gering, steigt aber mit zunehmendem Gestationsalter. Gibt ein Kind nach einer Abortinduktion im späteren zweiten Trimenon Lebenszeichen von sich, muss eine gute palliative Begleitung im Sterbeprozess erfolgen.
Ab dem Zeitpunkt der (theoretischen) Lebensfähigkeit des Kindes ist die Vornahme eines Fetozids in Betracht zu ziehen, der an einem Perinatalzentrum von einem erfahrenen Team vorgenommen werden sollte.
Orientierende Grundsätze
Die Guideline hält fest, dass jeder Arzt/jede Ärztin selbstverständlich das Recht hat, aus persönlichen Gründen die Durchführung eines Schwangerschaftsabbruchs abzulehnen; was auch für alle anderen beteiligten Fachpersonen gilt. Gleichzeitig betont die Guideline aber auch, dass jede Patientin das Recht auf Weiterbetreuung und gegebenenfalls Weiterweisung hat, wenn der Arzt/die Ärztin oder eine Institution, die Durchführung eines späten Schwangerschaftsabbruchs ablehnt. Mit sieben Grundsätzen steckt die Guideline dafür den Rahmen ab.
Unterstützung, Schulung und Fortbildung aller betreuenden Fachpersonen
Die Guideline weist auch darauf hin, dass in jeder Institution, in der späte Schwangerschaftsabbrüche vorgenommen werden, Unterstützungsangebote sowie die Möglichkeit zum Austausch und zum Debriefing für das involvierte Fachpersonal zur Verfügung stehen sollten. Sie empfiehlt zudem auch, dem geburtshilflichen Team in regelmässigen Abständen Schulungen, Fort- und Weiterbildungen zum Thema «später Schwangerschaftsabbruch» anzubieten; idealerweise im interprofessionellen Setting.
Die Guideline ist auf der Homepage der SGGG abrufbar*. Sie sind herzlich dazu eingeladen, sich in das Dokument zu vertiefen, um sich dann daran orientieren und es hoffentlich gewinnbringend interdisziplinär und interprofessionell nutzen zu können, wenn sie zukünftig mit Betreuungssituationen im Kontext später Schwangerschaftsabbrüche konfrontiert sein werden.
Les bénéfices du traitement de l’ hypertension artérielle sur la mortalité et la morbidité cardio-vasculaires sont évidents et ont été clairement démontrés par de nombreuses études randomisées contrôlées. Peut-on appliquer leurs résultats aux sujets octogénaires, à ceux porteurs de plusieurs comorbidités, appartenant à la catégorie de santé des vulnérables ou dépendants ? Cet article résume les différentes recommandations des sociétés savantes, et s’ interroge sur leur application chez le sujet âgé fragile ou dépendant, souffrant d’ hypotension orthostatique ou avec une polymédication, tout en proposant des cibles de traitement adaptées à l’ état fonctionnel et cognitif du patient.
The benefits of treating arterial hypertension on cardiovascular mortality and morbidity are obvious and have been clearly demonstrated by numerous randomised controlled trials. Can these results be applied to subjects in their eighties, those with multiple co-morbidities, or those in the vulnerable or frail health category? This article reviews the various recommendations made by Academic Societies, and looks at their application to frail or dependent elderly subjects suffering from orthostatic hypotension or with polymedication. It also suggests treatment goals specific to each patient’s functional and cognitive capacities. Mots clés: Hypertension, tension artérielle, grand âge, fragilité
L’ augmentation progressive avec l’ âge de la rigidité artérielle entraîne une élévation de la résistance vasculaire périphérique et de la pression artérielle. L’ hypertension systolique isolée qui en résulte concerne plus de 75% des sujets âgés de plus de 75 ans sans distinction de sexe (1, 2). Dès lors faut-il leur prescrire un antihypertenseur ?
Les bénéfices cardiovasculaires d’ un abaissement de la tension artérielle sont bien décrits dans la littérature. Dans une méta-analyse australienne, intégrant 123 études randomisées contrôlées (RC) et plus de 613’000 patients, Ettehad démontre qu’ une réduction de 10 mmHg de la tension artérielle systolique (TAs) abaisse la survenue des événements cardiovasculaires majeurs de 20%, la maladie coronarienne de 28%, les AVC de 27% et la mortalité toutes causes confondues de 13%. (3) Une autre revue systématique (21 études RC et 3 études observationnelles) n’ incorporant que des sujets âgés de plus de 65 ans établit qu’ abaisser la TAs de 160 mmHg à une valeur inférieure à 150 mmHg diminue la mortalité, le risque d’ accident vasculaire cérébral ainsi que les événements cardiovasculaires (4).
En 2021, une méta-analyse regroupant 320’000 patients (51 études RC) dont plus de 187’000 âgés de plus de 65 ans (60’000 de plus de 75 ans) souligne qu’ abaisser la TAs de 5 mmHg réduit de 9% la survenue d’ événement cardiovasculaire dans la tranche d’ âge de 65 à 85 ans; il n’ y a par contre aucun bénéfice à cette réduction chez les sujets âgés de 85 ans et plus (5).
Quelles informations retenir des études d’ interventions ?
En 2008, l’ étude HYVET fut la 1ère étude RC démontrant les bénéfices du traitement antihypertenseur chez l’ octogénaire, avec l’ abaissement de la mortalité globale de 21% et de l’ insuffisance cardiaque de 64% (6). Les études SPRINT et STEP soulignent aussi une réduction de 25 % des maladies cardiovasculaires en abaissant les cibles tensionnelles à des valeurs inférieures à 120 mmHg (SPRINT) ou comprises entre 110 et 130 mmHg (STEP) chez les sujets de plus de 66 ans dans des collectifs importants (respectivement 9’361 et 8’500 participants) (7, 8).
Les résultats de ces études sont néanmoins difficilement transposables à une population âgée fragilisée. En effet, même si 25% des individus de l’ étude SPRINT avaient de plus de 75 ans, les sujets fragiles ont été exclus, à savoir ceux souffrant d’ un diabète, d’ insuffisance cardiaque, de démence, d’ insuffisance rénale chronique, d’ hypotension orthostatique et ceux vivant dans des établissements médico sociaux ! (9) Par ailleurs, la méthode de mesure tensionnelle (lecture par un appareil automatique, dans une pièce à part, en l’ absence d’ un soignant) est inhabituelle et sous-estime probablement d’ env. 5 à 10 mmHg la pression artérielle mesurée habituellement en présence d’ une infirmière ou d’ un médecin (10). Dans l’ étude STEP, on a également écarté les sujets institutionnalisés et ceux présentant des antécédents d’ accidents vasculaires cérébraux; par ailleurs, l’ index de fragilité retenu est très inhabituel et non validé.
Dans une analyse secondaire regroupant 6 études randomisées contrôlées (SPRINT, ACCORD BP, Cardio-sis, JATOS, VALISH, STEP), Tao a regroupé 27’400 sujets de 70 ans d’ âge moyen et démontre qu’ abaisser la TAs à moins de 140 mmHg diminue de 21% le risque d’ événement cardiovasculaire. Cette intervention est utile chez le sujet âgé pour autant que son espérance de vie soit supérieure à 3 ans (11).
Etudes regroupant les sujets les plus âgés
L’ association de chiffres tensionnels élevés à une mortalité cardio-vasculaire accrue n’ est plus observée systématiquement chez un sujet très âgé, surtout s’ il est catégorisé comme fragile et souffrant de plusieurs comorbidités. Dans cette population, l’ observation est inverse : des chiffres tensionnels bas sont associés à une mortalité accrue ! S’ agit-il des conséquences de la poly-médication souvent présente dans ce groupe d’ individus dépendants ou d’ un déclin sévère de l’ état de santé ?
De 2008 à 2020, Bogaerts a recensé 34 guidelines de recommandations pour les cibles de traitement concernant l’ hypertension artérielle des octogénaires (12). Malheureusement, ces guidelines sont de nature inconsistante, et ciblées plutôt sur l’ âge chronologique que biologique. 18 guidelines recommandent une cible tensionnelle systolique inférieure à 150mmHg, alors que 4 proposent une cible inférieure ou égale à 130mmHg ! Seules 3 études tiennent compte du degré de fragilité pour déterminer la valeur tensionnelle conseillée !
Dans une cohorte de 79’379 individus (moyenne d’ âge 82,1 ans) suivis de 4 à 6 ans et ne souffrant ni de démence, de cancer, de maladie coronarienne, d’ accident vasculaire cérébral, d’ insuffisance cardiaque ou rénale terminale, Delgado décrit que la mortalité la plus faible est en lien avec une cible tensionnelle comprise entre 145 et 155 mmHg (13). L’ enregistrement électronique prospectif observationnel de la tension artérielle chez plus 415’000 sujets répartis selon leur degré de fragilité (robuste, fragilité légère, modérée ou sévère) et âgés de 79,5 ans, a mis en évidence qu’ une tension artérielle inférieure à 130/80mmHg élevait la mortalité chez les sujets âgés de 75 ans et plus (14). Dans cette catégorie d’ âge, il n’ y avait plus aucun lien entre hypertension et mortalité chez les patients modérément et sévèrement fragiles ; l’ association mortalité – hypertension disparaît également chez les sujets de plus de 85 ans !
Plusieurs études observationnelles confortent le fait qu’ une TAS inférieure à 140–150 mmHg est délétère chez le sujet très âgé et fragile, cela d’ autant plus s’ il est institutionnalisé (15-18).
Les modifications physiologiques liées à l’ âge, l’ accumulation des comorbidités et la poly médication peuvent sensiblement modifier le profil du risque de l’ individu âgé et expliquer l’ élévation de la mortalité associée à une tension artérielle inférieure à 130 mmHg, sans réduction du risque cardiovasculaire (19). Pour cette population, l’ excès de mortalité peut être le reflet d’ une période de vie plus longue avec des valeurs tensionnelles basses, en lien avec le cancer, la démence, l’ insuffisance cardiaque ou la fragilité générale (19, 20).
Par ailleurs, dans ce groupe d’ individus, on doit se méfier de l’ hypotension orthostatique dont la prévalence augmente avec l’ âge (20% chez le sujet âgé de plus de 60 ans, supérieur à 50% chez le résident d’ un home), ainsi que le dysfonctionnement des barorécepteurs. Rappelons que les diurétiques et les anti hypertenseurs inhibant l’ activité sympathique, comme les béta bloquants et les anti psychotiques, ont un risque très augmenté d’ hypotension ortho statique (21).
Dernières guidelines
En août 2022, dans une publication du European Heart Journal, Whelton PK, fortement influencé par les résultats des études SPRINT et STEP, résumaient les dernières guidelines européennes (2018) et américaines (2019) ciblant les recommandations de prise en charge de l’ hypertension artérielle (22). Récemment, la société européenne d’ hypertension a publié les nouvelles recommandations 2023, proposant des seuils et des cibles de traitement en fonction de la catégorie de santé du sujet âgé [Tableau 1] (23). Ainsi, avant d’ initier un traitement, le degré de fragilité du patient doit être évalué (par exemple, en utilisant l’ échelle validée du score de fragilité clinique), en s’ appuyant sur l’ appréciation des activités de la vie quotidienne, le score fonctionnel, le statut cognitif, l’ impact des comorbidités), permettant ainsi de définir 3 catégories de patients: le robuste, le vulnérable et le dépendant (23-24).
Une cible de TAs inférieure à 130/80mmHg, mais non inférieure à 120/70 mmHgest recommandée pour tous les adultes hypertendus si la tolérance est bonne. La recommandation est valable aussi pour les sujets âgés de 65 ans et plus, pour autant qu’ ils ne soient pas institutionnalisés et que le traitement instauré soit bien toléré. Pour les âgés souffrant de lourdes comorbidités et avec une espérance de vie limitée (catégorie dépendant), le choix et l’ intensité du traitement antihypertenseur doit tenir compte du jugement clinique, de l’ évaluation du risque – bénéfice et des préférences du patient.
Pour le sujet âgé de 80 ans, la cible du traitement doit être de 150/90mmHg, avec une mesure tensionnelle en position debout, et des 2 bras (23, 25). Si le traitement médicamenteux est mal toléré, si la TAs est inférieure à 130mmHg ou en présence d’ une hypotension orthostatique, l’ arrêt de l’ antihypertenseur doit être fortement envisagé (déprescription) (23).
Conclusion
Même si, indéniablement, la plupart des grandes études randomisées abaissant la pression systolique chez le sujet âgé démontrent un effet bénéfique sur les risques cardiovasculaires et sur la survenue des accidents vasculaires cérébraux, il faut bien reconnaître que la sélection des individus hypertendus inclus dans ces études nous incite à la prudence. En effet, comment généraliser ces résultats pour les sujet âgés polymorbides et fragiles, dont la plupart ont été exclus lors de la randomisation ?
Chez les sujets octogénaires et plus âgés, ainsi que chez les plus fragiles, il convient de prendre en compte l’ âge biologique, le degré de fragilité, l’ espérance de vie et le temps nécessaire jusqu’ au bénéfice du traitement proposé, avant de décider de la cible visée dans une décision partagée et personnalisée, en tenant compte des préférences du patient ou de ses directives anticipées.
Copyright Aerzteverlag medinfo AG
Dr Martial Coutaz M.D.
Service de gériatrie
Avenue de la fusion 27
1920 Martigny
martial.coutaz@hopitalvs.ch
L’ auteur n’ont pas déclaré de conflits d’ intérêts en rapport avec cet article.
◆ De hautes valeurs tensionnelles sont associées à une augmentation de la mortalité cardio-vasculaire chez le sujet âgé robuste
◆ Chez le sujet âgé fragilisé par de nombreuses comorbidités, des pressions basses augmentent la mortalité
◆ La fréquence de l’hypotension orthostatique s’élève avec l’âge et chez les résidents d’EMS
◆ Chez l’âgé, la tension artérielle doit aussi se mesurer en position debout
◆ A 80 ans et plus, la cible tensionnelle doit viser les chiffres de 150/90 mmHg
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Nach monatelangem Warten haben wir, liebe Leserin, lieber Leser, positive Nachricht von der SGAIM erhalten.
Die Fachgesellschaft für Allgemeine Innere Medizin hat die Kriterien für die Vergabe von Fortbildungscredits für Zeitschriften neu festgelegt. Diese erlauben es uns wieder, wie früher, 2 Kernfortbildungscredits pro Ausgabe von «der informierte arzt» zu vergeben, wenn folgende Bedingungen erfüllt sind:
► die Autorenbeiträge müssen Peer-Reviewed sein
► pro Artikel müssen 2 CME-Fragen gelöst werden
► 2 Credits entsprechen 6 Autorenbeiträgen (à ca. 4 Seiten)
Wir freuen uns, dass die Fortbildungskommission uns die Vergabe zugesichert hat. Somit können Sie pro Heft wieder 2 Kernfortbildungscredits erwerben, wenn Sie 60% der Fragen richtig gelöst haben. Maximal können sie mit «der informierte arzt» 8 Kernfortbildungscredits jährlich sammeln. Nun hoffen wir, dass Sie von diesem verbesserten Angebot regen Gebrauch machen.
Steter Tropfen höhlt den Stein …
Das Insistieren auf den 2 Credits, das Begründen und Argumentieren für eine bessere Honorierung unserer Anstrengungen bezüglich der Fortbildung in Zeitschriften hat sich gelohnt. Die Fortbildung mittels Zeitschriften stellt eine notwendige Ergänzung zu den Präsenzfortbildungen der Fachkongresse dar, da eine Teilnahme an diesen nationalen Kongressen nicht immer möglich ist.
Wir möchten Ihnen danken, dass Sie uns trotz der langen Zeit mit nur einem Fortbildungscredit die Treue gehalten haben. Wir haben auch während der Zeit der Creditreduktion das Fortbildungsangebot in unserer Zeitschrift bewusst nicht gekürzt und waren immer bestrebt, die Attraktivität und Relevanz wie auch die Qualität der Beiträge hochzuhalten. Und das wird weiterhin geschehen: von Hausärztinnen und Hausärzten für Hausärztinnen und Hausärzte konzipiert und ediert!
Gerne machen wir Sie auch auf unsere beiden neuen Fachzeitschriften «Therapeutische Umschau» und «PRAXIS» aufmerksam, welche nun beim Aerzteverlag medinfo verlegt werden:
Die «Therapeutische Umschau», Medline gelistet, welche wie bisher in bewährter Weise von Prof. Jörg Leuppi verantwortet wird, behandelt schwerpunktmässig Themen, welche für die hausärztliche Tätigkeit von Belang sind. Die Zeitschrift ist als Themenheft konzipiert und vermittelt aktuelles Wissen in kompakter Form, evidenzbasiert und praxisbezogen.
Die «PRAXIS» als Medline gelistete Zeitschrift vermittelt medizinisches Fachwissen aus verschiedenen medizinischen Fachgebieten, vornehmlich aus dem Spektrum der Inneren Medizin. Regelmässige Beiträge zu hausärztlichen Guidelines und zu anderen hausärztlichen Themen aus den Hausarztinstituten werden in der «Praxis» publiziert.
Nun wünschen wir ihnen viel Fortbildungs- und Lesevergnügen
Dr. med. Christian Häuptle
Co-Chefredaktor
Eleonore E. Droux
Verlegerin/Publizistische Leitung
