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Impfstoffe gegen COVID-19

Bis März 2021 wurden weltweit zwölf Impfstoffe gegen COVID-19 zugelassen. Ihre Verwendung wird es ermöglichen, die Pandemie zu beenden. Neben den üblichen Formaten, die inaktivierte Viren (4 zugelassene Impfstoffe) und proteinbasierte Impfstoffe (2 zugelassene Impfstoffe) umfassen, wurden zwei neue Formate validiert: ein rekombinantes Adenovirus (4 zugelassene Impfstoffe) und mRNA (2 zugelassene Impfstoffe). Letzteres war am schnellsten (zugelassen 2020 in der EU, den USA und der Schweiz). Die Schweiz hat einen Protein-Impfstoff, einen Adenovirus-Impfstoff und drei mRNA-Impfstoffe reserviert. Ich beschreibe hier die verschiedenen Impfstoffformate gegen COVID-19, gehe auf die von der Schweiz reservierten Impfstoffe ein und zeige auf, warum die mRNA-Impfstoffe am vorteilhaftesten zu sein scheinen.

Seit der Bestätigung des Prinzips der Impfung durch Jenner (unter Verwendung des Pockenvirus der Kuh «vacca») sind abgeschwächte (z.B. Gelbfiebervirus) und inaktivierte (z.B. Grippevirus) Viren Bestandteil wirksamer Impfstoffe. Die Herstellung von diesen Impfstoffen erfordert tierische Zellen (oder Eier) und kann schwierig sein (besonders wenn das Virus lytisch ist) und die Viren können von den Zellkulturen nicht vollständig gereinigt werden, da sie sonst zerstört würden. Infolgedessen enthalten die auf ganzen Viren basierenden Impfstoffe Verunreinigungen aus der Produktion, die Probleme durch Induktion einer irrelevanten Immunität und Intoleranz/Allergien verursachen können. Subunit-Impfstoffe haben sich hingegen als sicher und wirksam erwiesen und lassen sich etwas einfacher herstellen, reinigen und lagern (z.B. Hepatitis-B-Antigen: HBsAg). Sie müssen jedoch mit Adjuvantien ergänzt werden. In jüngerer Zeit wurden Impfungen mit rekombinanten Viren erzeugt, gestützt auf robuste Produktions-, Sicherheits- und Wirksamkeitsstandards, die für modifizierte abgeschwächte Viren (z.B. Adenoviren) etabliert sind. Diese Art von Impfstoffen wurde erst im Sommer 2020 für den Schutz gegen Ebola zugelassen (A). Schliesslich entwickeln seit Ende der 1990er-Jahre Firmen (beginnend mit der von mir mitgegründeten Firma CureVac) Impfstoffe auf Basis synthetischer, in vitro transkribierter mRNA (IVT-mRNA) (1-6). Dieses Format wurde vernachlässigt, weil mRNA fälschlicherweise als ein fragiles Molekül galt. Das ist aber falsch. Wegen der Omnipräsenz von RNasen, Enzymen, die RNA umgehend abbauen, müssen die Forschung und Entwicklung mit mRNA unter speziellen «RNase-freien» Bedingungen erfolgen. Die mRNA-Moleküle selbst sind jedoch in Abwesenheit von RNasen physikalisch-chemisch sehr stabil. Sie können eingefroren, aufgetaut, lyophilisiert und resuspendiert werden, ohne dass sie ihre Funktionalität verlieren (1). Tatsächlich ist mRNA das einzige biologische Molekül, das bis zu 95 °C erhitzt werden kann, ohne seine Aktivität zu verlieren. Andere biologische Moleküle wie DNA oder Proteine und auch Viren verlieren ihre Funktionalität, wenn sie auf 95°C erhitzt werden. Somit ist die mRNA kontraintuitiv das stabilste biologische Molekül für die Herstellung von Impfstoffen. Die Liposome hingegen, die zur Herstellung von mRNA-Impfstoffen verwendet werden, sind unter Umständen nicht stabil, weshalb die aktuellen mRNA-Impfstoffe tiefgekühlt gelagert werden müssen. Die Europäische Union hat diese Eigenschaft anerkannt, indem sie CureVac 2014 einen Preis von 2 Millionen Euro für bei Raumtemperatur stabile Impfstoffe zugesprochen hat (B). Dennoch hielt sich das Vorurteil, dass mRNA instabil sei, in der wissenschaftlichen und medizinischen Gemeinschaft und beeinträchtigte die Entwicklung von mRNA-basierten Medikamenten in den letzten zwanzig Jahren. Die Coronavirus-Pandemie im Jahr 2020 sorgte für eine endgültige Wende mit diesem Vorurteil und ermöglichte es dem mRNA-Impfstoff, sein Potenzial (rasche und einfache Herstellung, Sicherheit und Wirksamkeit) zu zeigen, so dass er als erstes Impfstoffformat gegen COVID-19-
Infektionen zugelassen wurde, weniger als ein Jahr nach der Veröffentlichung der Virussequenz (7). Nach dieser bemerkenswert schnellen Leistung wurden auch einige Anti-SARS-CoV-2-Impfstoffe zugelassen, die auf rekombinanten attenuierten Adenoviren, auf inaktiviertem SARS-CoV-2 und SARS-CoV-2-Proteinen basieren, so dass die Welt nun über ein Panel von 12 prophylaktischen Waffen gegen die Pandemie verfügt (C).

Sind alle Impfstoffe in ihrem Sicherheits- und Wirksamkeits-profil ähnlich?
Was die Sicherheit anbelangt, so haben alle zugelassenen Impfstoffe die reglementarisch geforderten Kontrollprozesse bestanden und gelten somit als sicher (auch wenn, wie bei allen Impfstoffen zu erwarten, Nebenwirkungen wie häufige Müdigkeit und lokale Reaktionen und selten auch allergische Reaktionen auftreten). Was die Wirksamkeit betrifft, so schützen alle Impfstoffe gut gegen COVID-19 (mehr als 70% und bis zu über 95%). Obwohl alle aktuellen rekombinanten Impfstoffe das SARS-CoV-2-Spike-Protein als Target verwenden, verwenden einige das Wildtyp-Protein, während andere gezielt mutierte Versionen davon verwenden. Diese vom Wildtyp gewollt abweichenden Versionen zeichnen sich insbesondere durch zwei aufeinanderfolgende Proline aus, die Lysin 986 und Valin 987 ersetzen. Das dadurch definierte Protein «PP Spike» ist bereits von SARS-CoV- und MERS-CoV-Spike bekannt. Die Erfahrung mit diesen früheren Coronaviren hat gezeigt, dass das Spike-Protein an der Virusoberfläche in einer Präfusionskonformation vorliegt und nach Eintritt in die infizierte Zelle die Konformation ändert (8). Die Modifikation von Spike zu PP-Spike stabilisiert diese Präfusionskonformation. Daher können Impfstoffe, die PP-Spike anstelle von Wildtyp-Spike verwenden oder exprimieren, mehr schützende Antikörper induzieren.

Impfstoffe, die in der Schweiz verwendet werden respektive deren Verwendung geplant ist

Vier Impfstoffplattformen bieten derzeit zugelassene Impfstoffe gegen SARS-CoV-2:
1. Impfstoffe auf der Basis von IVT-mRNA, die hauptsächlich in Europa und den USA von BioNTech/Pfizer, CureVac und Moderna entwickelt wurden
2. Impfstoffe auf der Basis rekombinanter defizienter Adenoviren, die in verschiedenen Ländern und von Firmen wie AstraZeneca, Johnson&Johnson und CanSino optimiert und produziert wurden
3. Impfstoffe auf Proteinbasis, die hauptsächlich in den USA und Russland entwickelt wurden
4. Inaktivierte SARS-CoV-2-Viren, die vor allem in China und Indien entwickelt wurden

Über inaktivierte SARS-CoV-2-Viren liegen nur wenige Informationen vor, und die Schweiz hat diese Impfstoffe nicht reserviert. Daher werde ich im Folgenden die Eigenschaften der drei Typen von Impfungen (IVT-mRNA, rekombinantes Adenovirus und gereinigtes Protein, Abb. 1) vorstellen, für die die Schweiz Millionen von Dosen reserviert hat (Tab. 1).

Impfstoff auf Proteinbasis

Ein Sicherheitsvorteil von Proteinen ist, dass sie inert sind und nach der Verabreichung auf natürliche Weise abgebaut werden. Wenn sie jedoch in vitro in Zellen hergestellt worden sind, enthalten sie Verunreinigungen, die aus den Zellkulturen stammen. Dies muss besonders bei der Impfung von Allergikern beachtet werden, da eine allergische Reaktion auch auf geringe Verunreinigungen möglich ist. Darüber hinaus benötigen proteinbasierte Impfstoffe ein Adjuvans. Das Design und die Produktion eines Proteins für einen Impfstoff kann etwas umständlich sein, da jedes Protein anders ist (hydrophil, hydrophob, strukturiert, glykosyliert etc.). Daher kann es eine Herausforderung sein, die richtigen antigenen Eigenschaften des gereinigten Proteins im Impfstoff zu erhalten und zu bewahren. Sollte der Impfstoff zudem immunogene Verunreinigungen (einschliesslich fehlgefaltetem Antigen) enthalten, könnte er eine irrelevante Immunität induzieren. Der von der Schweiz reservierte Proteinimpfstoff von Novavax ist noch nicht zugelassen. Er enthält das rekombinante SARS-CoV-2-PP-Spike in voller Länge (auch in den Positionen 682 bis 685 mutiert, um Protease-Resistenz zu verleihen), der in Insektenzellen produziert und mit Matrix-M1, einem Adjuvans auf Saponinbasis, gemischt wird. Es wird bei 2 °C bis 8 °C gelagert. Die getesteten Dosen betrugen 5 und 25 Mikrogramm Protein pro Injektion, und es wurde festgestellt, dass sie in Phase I ähnlich hohe Titer neutralisierender Antikörper induzieren (9). Die Phase-III-Studie wurde mit zwei Injektionen von 5 μg Spike Protein + 50 μg Matrix-M1-Adjuvans im Abstand von 21 Tagen durchgeführt. Das Unternehmen berichtete im Januar 2021 über eine Wirksamkeit von 89,3% gegen COVID-19 (95,6% gegen den ursprünglichen COVID-19-Stamm und 85,6% gegen die britische Variante Stamm B.1.1.7). Damit erscheint der Novavax-Impfstoff als ein effizientes und sicheres Produkt von grossem Interesse. Ein weiterer Proteinimpfstoff (EpiVacCorona) ist verfügbar und wurde in Russland zugelassen. Es sind jedoch nur wenige Informationen verfügbar (E). Dennoch könnte er von Interesse sein, da er nicht von Zellen produziert, sondern chemisch synthetisiert wird. Die chemischen Peptidantigene, die dem SARS-CoV-2-Protein entsprechen, sind an ein Trägerprotein konjugiert und an Aluminiumhydroxid adsorbiert. Diese Art von chemisch synthetisierten Impfstoffen würde keine Verunreinigungen wie Proteine aus der produzierenden Zelle enthalten und daher möglicherweise ein geringeres Risiko für die Auslösung von Allergien oder irrelevanter Immunität darstellen.

Impfstoffe auf Adenovirus-Basis

Adenoviren sind unbehüllte Viren, die ungewöhnlich stabil sind gegenüber chemischen oder physikalischen Einwirkungen. Replikationsdefekte Adenoviren werden zur Herstellung rekombinanter Impfstoffe verwendet. Die in diesen Viren enthaltene rekombinante DNA wird aktiv in den Zellkern des Geimpften geschickt, wo sie in mRNAs übersetzt werden kann. Üblicherweise wird bei Impfstoff-Adenoviren das frühe Gen E1 deletiert, so dass sie zwar infizieren, sich aber nicht replizieren können. Ihre Produktion in vitro ist dank der Komplementierung in Zellen, die E1 exprimieren, möglich. Normale Säugetierzellen enthalten hingegen kein E1, womit eine Replikation im Geimpften vermieden wird. Der Impfstoff von AstraZeneca wird in HEK293-Zellen produziert, bei denen es sich um menschliche embryonale Nierenzellen handelt (die 1973 einem abgetriebenen weiblichen Fötus entnommen wurden), die durch Integration eines Teils des Adenovirus 5 transformiert wurden, der ebenfalls die Expression des E1-Proteins ermöglicht. Dank dieses Proteins kann HEK293 Viren produzieren, die für E1 defizient sind. Das Gen, das für das Antigen (hier SARS-CoV-2 Spike) kodiert, wird in diese replikationsdefizienten Viren eingeführt, wodurch sie zu rekombinanten replikationsdefizienten Impfviren werden. Die Herstellung von Adenoviren erfordert sehr grosse Zellkulturen und eine Optimierung des Prozesses. Theoretische Bedenken bestehen darin, dass das rekombinante defekte Adenovirus während der Produktion in vitro rekombiniert/evolutioniert (nicht alle aus der Zellkultur entnommenen Viren hätten die gleichen Sequenzen) oder in vivo nach der Injektion (z.B. bei einer Person, die mit einem gewöhnlichen Adenovirus infiziert ist), was zur Produktion neuer Adenoviren führen könnte. Eine weitere Sorge ist die Persistenz und Integration der chimären DNA in das menschliche Genom. Es ist bekannt, dass sich DNA-Viren schliesslich integrieren: bei Adenoviren in 1 von 1 Million Zellen in vivo bei Mäusen (10). Darüber hinaus ist nicht bekannt, wie sich die DNA-Sequenz des SARS-CoV-2-Spikes (die in der Natur nicht vorkommt, da Coronaviren RNA-Viren sind) in Zellen verhalten würde und ob sie Persistenz und Integrationsraten beeinflussen könnte. Die rekombinanten Adenoviren kombinieren mehrere Elemente von mehreren Viren, die sich in der Natur nicht begegnet wären, und das Langzeitergebnis in vivo solcher Chimären bleibt noch zu bestimmen.
Von den vier zugelassenen Impfstoffen auf Adenovirusbasis hat die Schweiz den von AstraZeneca reserviert. SwissMedic hat diesen Impfstoff namens ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) jedoch noch nicht zugelassen. Es handelt sich um ein rekombinantes replikationsdefizientes Schimpansen-Adenovirus, in das ein Promotor aus dem Cytomegalovirus eingeführt wurde, gefolgt voneiner Gensequenz aus dem Gewebeplasminogenaktivator (der Leadersequenz), der cDNA, die für den Wildtyp-Spike in voller Länge kodiert, und am Ende von einer Polyadenylierungssequenz des bovinen Wachstumshormons (ich nenne diesen aus mehreren DNA Bauteilen zusammengesetzten Impfstoff «Frankimpffstein»). Der Impfstoff (5×1010 Partikel pro Injektion, d.h. ca. 1,5 Mikrogramm DNA) wird intramuskulär im Abstand von 4 bis 12 Wochen verabreicht. Es wurde berichtet, dass er einen unterschiedlich hohen Schutz bietet (abhängig von der Dosis und dem klinischen Studienzentrum), aber die Gesamtwirksamkeit liegt in der Regel über 70% (11). Obwohl es gegen die in Grossbritannien identifizierte Variante B.1.1.7 schützt. (F), scheint es nicht gut gegen die in Südafrika identifizierte Variante B.1.351 zu schützen (G). Mehrere Länder (Dänemark, Österreich, Estland, Lettland und Luxemburg) haben die Impfung mit ChAdOx1 nCoV-19 ausgesetzt, weil nach der Impfung Fälle von Thrombosen aufgetreten sind. Der Zusammenhang zwischen dem Impfstoff und diesen Problemen ist jedoch nicht erwiesen. Ein weiteres rekombinantes Adenovirus wurde als Impfstoff gegen SARS-CoV-2 zugelassen: Sputnik V (Gamaleya Research Institute). Es besteht aus zwei rekombinanten Adenoviren (Adenovirus Typ 26 und rekombinantes Adenovirus Typ 5, die nacheinander verabreicht werden), die beide das Gen für den Wildtyp-Spike in voller Länge tragen (rAd26-S und rAd5-S). Sputnik V wurde in Russland entwickelt. Der Impfstoff wird in einer Dosis von 1011 Partikeln intramuskulär im Abstand von 21 Tagen verabreicht und zeigte eine Wirksamkeit von 91,6% (12). Schliesslich wurde inzwischen der neu zugelassene rekombinante Adenovirus-Impfstoff Ad26.COV2.S von Johnson&Johnson unter sieben experimentellen rekombinanten Adenovirus-Impfstoffen vom Serotyp 26 (Ad26) auf Vektorbasis ausgewählt. Er unterscheidet sich insbesondere auch von dem Impfstoff von AstraZeneca, da er für einen Spike kodiert, der die beiden Proline besitzt, die die Präfusionskonformation stabilisieren. Eine einzige intramuskuläre Injektion von 5×1010 Partikeln bot selbst in Südafrika, wo die Variante B.1.351 weit verbreitet ist, einen 66-prozentigen Schutz gegen moderate und schwere COVID-19-Erkrankungen (13) (H).

Nicht-replizierende IVT-mRNA-Impfstoffe

Das Hauptmerkmal des nicht-replizierenden IVT-mRNA-Impfstoffs ist die Sicherheit. Dieses natürliche Molekül kann sich nämlich nicht replizieren, ist im Zytosol (und nicht im Zellkern) aktiv und wird durch im Gewebe reichlich vorhandene RNasen schnell und vollständig abgebaut. Somit besteht bei diesem Impfstoffformat im Gegensatz zu rekombinanten Adenoviren, aber ähnlich wie bei Proteinen, kein Risiko, zu persistieren, zu rekombinieren oder das menschliche Genom zu verändern (1-4). Da die mRNA leicht hochgereinigt werden kann (5), kodiert sie nur für ein einziges Antigen, was das Risiko einschränkt, eine Immunität gegen andere, irrelevante Antigene auszulösen, wie es bei Proteinen (Kontaminanten, fehlgefaltete Proteine) oder Adenoviren (Vektorproteine) der Fall ist. Die mRNA wird in Liposomen kondensiert, die in der Regel aus vier verschiedenen Lipiden bestehen und mit einer bereits 2018 zugelassenen liposomalen RNA-Formulierung verwandt sind: Das Medikament Onpattro basiert auf einer liposomalen Verabreichung von RNA (siRNA), jedoch nicht als Impfung, sondern zur Behandlung einer genetischen neurologischen Erkrankung (intravenöse Injektion von 30 mg pro Dosis alle 3 Wochen zur Behandlung der Polyneuropathie durch hereditäre Transthyretin-vermittelte Amyloidose). Obwohl das IVT-mRNA-Impfstoffformat erstmals 1993 offengelegt wurde (14), war es noch nicht hochwirksam, als ich 1998 mit der Evaluierung begann. Seine überragenden Sicherheitseigenschaften (wie oben erwähnt) ermutigten mich jedoch, es weiter zu optimieren. Eine weitere Eigenschaft des IVT-mRNA-Impfstoffs ist die Schnelligkeit und Einfachheit der Herstellung: Eine beliebige DNA-Sequenz, der ein adäquater Promotor (meist von den Bakteriophagen T7 oder SP6) vorangestellt ist, wird in vitro mit Hilfe der rekombinanten RNA-Polymerase (meist T7 oder SP6) effizient transkribiert (5). Aus einem Molekül DNA entstehen innerhalb weniger Stunden über 1000 Moleküle mRNA. Alle Produkte der Transkription (DNA, RNA-Polymerase, Nukleotide) sind bakteriellen oder chemischen Ursprungs. Somit ist der IVT-mRNA-Impfstoff vegan. Neben der Überwindung religiöser oder überzeugungsbedingter Vorbehalte reduziert diese Eigenschaft auch die Risiken von Allergien oder der Entwicklung einer irrelevanten Immunität gegen Kontaminanten aus Zellkulturen. Obwohl die Verwendung von IVT-mRNA in Impfstoffen relativ neu ist (1993 erstmals beschrieben, Mitte der 2000er Jahre bei Patienten und mir selbst injiziert [15, 16] und 2020 erstmals zugelassen), ist die Verwendung von mRNA zur Impfung uralt: Die Impfstoffe gegen Gelbfieber, Mumps, Masern und Röteln sind abgeschwächte RNA-Viren, die nach subkutaner Injektion funktionieren, indem sie ihre mRNA in die Wirtszellen abgeben, die Viruspartikel produzieren und eine Immunantwort auslösen. Diese alten Impfstoffe sind daher «natürliche» mRNA-Impfstoffe, während die neu zugelassenen Anti-SARS-CoV-2-Impfstoffe «synthetische» mRNA-Impfstoffe sind. Beide beruhen jedoch auf dem gleichen grundlegenden Mechanismus: der Produktion von viralen Proteinen durch menschliche Zellen mittels injizierter mRNA. Die Optimierung der IVT-mRNA-Moleküle und der liposomalen Formulierungen haben den IVT-mRNA-Impfstoff zu einem sehr potenten Format gemacht (17). Sie wird in klinischen Studien vor allem als Impfstoff gegen Malignome untersucht (18, 19). Anfang 2020 wurden für die Impfung gegen COVID-19 vier nicht-replizierende mRNA-Impfstoffe, die für den PP-Spike in voller Länge kodieren, getestet: zwei von BioNTech (BNT162a2, das mit unmodifizierten Nukleotiden hergestellt wird und BNT162b2, das PseudoUridin enthält), einer von CureVac (CvNCoV, das mit unmodifizierten Nukleotiden hergestellt wird) und einer von Moderna (der PseudoUridin enthält). Die Pseudouridin-Modifikation wurde 2005 publiziert, um die angeborene Immunstimulation durch RNA (Triggerung von Toll-Like-Rezeptoren) aufzuheben (20), was die Verwendung von IVT-mRNA zur nicht-immunogenen (nicht-vakzinierten) Proteinexpression ermöglicht. Allerdings wurde 2017 publiziert, dass überraschenderweise (und immer noch nicht erklärt) auch modifizierte mRNA in mRNA-Impfstoffen verwendet werden kann (21). Ob modifizierte (PseudoUridine) oder unmodifizierte mRNA für einen IVT-mRNA-Impfstoff am besten geeignet ist, ist noch nicht geklärt (BioNTech hat die Ergebnisse, die mit seinem nicht modifizierten mRNA-Impfstoff BNT162a2 erzielt wurden, noch nicht veröffentlicht). Obwohl die ersten Injektionen eines Anti-SARS-CoV-2-IVT-mRNA-Impfstoffs (und die weltweit erste Injektion eines experimentellen Anti-SARS-CoV-2-Impfstoffs in Menschen) an Freiwilligen von Moderna am 16. März 2020 durchgeführt wurden, erfolgte die erste Zulassung für den mRNA-Impfstoff von BioNTech (Comirnaty®) im Dezember 2020 (20. Dezember in der Schweiz). Diese beiden mRNA-Impfstoffe bieten einen Schutz von über 90% gegen COVID-19 (7, 22) und schützen auch vor den neuen Varianten (wobei die Neutralisierung dieser Variante geringere Verdünnungen von Seren erfordert als die zur Neutralisierung der anderen Varianten) (23). In Israel, das eine ähnliche Bevölkerungszahl hat wie die Schweiz, aber mehr als 50% der Menschen mit dem BioNTech/Pfizer-Impfstoff geimpft wurden, zeigt eine Studie an über 1 Million Personen (596.618 Geimpfte und 596.618 Nicht-Geimpfte) eine Wirksamkeit des Impfstoffs von 92% gegen eine Infektion, 94% gegen symptomatisches COVID-19, 87% gegen eine Hospitalisierung und 92% gegen eine schwere Erkrankung (7 Tage oder mehr nach der zweiten Dosis). Somit ist der BioNTech/Pfizer-Impfstoff nicht nur bei der Verhinderung der Krankheit, sondern auch der Übertragung hochwirksam (24). Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen wird für den Impfstoff von Pfizer/BioNTech im Vergleich zum Moderna-Impfstoff als geringer angegeben (25). Der dritte von der Schweiz reservierte mRNA-Impfstoff, der von CureVac entwickelt wurde, zeigte in Phase I vielversprechende Ergebnisse (I) und wird nun in Phase III getestet. Die Ergebnisse werden im März 2021 erwartet. Sollte er zugelassen werden, wird die Schweiz noch vor dem Sommer über 20 Millionen IVT-mRNA-basierte Impfstoffdosen verfügen, die ausreichen werden, um die Bevölkerung vollständig sicher und effizient zu impfen.

Schlussfolgerungen

Die zugelassenen Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 bieten alle einen effizienten Schutz gegen COVID19 und werden breit verabreicht, um die Pandemie zu beenden. Wie bei Impfstoffen, die durch eine starke Aktivierung des Immunsystems wirken, zu erwarten, sind häufige, meistens milde bis moderate Nebenwirkungen Müdigkeit, Kopfschmerzen und lokale Reaktionen. Drei Impfstoffformate wurden von der Schweiz reserviert (Abb. 1 und Tab. 1) und das einzige Format, das bei uns derzeit zugelassen ist, die Impfung mit IVT-mRNA, kombiniert die Sicherheitsaspekte der traditionellen proteinbasierten Impfstoffe (inert und schnell eliminiert) mit der Vielseitigkeit rekombinanter Viren (einfach zu entwerfen und schnell zu produzieren). Im Gegensatz zu rekombinanten Adenoviren besteht bei IVT-mRNA-basierten Impfstoffen jedoch nicht das Risiko, sich zu entwickeln, zu rekombinieren oder sich ins Genom zu integrieren; und im Gegensatz zu Proteinen ist das Risiko bei IVT-mRNA, eine Immunität gegen Kontaminanten zu induzieren, begrenzt. Die Sicherheits- und Flexibilitätsaspekte der IVT-mRNA-Impfstoffe haben sie zu den Gewinnern im Rennen um die Entwicklung von Impfstoffen gegen COVID-19 gemacht.

Diese Eigenschaften machen IVT-mRNA für die Entwicklung und Produktion von Impfstoffen besonders geeignet für eine allfällige Anpassung des Impfstoffs an neue Varianten von SARS-CoV-2, die der aktuellen impfstoffinduzierten Immunantwort widerstehen. Glücklicherweise ist dies aber bisher nicht der Fall, auch wenn die in Südafrika identifizierte Variante weniger gut als andere Varianten von mRNA-impfstoffinduzierten Antikörpern erkannt wird. Darüber hinaus erfordert die Produktion von einer Million Impfstoffdosen grosse Anlagen für übliche Impfstoffe (z.B. 6000 Liter für ein in Zellkultur hergestelltes Grippevirus), aber nur 6 Liter für die In-vitro-Transkription eines mRNA-Impfstoffs. Aus all diesen Gründen (Vielseitigkeit, Sicherheit, Einfachheit der Produktion) werden mRNA-Impfstoffe und mRNA-basierte Therapien intensiv entwickelt und versprechen, neue Medikamente gegen viele verschiedene Krankheiten zu schaffen.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

PD Dr.Steve Pascolo

Universitätsspital Zürich, Dermatologie
Gloriastrasse 31
8091 Zürich

steve.pascolo@usz.ch

Der Autor hat deklariert, in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte zu haben.

◆ Vier Prinzipien wurden verwendet, um 12 zugelassene Impfstoffe zu generieren: gereinigte Proteine und inaktivierte Viren sind «traditionelle Impfformen», während rekombinante Adenoviren und IVT-mRNA neue Impfformen sind.
◆ Die Schweiz hat 5 Impfstoffe reserviert, die auf 3 verschiedenen Prinzipien der Impfung basieren: Protein, Adenovirus und IVT-RNA
◆ Alle Anti-COVID-19-Impfstoffe sind mit häufigen, meist milden Nebenwirkungen verbunden, verleihen aber einen hohen Schutz gegen COVID-19 (meist über 70% und bis zu über 95%)
◆ Das IVT-mRNA-Format ist das schnellste (könnte auch genutzt werden, um schnell neue Impfstoffe gegen Varianten zu entwickeln) und theoretisch das sicherste.
◆ Die IVT-mRNA-Impfstoffe schützen gegen alle bisher identifizierten und getesteten Varianten von SARS-CoV-2.
◆ Die laufende Impfkampagne mit den zwei zugelassenen IVT-mRNA-Impfstoffen und eventuell mit einem dritten, der bald zugelassen werden könnte, sollte es ermöglichen, die Schweizer Bevölkerung vor dem Sommer 2021 sicher zu impfen.

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Nahrungs- und Arzneimittel-Interaktionen

Arzneimittelinteraktionen (drug-drug) wurde unter anderem aufgrund steigender Polymedikation vermehrt Beachtung geschenkt: Einerseits ist unter Medizinalpersonen das Bewusstsein für die Interaktionen und deren potenzielle Folgen vorhanden, andererseits stehen eine wachsende Anzahl Datenbanken und Tools zur Verfügung, um mögliche Interaktionen zu detektierten und interpretieren. Gleichzeitig sind aber Wechselwirkungen von pharmazeutischen Produkten mit der Nahrung resp. Bestandteile derer (drug-food, aber auch drug-herb) wenig oder oft nur unpräzise dokumentiert. Wieso kommt es zu Interaktionen zwischen Arzneimitteln und Nahrung? Mit welchen Folgen müssen wir rechnen? Und welche Fragen müssen wir uns beantworten, um mögliche negative Auswirkungen einer Wechselwirkung verhindern zu können?

Unter den Möglichkeiten ein Arzneimittel zu verabreichen ist die perorale Einnahme die weitaus beliebteste, einfachste und günstigste. Die Anwendung des Medikamentes ist für die Patient*in unkompliziert und für viele Wirkstoffe durchaus möglich: Wirkstoffe, welche aufgrund ihrer Eigenschaften oder galenischen Formulierung den Magen unbeschadet passieren und im Darm aufgenommen werden, können grundsätzlich in eine feste oder flüssige Arzneiform verpackt und so vertrieben werden. Die pharmazeutische Formulierung eines Medikamentes beeinflusst somit u.a. die Konzentration des Wirkstoffes im Körper. Die Galenik eines Arzneimittels kann einen Schutz für den Wirkstoff oder Organismus bieten, resp. ein Targeting – also ein zielgerichtetes Erreichen des Wirkortes – durch kontrollierte Freigabe realisieren (Freisetzung; Liberation). Das Ziel der peroralen Gabe ist aber schlussendlich immer die erfolgreiche enterale Resorption: Der Wirkstoff muss also am Ziel, im Duodenum, so vorliegen, dass er über die grosse Oberfläche der Darmzotten aufgenommen werden kann. Im Alltag können diese Prozesse durch äussere Einflüsse wie die Nahrungsaufnahme, welche über dieselben Verkehrswege gleichzeitig oder in kurzem Abstand wie die Medikation verlaufen, beeinflusst werden.
Nahrungsmittel können in zweierlei Weisen mit Arzneimittel interagieren: Einerseits können Nahrungsbestandteile direkt mit dem Wirkstoff interagieren, ihn z.B. komplexieren oder vorzeitig reduzieren. Andererseits kann die Nahrungsaufnahme von der Magenfüllung abhängig sein, welche abh. von der Menge und der Zusammensetzung der Mahlzeit wie auch abh. von der Grunderkrankung kürzer oder länger bestehen bleibt. Zudem ändert die Nahrung den pH des Magensaftes. Diese Umstände können einen Einfluss haben auf versch. kinetische Parameter wie die maximale Plasmakonzentration (Cmax), den Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax), aber auch ganz grundsätzlich auf die Bioverfügbarkeit (BV). Das Medikament kann dadurch seine Wirkung teilweise oder ganz verlieren oder es kann im Gegenteil dazu führen, dass die Wirkung aufgrund der erhöhten Bioverfügbarkeit – und damit auch die Risiken und Nebenwirkungen, bis in den Bereich der Toxizität – verstärkt wird.
Nahrungsmittel-Interaktionen hängen somit nicht nur von den physikalisch-chemischen Eigenschaften der Wirkstoffe ab, sondern auch von der galenischen Formulierung des Medikamentes, also wie die Nahrung die pharmazeutische Technologie ausser Kraft setzen kann.

Das LADME-Konzept

Im Folgenden sollen mögliche Interaktionen von Nahrung und Medikamenten mit deren Konsequenzen auf die Kinetik der Arzneimittel (gegliedert nach LADME-Konzept: Liberation, Absorption, Distribution, Metabolismus, Elimination) aufgezeigt werden.
Liberation (Freisetzung): Nahrungsmittel im Magen stimulieren die Sekretion von Magensäure, was zu einer Änderung des pH-Wertes im Magen führt. Daraus kann resultieren, dass der magensaftresistente Überzug des Medikamentes schon im Magen aufgelöst und der Wirkstoff freigesetzt und inaktiviert wird. Beispiel hierfür sind die instabilen Säuren wie Penicillamin oder Erythromycin (z.B. Erythrocin®), die besonders empfindlich auf pH-Schwankungen sind: Nach einer Mahlzeit kann die Bioverfügbarkeit bis zu 50% vermindert sein (1; 2).
Absorption (Resorption): Nahrungsbestandteile können zur Oxidation/Reduktion von Wirkstoffen führen sowie zur Bildung von schwerlöslichen Komplexen, welche eine enterale Absorption verunmöglichen oder erschweren. Nahrung kann auch die Löslichkeit des Arzneistoffes beeinflussen: fetthaltige Speisen verbessern die Löslichkeit von lipophilen Arzneistoffen (Itraconazol, Mefloquin, Acitretin) (3; 4), saure Getränke verbessern hingegen die Löslichkeit von basischen Arzneistoffen (Indinavir). Zudem verändert Nahrung die Verweildauer von Arzneimitteln im Magen: Die Magen-Darm-Motilität hängt stark von der Menge und der Zusammensetzung der Nahrung ab. Grosse Mageninhalte mit hohem Energiegehalt (Fette, Kalorien und hohe Temperatur) sowie hohe Viskosität verlängern die Verweildauer im Magen. Dies hat insofern eine Konsequenz bei Wirkstoffen, deren Resorption im Magen nötig ist: Sie wird von einer verzögerten Magenentleerungsrate begünstigt. Dieser Aspekt ist zum Beispiel bei der Resorption von Montelukast relevant (5).
Andererseits hat es auch eine zeitliche Konsequenz: Bei gut löslichen Wirkstoffen wie auch Medikamenten mit schnell zerfallender Galenik (z.B. Brausetabletten) übernimmt die Magenentleerungsgeschwindigkeit die Kontrolle des Wirkungseintrittes. Hingegen bei schlecht löslichen Arzneistoffen und nichtzerfallender Galenik (magensaftresistenten und Retardformulierungen), wird der Wirkungseintritt in der Regel durch den Arzneistoff beziehungsweise die Arzneiform bestimmt.
Distribution (Verteilung): Fettreiche Nahrung führt vermehrt zur Freisetzung freier Fettsäuren aus den Lipozyten ins Plasma. Hierbei kann es zu Wechselwirkungen zwischen fettlöslichen Wirkstoffen in ihrer Plasmaproteinbindung geben. Da es eine begrenzte Anzahl solcher Eiweisse gibt, kommt es zur Konkurrenz an deren Bindungsstellen. Dies führt durch Verdrängung zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel (6). Die klinische Relevanz bei diesem Phänomen ist aber gering (7). Es gibt lediglich Hinweise zu einer Verdrängung von Tamoxifen (selektives Antiöstrogen), Ticagrelor (Antikoagulans) und Propranolol (unselektiver Betablocker) durch Flavonoide aus ihrer Plasmaproteinbindung (8): Diese sekundären Pflanzeninhaltsstoffe sind in diversen Obstsorten (Äpfel, Birnen, Trauben, etc.), Gemüse (Aubergine, Soja) und beispielsweise im grünen/schwarzen Tee enthalten. Um eine vermehrte Abgabe ins Plasma zu erzeugen, müssten jedoch enorme Mengen eingenommen werden, da sie meist eine schlechte Bioverfügbarkeit zeigen (< 3%) (9).
Metabolismus (Abbau): Nahrung wie auch Genussmittel können mit Leberenzymen wie mit dem CYP P450-Enzymsystem interagieren und so einen indirekten Einfluss auf den Abbau/Umbau eines Wirkstoffes haben. So resultieren Induktion oder Inhibition dieser Leberenzyme in erniedrigten resp. erhöhten Plasmaspiegeln des Wirkstoffes, welcher ein Substrat des betroffenen Enzymes ist; Prodrugs wieder­um, welche durch ein CYP-Enzym erst in ihre aktive Form umgebaut werden, können in ihrer Pharmakodynamik beeinflusst sein.
Prominente Beispiele für die Interaktion von Nahrungs- resp. Genussmitteln mit Enzymen des CYP P450-Komplexes sind der Grapefruitsaft (CYP3A4-Inhibitor), das Rauchen (CYP1A2-Induktor) sowie das Johanniskraut (CYP3A4-Induktor). Dem CYP3A4 kommt eine besondere Bedeutung zu, da 30 bis 50% der Arzneistoffe auf dem Markt über dieses Isoenzym verstoffwechselt werden (10).
Aber ebenfalls das Rauchverhalten spielt eine wesentliche Rolle: die in den Raucherwaren enthaltenen Kohlenwasserstoffe bewirken einen vermehrten Abbau von CYP1A2-Substraten wie zum Beispiel Duloxetin, Theophyllin und Tizanidin (11), was sich im Falle eines Rauchstopps massiv auf deren Plasmaspiegel auswirken kann.
Elimination (Ausscheidung): Wassertreibende Tees können die Clearance von vorwiegend renal eliminierten Substanzen erhöhen und laxierende Nahrungsmittel erhöhen die Geschwindigkeit der Ausscheidung von Arzneimitteln resp. deren Metaboliten, welche über die Faeces ausgeschieden werden.

Praktischer Leitfaden

Medikamente sollten grundsätzlich nicht zusammen mit Milch, schwarzem oder grünem Tee (gerbstoffhaltig) oder Kaffee geschluckt werden. Auch Mineralwasser kann mit einigen Arzneimitteln interagieren. Zum Hinunterschlucken oder Lösen von Medikamenten sollte normales Leitungswasser verwendet werden (ausser explizit in der Fachinformation anders angegeben). Wenn eine Einnahme mit «genügend Flüssigkeit» empfohlen wird, ist in der Regel ein grosses Glas Wasser (ca. 200 ml) ausreichend.

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Dipl. ApothekerMarcel Rainer

Kantonsapotheke Zürich, Klinikbetreuung, Spöndlistrasse 9, 8006 Zürich

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Dipl. ApothekerinFabrizia Negrini

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Dipl. ApothekerinAndrea Burch

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Dipl. ApothekerinGiorgia Vella

Kantonsapotheke Zürich, Klinikbetreuung, Spöndlistrasse 9, 8006 Zürich

Die Autoren haben im Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenkonflikte deklariert.

◆ Nebst den klassischen Arzneimittelinteraktionen (drug-drug) dürfen bei der Verschreibung von Arzneimitteln die Interaktionen von Arzneimitteln mit Nahrung resp. -bestandteilen (drug-food; drug-herb) nicht vergessen werden.
◆ Bei Therapieversagern, vermehrten Nebenwirkungen oder gar Toxizität und schwankenden Plasmaspiegeln im Rahmen eines Therapeutic Drug Monitorings (TDM) soll die Einnahmeroutine in Bezug auf die Mahlzeiten sowie grundsätzlich die Nahrungsgewohnheiten der Patient*in erfragt werden.
◆ Bei der Verschreibung eines Arzneimittels muss bewusst sein, welche Konsequenzen eine Mahlzeit in Bezug auf die Einnahme des Medikamentes haben kann.
◆ Die Patient*in muss klar instruiert werden, wie resp. ob und wieviel Zeit vor oder nach einer Mahlzeit das Medikament eingenommen werden soll.

1. Digenis GA, Sandefer EP, Parr AF, Beihn R, McClain C, Scheinthal BM, Ghebre-Sellassie I, Iyer U, Nesbitt RU, Randinitis E. Gastrointestinal behavior of orally administered radiolabeled erythromycin pellets in man as determined by gamma scintigraphy. J Clin Pharmacol. 1990;, 30:, 621-31.
2. Osman MA, Patel RB, Schuna A, Sundstrom WR, Welling PG. Reduction in oral penicillamine absorption by food, antacid, and ferrous sulfate. Clin Pharmacol Ther. 1983;, 33:, 465-70.
3. Fachinformationen Schweiz.
4. Zimmermann T, Yeates RA, Laufen H, Pfaff G, Wildfeuer A. Influence of concomitant food intake on the oral absorption of two triazole antifungal agents, itraconazole and fluconazole. Eur J Clin Pharmacol. 1994;, 46:, 147-50.
5. Schoors DF, De Smet M, Reiss T, Margolskee D, Cheng H, Larson D, Amin R, Somers G. Single dose pharmacokinetics, safety and tolerability of MK-0476, a new leukotriene D4-receptor antagonist, in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 1995;, 40:, 277-80.
6. Krieglstein, J. Zur Plasmaproteinbindung von Arzneimitteln. Klin Wochenschr. 1969;, 47, 1125-30.
7. Sellers, EM. Plasma Protein Displacement Interactions Are Rarely of Clinical Significance. Pharmacology. 1979;, 18:, 225-7.
8. Anallely López-Yerena, et al. Insights into the Binding of Dietary Phenolic. Pharmaceutics. 2020;, 12:, 1123.
9. DGEinfo. Sekundäre Pflanzenstoffe und ihre Wirkung auf die Gesundheit – Eine Aktualisierung anhand des Ernährungsberichts. s.l. : Deutsche Gesellschaft für Ernährung, 2012.
10. Urquhart BL, Nolin TD,. Drug Metabolism in Chronic Kidney Disease. Chronic Renal Disease. 2. 2020.
11. Zhou SF, Yang LP, Zhou ZW, Liu YH, Chan E. Insights into the Substrate Specificity, Inhibitors, Regulation, and Polymorphisms and the Clinical Impact of Human Cytochrome P450 1A2. AAPS J. 2009;, 11:, 481-94.

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Analekzem

Das (Peri-) Analekzem ist ein nicht seltener Vorstellungsgrund in der hausärztlichen Praxis. Aufgrund von Scham­gefühl und Tabuisierung erfolgt der erste Arztkontakt häufig erst spät, wenn beim Patienten bereits ein hoher Leidensdruck vorliegt. Die Diagnosestellung ist nicht einfach, da sich die geschilderten Symptome sowie die Klinik meist sehr heterogen präsentieren. Diese kurze Übersicht geht besonders auf die Abklärung und entsprechende Therapie je nach Ätiologie des Analekzems ein.

Fallvignette:

Ein 77-jähriger Patient wurde von den Kollegen der Gastroenterologie bei bereits seit Monaten bestehenden, stark juckenden Hautveränderung perianal zugewiesen. Anamnestisch wird auf sehr gründliche Reinigung des Intimbereichs Wert gelegt und es werden neben Toiletten­papier auch Feuchttücher zur täglichen Reinigung verwendet. Weiters besteht eine atopische Dermatitis bei Typ I Sensibilisierung auf Pollen. Klinisch imponiert ein perianales Erythem mit einzelnen Streuherden, unscharf begrenzt (Abb. 2). Ein Hämorrhoidalleiden oder andere proktologische Erkrankung wurde bereits von den Kollegen der Gastroenterologie ausgeschlossen. Da aufgrund der Anamnese eine Kontaktsensibilisierung möglich erschien, wurde eine Epikutantestung veranlasst. Hier zeigte sich eine Kontaktsensibilisierung auf verschiedenste Bestandteile von Topika im Perianalgebiet, insbesondere auf Methylisothiazolinon (Feuchttüchter) und Duftstoffmix/Kolophonium (Bestandteil vieler Cremen) (Abb. 1). Die Diagnose eines kontaktallergischen Analekzems konnte damit gestellt werden und es wurde dem Patienten geraten, sämtliche Pflegeprodukte abzusetzen und zur Pflege auf blande Vaseline umzustellen. Damit, und mit einer kurzzeitigen Anwendung eines topischen Steroids der Klasse II kam es innerhalb weniger Wochen zu einer vollständigen Abheilung.

Je nach zugrunde liegender Ursache werden 3 Formen des Anal­ekzems unterschieden.
Das kontaktallergische Analekzem wird durch Inhaltstoffe (Pflege- oder Duftstoffe) von topisch angewendeten Cremes, Proktologika oder Feuchttüchern ausgelöst. Je nach zeitlichem Auftreten kann das Analekzem einen akuten oder chronischen Verlauf haben, klinisch zeigt sich eine unscharfe Begrenzung (Abb. 2). Wichtig ist die genaue Anamnese sowie zur Identifizierung des Allergens die Durchführung eines Epikutantests. Die Kontaktallergene sind vielfältig, neben div. Duftstoffen wurden auch Allergien auf Lokalanästhetika wie Lidocain und Benzocain, Thiomersal (auch Thimerosal) und Methylisothiazolinon (Konservierungsmittel in Dermatika und Arzneimitteln), Perubalsam (Myroxylon pereirae), Kamillenextrakt und Menthol beschrieben (1, 3).

Das atopische Analekzem liegt häufig bei Patienten mit atopischer Disposition vor. Neben den typischen Prädilektionsstellen für das atopische Ekzem, wie dem Gesichtsbereich, den Ellbeugen und den Kniekehlen ist auch häufig der Anogenitalbereich betroffen (Abb. 3). Beim atopischen Analekzem klagt der Patient meist über starken Pruritus. Inspektorisch zeigt sich hingegen oft nur ein diskreter Hautbefund, bei chronischem Verlauf und starkem Juckreiz findet sich nicht selten ein lichenifiziertes Ekzem (1, 2).
Das kumulativ-toxische Analekzem tritt meist durch verschiedene Faktoren auf, welche längerfristig eine Reizung der perianalen Haut provozieren. Häufig liegen eine Stuhlinkontinenz oder anatomische Veränderungen wie Hämorrhoiden oder Marisken vor, die die Analhygiene stören und damit zu einer meist scharf begrenzten Mazeration der perianalen Haut führen (Abb. 4). Weitere Ursachen können vermehrtes Schwitzen (z.B. bei Adipositas) oder mangelnde Intimhygiene bzw. übermässige Hygiene mit aggressiven Reinigungsmitteln oder rauem Toilettenpapier sein. Als Differentialdiagnose muss ausserdem an eine Infektion mit Candida oder Streptokokken, im Sinne einer streptogenen perianalen Dermatitis, gedacht werden (1, 2).

Diagnostik

Um eine Rezidivbildung und Chronifizierung eines Analekzems zu vermeiden, sollte die auslösende Ursache mittels einer möglichst standardisierten Abklärung gesucht werden.
Die ausführliche Anamnese ist essenziell, um die Ursache des Anal­ekzems eingrenzen zu können. Wobei neben zeitlichem Auftreten und Verlauf auch die Leitsymptome wie Juckreiz, Brennen, Nässen und Schmerzen erhoben werden. Angesprochen werden sollte auch eine mögliche atopische Diathese und die Art der Analhygiene (übersteigert/unzureichend). Weiters sollte aktiv nach proktologischen Vorerkrankungen (Hämorrhoiden, Analfisteln etc.), Sexualverhalten (Analverkehr, Gleitcremen, Präservativgebrauch), Geschlechtskrankheiten in der persönlichen Anamnese und bei Personen > 50 Lebensjahren eine evtl. bereits durchgeführten Koloskopie erfragt werden. Zur Standarduntersuchung gehören immer die Inspektion und digital-rektale Untersuchung, welche einfach in der hausärztlichen Praxis durchzuführen sind. Wobei die Inspektion idealerweise das gesamte Integument umfasst. So finden sich beispielsweise bei der Psoriasis neben den typischen Prädilektionsstellen an den Streckseiten der Extremitäten (Ellenbogen, Knie) oder am Os sacrum häufig auch im Anogenitalbereich typische Hautveränderungen (Abb. 5). Auch die Durchführung eines Abstrichs bspw. zum Nachweis einer perianalen Streptokokkendermatitis, gehört zur Abklärung dazu. Auch eine Probenentnahme bei V.a. Tinea corporis (Abb. 6) oder Candidiasis sollte im Zweifelsfall durchgeführt werden.
Bei V.a. ein kontaktallergisches Analekzem gehört die Durchführung einer Epikutantestung zur Basisabklärung. Es sollten immer die Standardreihe, Duftstoffreihe und eigene Präparate wie Pflegeprodukte mitgemacht werden. Die Durchführung einer Prokto- und Rektoskopie bleibt diesbezüglich erfahrenen Ärzten vorbehalten. Im Zweifel sollte eine Überweisung in eine proktologische Sprechstunde erfolgen. Dies gilt insbesondere bei Tastbefunden im Analkanal, HIV-Patienten, Vd. a. anale intraepitheliale Neoplasie (AIN) und Befunden, die in adäquater Zeit nicht auf eine Therapie ansprechen. Auch sollten Biopsien durch einen Dermatologen oder Proktologen erfolgen. (Abb. 7).

Therapie

Die im Folgenden beschriebenen Massnahmen sind für alle Ekzemvarianten gleichermassen gültig.
Richtige Analhygiene: Übermässige Reinigung des Intimbereichs, wie auch unzureichende Analhygiene können oft ein Analekzem begünstigen. Eine tägliche Reinigung mit klarem Wasser, ohne Zusatz von Seifen wird empfohlen. Die Haut sollte anschliessend mit einem Handtuch trocken getupft oder mit Kaltluftfön getrocknet werden. Auf enganliegende Kleidung sollte wenn möglich verzichtet werden, atmungsaktive Wäsche z.B. aus Baumwolle sollte bevorzugt werden.
Verzicht auf kumulativ-toxische Substanzen und Kontaktallergene: Die Meidung solcher Substanzen ist die Voraussetzung der Behandlung eines kumulativ-toxischen und kontaktallergischen Analekzems. Die Anwendung duftstoffhaltiger Feuchttücher, Reinigungsmittel und Deodorants muss beendet werden.
Behandlung proktologischer Erkrankungen: Am häufigsten liegen Hämorrhoiden vor, welche durch Juckreiz, Schmerzen, Blutungen oder Gefühl der inkompletten Stuhlentleerung das Auftreten eines Analekzems begünstigen können. Auch beim Vorliegen einer Analfistel oder eines Sinus pilonidalis kann es zu Nässen und somit Ausbildung einer Hautmazeration kommen, welche ihrerseits wiederum die Bildung eines Ekzems fördert (1). Eine Störung der Kontinenz aus verschiedensten Ursachen kann eine Änderung des Feuchtmilieus verursachen und somit die Entstehung eines Peri­analekzems begünstigen.

Topische Therapie

Die topische Therapie richtet sich nach der zugrundeliegenden Ätiologie und Morphe der Dermatose. (Abb. 8).
Bei akut nässenden Hautveränderungen oder starker Schweissbildung im Analbereich können Adstringenzien in Form von Sitzbädern angewandt werden (Tannosynt flüssig, 1-2x/Tag). Auch die in Schwarztee enthaltenden Gerbstoffe zeigen eine austrocknende Wirkung und können als feuchte Umschläge angewandt werden. Weiters fördern antientzündliche und meist allergenfreie Zinkzubereitungen die Wundheilung. Es stehen Externa mit unterschiedlichem Wasser- bzw. Fettgehalt zu Verfügung (Oxyplastin Wundpaste, Zincream Medinova Cremepaste), welche mehrfach täglich angewendet werden können. Bei V.a. ein Kontaktekzem sollten wenn möglich, besonders vor geplanter Epikutantestung, nur allergenfreie Externa wie z.B. die Grundlagenrezeptur Öl in Wasser Emulsion Unguentum emulsificans aquosum (Magistralrezeptur Ung. emulsificans z.B. 30 ad Aqua 100) oder blande Vaseline angewendet werden. Als antientzündliche Therapie werden bei allen (Peri-) Analekzemen, aber besonders beim atopischen Ekzem, kurzfristig Steroide der Klasse II angewendet. Die Anwendung 1x/Tag sollte einen Zeitraum von 2-3 Wochen (ausschleichend) nicht überschreiten (Hydrocortison bspw. Locoid Emulsion oder Creme 0.1%) (4).
Vorwiegend zur Behandlung von Hämorrhoiden sind eine Vielzahl von Kombinationsprodukten im Handel, welche Steroide mit Lokalanästhetika oder Antiseptika kombinieren (Scheriproct, Synalar, FaktuSalbe). Diese Präparate sind zwar einerseits effektiver, was die schmerz- und juckreizstillende Wirkung angeht, sollten aber nicht bei begleitenden bakteriellen Infektionen oder Mykosen angewendet werden. Ausserdem besteht das Risiko der Kontakt­allergie und die Anwendungsdauer sollte wenn möglich 2 Wochen nicht überschreiten (5).
Calcineurininhibitoren wie Tacrolimus (Protopic®) und Pimecrolimus (Elidel®) werden bei hartnäckigen (Peri-) Analekzemen zum Sparen von Steroiden eingesetzt. Nicht nur beim atopischen Ekzem oder vielen anderen entzündlichen Dermatosen zeigen beide Wirkstoffe eine hohe antientzündliche Wirkung ohne steroidtypische Nebenwirkungen oder signifikante systemische Absorption. Ausserdem zeigen topische Calcineurininhibitoren nicht selten eine rasche Besserung des Pruritus, welcher ein Hauptsymptom des Analekzems darstellt. Ausser bei der atopischen Genese handelt es sich aber um einen Off-label use (6, 7).

Dr. med. univ. Julia Kandinger

Julia Kandinger
Hausarztpraxis Grossfeld
Grossfeldstrasse 1
7310 Bad Ragaz

julia.kandinger@hin.ch

Prof. Dr. med. Dr. sc. nat. Antonio Cozzio

Kantonsspital St. Gallen
Rorschacher Strasse 95
Haus 20
9007 St. Gallen

antonio.cozzio@kssg.ch

Die Autoren haben in Zusammenhang mit diesem Manuskript keine Interessenkonflikte deklariert.

◆ Die Diagnose eines (Peri-)Analekzems wird häufig durch Eigentherapie des Patienten sowie Tabuisierung und Schamgefühl verzögert.
◆ Um eine Rezidivbildung und Chronifizierung eines Analekzems zu vermeiden, sollte die auslösende Ursache mit einer möglichst standardisierten Abklärung gesucht werden (Abstrich/Allergietestung/Biopsie).
◆ Die topische Therapie richtet sich neben der Instruktion zur richtigen Analhygiene nach der zugrundeliegenden Ätiologie und Morphe der Dermatose.
◆ Bei Tastbefunden im Analkanal, HIV-Patienten, Vd. a. anale intraepitheliale Neoplasie (AIN) und Befunden, die in adäquater Zeit nicht auf medikamentöse Therapie ansprechen, sollte eine Überweisung in eine proktologische Sprechstunde zur Beurteilung und ggf. Biopsie erfolgen.

 https://doi.org/10.23785/ARZT.2021.03.001
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Sonographie von Nierenzysten

Nierenzysten sind ein häufiger Zufallsbefund in der Sonographie. Einfache Zysten werden in 50% der Fälle in Autopsien von über 50-jährigen Patienten gefunden (1). Komplexere Zysten und zystische Tumore sind seltener und werden in fünf Kategorien nach Bosniak (2-7) eingeteilt. Daneben existieren auch angeborene Zystennierenerkrankungen – die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD),
die autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung
(ARPKD) sowie die erworbene Zystennierenerkrankung (engl. acquired cystic kidney disease, ACKD) – welche typischerweise bei langjährigen Dialysepatienten gefunden werden (8, 9).

Bosniak-Einteilung der Zysten

Ursprünglich wurden diese Kategorien nur für die kontrastmittel-verstärkte Computertomographie (CT) gebildet, später folgten auch die kontrastmittel-verstärkte Magnetresonanzbildgebung (MRI) und die kontrastmittel-verstärkte Sonographie (CEUS). Dabei muss man betonen, dass diese Kategorien nicht ganz identisch sind. Deshalb ist es sinnvoll, jeweils die Art der Bildgebung anzugeben, auf deren Basis die Bosniakklassifikation vorgenommen wurde, z.B. Kategorie Bosniak II nach CEUS.

Folgende Kategorien werden unterschieden:
• Bosniak I: einfache Zyste (benigne)
• Bosniak II: minimal komplexe Zyste (benigne)
• Bosniak IIF (Follow): leicht komplexer als II, noch nicht III
(95 % benigne)
• Bosniak III: komplexe Zysten (40-60% maligne)
• Bosniak IV: gemischt zystisch-solide Läsion (85-100% maligne)

Kriterien für die Einteilung sind:
• Wand
• Septen
• Zysteninhalt
• Kontrastierung
• Solide Anteile

Bosniak I: einfache Zyste
Diese Zysten sind rund, dünnwandig, ohne Septen und zeigen im Ultraschall eine dorsale Echoverstärkung, in der Kontrastuntersuchung (CEUS, CECT oder CEMR) zeigen sie keine Kontrastierung. Sie entstehen im Nierenparenchym und werden daher auch Parenchymzysten genannt (Abb. 1). Ähnlich sehen auch parapelvine Zysten aus, die ihren Ursprung im Sinus renalis haben (Abb. 2). Es kommt auch vor, dass eine einfache Bosniak I Zyste durch zystoide Formen des Non-Hodgkin Lymphoms in der Niere vorgetäuscht wird (Abb. 3). In der Regel kann man Bosniak I Zysten sicher mit einer B-Mode Sonographie diagnostizieren, nur atypische Ausnahmen machen eine CEUS-Untersuchung notwendig (z.B. Non-Hodgkin Lymphom, das im Gegensatz zu einer Zyste perfundiert ist).

Charakteristika Bosniak I Zyste:
• Wand dünn < 2 mm
• Septen keine
• Zysteninhalt echofrei
• Kontrastierung keine
• Solide Anteile keine

Charakteristika Bosniak II komplexe Zyste:
• Wand dünn, leicht verdickt
(2-3 mm und oder verkalkt
• Septen 1-3, <2 mm dünn, kaum perfundiert
•Zysteninhalt
echofrei, oder homo- gen oder gemischt echogen
• Kontrastierung minim
• Solide Anteile keine

Die Einteilung der komplexen Zysten erfordert immer eine Bildgebung mit Kontrastverstärkung (CECT, CEMR, CEUS). Ultraschall hat hier viele Vorteile: hohe Sensitivität, gute örtliche Auflösung und dass der Einsatz von ionisierenden Strahlen oder nephrotoxischen Substanzen vermieden werden kann. Daher ist es von Vorteil, als erste Untersuchung bei komplizierten Zysten eine CEUS durchzuführen. Die Bosniak II Zyste ist entweder septiert, mit sehr dünnen Septen (Abb. 4a-b) oder die Zyste hat eine verdickte und oder verkalkte Wand, die nicht oder kaum perfundiert ist (Abb. 5a-c). Diese Zysten sind gutartig und brauchen daher prinzipiell keine Nachkontrollen. Zysten mit Einblutungen haben einen echogenen Zysteninhalt im B-Bild. In diesen Fällen ist die Untersuchung mit CEUS besonders wichtig, da die örtliche Auflösung dieser Methode besser ist als CECT oder CEMR. Die beim Ultraschall eingesetzten Kontrastmittel sind Gasblasen, die etwas kleiner als Erythrozyten sind und somit strikt intravaskulär bleiben, währenddessen bei CT und MR als Kontrastmittel kleinmolekulare Stoffe verwendet werden, welche aus den Gefässen diffundieren, so dass dabei auch Anteile, die nicht durchblutet sind fälschlicherweise als perfundierte Strukturen beurteilt werden. Bei kleinen homogen echogenen Zysten ist die CEUS deshalb sehr wichtig, wie der folgende Fall illustriert: Ein Patient hatte beidseits je eine echogene Zyste. Die Situation war im CEMR und CECT unsicher, weshalb eine CEUS folgte. Dabei konnte eine Zyste links als harmlose eingeblutete Zyste, die rechte jedoch als Nierenzellkarzinom diagnostiziert werden (Abb. 6 a-d).

Charakteristika Bosniak IIF komplexe Zyste
• Wand teils leicht verdickt (2-3 mm) und oder
verkalkt
• Septen viele, <2 mm dünn, kaum perfundiert,
2-3 mm dick
• Zysteninhalt echofrei oder homogen oder gemischt echogen
• Kontrastierung minim
• Solide Anteile keine
Die Bosniak IIF-Zysten wurden früher der Kategorie III zugeordnet und die meisten Fälle waren benigne. In der Folge hat man eine neue Kategorie IIF gebildet, wobei «f» für «follow» steht. Bei dieser Bezeichnung ist eine Nachkontrolle in 6 Monaten angezeigt (Abb. 7a-b). In der CT-Untersuchung hat man eine Veränderung als Zyste IIF beurteilt, mit knotiger Verkalkung der Wand. Diese Veränderung hat man auch im Ultraschall gesehen, die dynamische Untersuchung zeigt jedoch rollende Steine und in der Spätaufnahme mittels CECT konnte man klar den vermuteten Kelchdivertikel mit Steinen diagnostizieren (Abb. 8 a-c).

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

PD Dr. med.Jan Tuma

Zentrum für Nephrologie und Dialyse, Kompetenzzentrum für
Zystennieren, Klinik Hirslanden, Witellikerstrasse 40, 8008 Zürich

jan.tuma@hin.ch

Prof. Dr. med. Andreas Serra

Zentrum für Nephrologie und Dialyse, Kompetenzzentrum für Zystennieren, Klinik Hirslanden, Witellikerstrasse 40, 8008 Zürich

Die Autoren haben in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

◆ Einfache Zysten vom Typ Bosniak I können sehr gut mit B-Mode Sonographie diagnostiziert werden.
◆ Ab Bosniak II (komplizierte Zysten) ist eine Echokontrastsonographie (CEUS) notwendig.
◆ Diagnose Bosniak II mit CEUS ist definitiv benigne und braucht keine Verlaufskontrolle.
◆ Bosniak IIF sollte innert 6 Monaten mit CEUS nachkontrolliert werden.

Literatur:
1. Grantham JJ, Winklhofer F. Cystic Disease of the Kidney. In: Bren- ner B-M, Rector F-C, editors. Volume: 2, The Kidney. Philadelphia: Saunders; 2004. p. 1743–70.
2. Bosniak MA. The current radiological approach to renal cysts. Radiology 1986; 158: 1–10.
3. Israel GM, Bosniak MA. An update of the Bosniak renal cyst clasification system. Urology 2005; 66: 484–88.
4. Silverman SG, Pedrosa I, Ellis JH et al: Bosniak Classification of Cystic Renal Masses, Version 2019: An Update Proposal and Needs Assessment. Radiology 2019;292:475-488.
5. Terada N, Ichioka K, Matsuta Y, Okubo K, Yoshimura K, Arai Y The natural history of simple renal cysts. J Urol. 2002; 167: 21–23.
6. Carrim ZI, Murchison JT: The prevalence of simple renal and hepatic cysts detected by spiral computed tomography. Clin Radiol. 2003;58(8):626.
7. Cantisani v et al: EFSUMB 2020 Proposal for a Contrast-Enhanced Ultrasound-Adapted Bosniak Cyst Categorization – Position Statement Ultraschall in der Medizin – European Journal of Ultrasound 2020 (efirst) DOI: 10.1055/a-1300-1727
8. Grantham JJ, Torres VE, Chapman AB, Guay-Woodford LM, Bae KT, King BF, Jr. et al. Volume Progression in Polycystic Kidney Disease. N Engl J Med 2006;354:2122–30.
9. Taves DH. Acquired cystic disease of the kidney in patients on hemodialysis. Can.Assoc.Radiol.J 1986;37:161–63.
10. O‘Neill WC. Other Multicystic Disorders. In: O‘Neill WC, editor. Atlas of renal Ultrasonography. 2000. p. 99–105.

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Organspende – ein Update

Aus welchem Blickwinkel man auch immer Transplantationsmedizin betrachten mag, sie bleibt in absehbarer Zeit die einzige medizinische Behandlungsform für Menschen mit einem terminalen Organversagen. Der folgende Artikel gibt einen Überblick über die aktuelle Lage des Organspendewesens in der Schweiz, benennt angewandte Formen der Organ- und Gewebespende und zeigt Lösungsansätze auf.

Eine schwer eingeschränkte Organfunktion, die technisch durch eine Dialyse, maschinelle Beatmung oder ein Unterstützungssystem bei Herzinsuffizienz überbrückt werden kann, bedeutet für Patienten eine massive Einschränkung ihrer Lebensqualität und ist nur eine Übergangslösung. Im Fachterminus beschreibt man diese Massnahmen selbstbezeichnend als eine «Brücke» («bridge to transplantation», «bridge to decision», «bridge to recovery»). Die Organtransplantation stellt einen probaten Ausweg aus dieser einschränkenden Abhängigkeit dar. Sie erhöht die Lebenserwartung und steigert die Lebensqualität von Organempfängern (1, 2).
Einer der Hauptfaktoren, die jedoch das Überleben der Patienten auf einer Warteliste massgeblich limitiert, sind fehlende Spenderorgane (3).

Organspende 2019

Seit Jahren zeigt sich ein Anstieg der Spenderzahlen, der sich hauptsächlich durch die Organspende nach Herzkreislaufstillstand erklären lässt, deren Wiederaufnahme von Swisstransplant und dem Comité National du Don d‘ Organes, CNDO 2009 angestossen wurde. Während die Zahl der Spender nach Hirntod zwischen 96 und 126 jährlich pendelt, zeigt sich ein stetiger Anstieg in der anderen Spendeform. 2020 spendeten 146 verstorbene Personen ihre Organe, davon über die Hälfte nach Herzkreislaufstillstand (Abb. 1). Zudem kam es im gleichen Jahr zu 83 Lebendspenden. Dem gegenüber standen 1457 Personen auf der Warteliste für ein Organ, von denen 519 Personen transplantiert wurden (Abb. 2). Im selben Jahr verstarben 72 Patienten auf der Warteliste (4).

Organspende und COVID-19

Als Konsequenz der oben beschriebenen Lage zeigt sich die Transplantationsmedizin in der Pandemie als ein sehr vulnerables Gebiet. Während der ersten Pandemiewelle im Frühjahr 2020 wurde die Transplantationsaktivität zur Entlastung der Spitäler eingeschränkt. In den stark belasteten Regionen des Tessin und der Romandie konnten einige Organspende-Programme nicht mehr angeboten werden. Transplantationen mit vitaler Indikation wurden jedoch von März bis Mai 2020 dank des Managements der nationalen Zuteilungsstelle Swisstransplant durchgeführt. Gleichzeitig ist die Zahl der postmortalen Spender in dieser Zeit zurückgegangen. Im 3.Quartal dieses Jahres stiegen die Zahlen an Organspenden und Transplantationen wieder an unter Berücksichtigung von genau definierten Bestimmungen im Umgang mit COVID-19 (5). Gleichzeitig wurde die Zahl der Patienten grösser, die dringlich transplantiert werden mussten («urgent listing»).

Die postmortale Organspende

Stimmt der Patient oder dessen Angehörige einer Organ- und Gewebespende zu, so kann diese oft ermöglicht werden. Aus medizinischer Sicht gibt es heute kaum mehr Kontraindikationen für eine Organspende. Hohes Alter (die ältesten Spender waren über 80 Jahre alt), arterielle Hypertonie, koronare Herzkrankheit oder gar Hepatitis machen eine Spende nicht mehr unmöglich (siehe Kasten).

In der Schweiz werden zwei Formen der postmortalen Organspende umgesetzt: die Organspende nach Hirntod (donation after brain death, DBD) und die Organspende nach Herzkreislaufstillstand (donation after circulatory death, DCD).
DBD ist dann möglich, wenn Patienten eine derart schwere zerebrale Schädigung erleiden, dass der Hirntod eintritt. Dieser wird fachärztlich diagnostiziert. 2019 verstarben jeweils über 40% der DBD-Spender an einer Hypoxämie (z.B. nach Reanimation) oder einem zerebrovaskulären Ereignis. 13% fielen einem Schädel-Hirn-Trauma zum Opfer, 3% verstarben an einer bakteriellen Meningitis.
Gibt es eine Zustimmung zur Organspende, so werden nach Feststellung des Hirntodes auf der Intensivstation die einzelnen Organsysteme untersucht. Ein Team von Fachexperten stellt alle relevanten Patientendaten den Transplantationszentren zur Verfügung. Die möglichen Empfänger werden durch ein gesetzlich festgelegtes Vergabesystem ermittelt. Auf der Intensivstation wird der Spender weiterbehandelt. Stehen die Empfänger fest, so erfolgt die Organentnahme durch die jeweiligen Transplantationschirurgen, die sich in das Entnahmespital begeben und das Organ in ihrem Zentrum dem Empfänger schliesslich implantieren.
DCD hat als gleiche Grundbedingung, dass eine letale Schädigung des Gehirnes, bzw. eine letale Pathologie vorliegt. Allerdings muss der Hirntod nicht eintreten. Die Patienten erhalten eine palliative Therapie mit anschliessender Beendigung aller lebenserhaltenden Massnahmen. In dieser Phase haben die Angehörigen die Möglichkeit zur Sterbebegleitung auf der Intensivstation oder im Operationsaal. Der Herzkreislaufstillstand wird echokardiographisch bestätigt. Die Angehörigen verlassen zu diesem Zeitpunkt den Patienten. Nach einer vorgeschriebenen Wartezeit von mindestens fünf Minuten, gefolgt von einer Todesfeststellung beginnt die Operation zur Organentnahme im ähnlichen Rahmen wie bei DBD.
Bei beiden Spenderformen werden die Transplantationszentren zeitgleich aktiv, um die Empfänger für die bevorstehende Operation aufzubieten. Es ist eine logistische Herausforderung, um die Abläufe im Entnahmespital und in den Zentren zu synchronisieren und die Logistik sicherzustellen.
Eine Organspende ist beendet, wenn sich die Angehörigen von dem Leichnam verabschieden konnten und keine Fragen mehr offen sind.
Die Fachexperten der Organspende-Teams sind mit den Familien auch nach der Spende in Verbindung, um ihnen Hilfe bei der Verarbeitung des Todesfalles anzubieten. Spender und Empfänger bleiben anonym.

Lebendspende

In der Schweiz können die Niere oder ein Teil der Leber von lebenden Spendern transplantiert werden. 2019 haben zwei Personen einen Leberanteil und 110 Personen eine ihrer Nieren gespendet. Etwa 40% der Nierentransplantationen in der Schweiz sind Lebendspenden. 2019 sanken die Spenderzahlen (Abb. 3).

Die Lebend-Nierentransplantation zeigt gegenüber der Transplantation von verstorbenen Spendern einige Vorteile, ist jedoch abhängig von der ABO-Kompatibilität von Spender und Empfänger (6). Bei der Nierenspende gibt es die Möglichkeit einer gerichteten Spende (Spender und Empfänger kennen sich, z.B. Verwandte, Partner, Freunde) oder einer nicht gerichteten Spende (Spender und Empfänger kennen sich nicht, sog. altruistische Spende). Die letztere Spendeform kommt sehr selten vor. Beide Spendeformen müssen durch ein unabhängiges psychologisches Gutachten beurteilt werden. Es wird überprüft, ob der Entscheid freiwillig ist und ohne jeglichen finanziellen Anreiz gefällt wurde.
Die Spender müssen hierzu umfassend aufgeklärt werden. Die Entnahme stellt einen operativen Eingriff dar, der mit einem Risiko belegt ist (endoskopische oder retroperitoneoskopische Entnahmen sind je nach Situs möglich). Darüber hinaus muss sich der Spender über die längerfristigen, lebenslangen Folgen der Spende im Klaren sein.
Die Spende eines Leberanteils ist möglich, weil die Leber als einziges solides Organ die Fähigkeit zur Regeneration besitzt. Die Lebendleberspende hat zum Ziel, dem Empfänger ein funktionsfähiges Organ zu transplantieren, gleichzeitig aber den Spender durch die Entnahme gesundheitlich nicht zu beeinträchtigen. Je nach Situs werden ca. 60% der Leber entnommen. Sowohl im Spender als auch im Empfänger wächst das Organ fast wieder auf die ursprüngliche Grösse an. Die Spende eines Leberanteils ist mit höheren diagnostischen, intra- und postoperativen Risiken verbunden als die Nierenspende. Die Auswahl von Spender und Empfänger sind bei dieser Transplantation massgeblich für das Ergebnis.

Gewebespende

Im Vordergrund steht vor allem die Spende der Cornea. Diese Spende kann post mortem erfolgen. Bei jedem Todesfall im Spital kann deswegen die Frage nach einer Hornhaut-Spende gestellt werden. Dennoch ist die Ablehnung einer Cornea-Spende höher als bei Organen. Viele Patienten und Angehörige verbinden mit den Augen ein hoch sensibles Organ und können sich eine Entnahme nicht vorstellen, selbst wenn sie wissen, dass am Leichnam äusserlich diese nicht zu erkennen ist. Durch die Pandemie sind die Spender­zahlen in ganz Europa deutlich zurückgegangen und schränken die medizinische Versorgung schweizweit ein.

Die fehlende Willensäusserung

Aktuell kann jede Person in der Schweiz Organspender werden, die zu Lebzeiten zugestimmt hat. Leider findet sich nur selten eine Willensäusserung, wenn eine Spende in Frage käme. Dies führt die Angehörigen in ein Dilemma: wenn Menschen mit Verlustängsten und dem Tod eines nahestehenden Angehörigen umgehen müssen, können sie laut Transplantationsgesetz stellvertretend im Sinne des Verstorbenen über eine Organ- und Gewebespende entscheiden. Diese Frage findet zu dem ungünstigsten Zeitpunkt statt. In ca. 60% der Fälle entscheiden sie sich dagegen. Umfragen zeigen aber, dass 80% der Schweizer Bevölkerung einer Organspende positiv gegenüberstehen. Um diese Diskrepanz aufzuheben, versuchen mehrere Institutionen, die Bevölkerung zu sensibilisieren.
Das Bundesamt für Gesundheit fordert in Medien-Kampagnen die Bürger auf, Ihren Willen bzgl. Organspende zu dokumentieren. Eine mündliche Aussage gegenüber nahestehenden Personen genügt (zuletzt «Sag es auf Deine Art aber sag es», BAG-Kampagne auf YouTube (7)) (Abb. 4).

Die Volksinitiative «Organspende fördern – Leben retten» zielt auf die gleiche Problematik ab. Aktuell muss ein Patient oder dessen Angehörige einer Organspende zustimmen. Bei einer Widerspruchslösung muss der Organspende aktiv widersprochen werden, andernfalls wird von einer Zustimmung ausgegangen. Der Bundesrat stimmt der Initiative im Grundsatz zu, verlangt aber zusätzlich, dass der fehlende Widerspruch mit der Grundhaltung des Patienten durch ein Gespräch mit den Angehörigen abgeglichen werden muss. Nun berät das Parlament über die Initiative.
Swisstransplant hat ebenfalls reagiert, in dem die Stiftung seit 2018 ein Nationales Organspenderegister anbietet. In diesem Register können sich Menschen für oder gegen eine Organspende aussprechen, und definieren, ob ein spezielles Organ oder Gewebe nicht gespendet werden soll. Sie können jederzeit ihre Entscheidung im Register ändern (www.organspenderegister.ch). Dieses Register wird abgefragt, wenn auf einer Intensivstation die Aussage zur Organspende ermittelt werden muss. Bei Abfassung des Artikels haben sich über 100 000 Personen eingetragen.
Aus intensivmedizinischer Sicht sind Patientenverfügungen zudem sehr hilfreich. Neben einer Schilderung der persönlichen medizinischen Situation der Patienten und ihrer Wertehaltung entlastet eine Willensäusserung bezüglich Organ- und Gewebespende alle involvierten Personen.
Somit sorgt die Organ- und Gewebespende in der Schweiz weiterhin dank der ambitionierten Tätigkeit aller beteiligten Institutionen für das Überleben von schwerstkranken Patienten mit einem sonst terminalen Organversagen. Neben den aktuellen Folgen der Pandemie stellt die immer noch niedrige Zahl an Organ- und Gewebe­spendern eine grosse Herausforderung für die Versorgung dieser Patienten dar. Eine Verbesserung kann erreicht werden, indem die Bevölkerung dazu motiviert wird, ihren Willen bezüglich Organspende zu dokumentieren, idealerweise im Organspenderegister, sonst als Organspenderausweis oder in einer Patientenverfügung. Dadurch werden Angehörige im Ernstfall entlastet und die Bürger in der Schweiz aufgefordert, sich mit diesem Aspekt auseinander zu setzen. Dazu wird weiterhin die Unterstützung auf allen gesellschaftlichen Ebenen benötigt: die Politik, die involvierten Institutionen (Spitäler, Swisstransplant, Kantone und BAG) und die Grundversorger im Rahmen ihrer beratenden Funktion.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med.Christian Brunner

Leiter Organspendenetzwerk Luzern
Oberarzt Intensivmedizin Luzerner Kantonsspital
Luzerner Kantonsspital, Spitalstrasse, 6000 Luzern 16

christian.brunner@luks.ch

Der Autor ist Mitglied des Comité national de Don d’ organes, CNDO.

◆ Eine Organspende stellt nach wie vor für Patienten mit einem terminalen Organversagen den einzigen Weg zu einer besseren Lebensqualität und längerer Lebenserwartung dar.
◆ Zu den Spendeformen zählen die Lebendspende, die postmortale Spende nach Hirntod oder Herzkreislaufstillstand und die Gewebespende.
◆ Der Hauptfaktor, der massgeblich das Überleben der potenziellen Empfänger vermindert, ist der Mangel an Spendeorganen. Die COVID-19-Pandemie hat die Situation verschärft.
◆ Eine fehlende Aussage zur Organspende bringt die Angehörigen in ein Dilemma und führt häufig zu einer Ablehnung.
◆ Ein grosser Beitrag kann durch die Hausärzte geleistet werden durch Beratung und Dokumentation in einer Patientenverfügung, einem Spendeausweis oder im Nationalen Organspenderegister. Hausärzte, die eine Registrierung in ihrer Praxis anbieten wollen, erhalten auf Anfrage Unterstützung durch Swisstransplant (8).

1. Chambers DC. The International Thoracic Organ Transplant Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: 37th adult lung transplantation report — 2020; focus on deceased donor characteristics, J. Heart Lung Transplant 2020; 39(10):1016-1027
2. Khush KK. The International Thoracic Organ Transplant Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: 37th adult heart transplantation report—2020; focus on deceased donor characteristics, J. Heart Lung Transplant 2020; 39(10):1003-1015
3. Young KA. The future of Lung Transplantation, Chest 2019; 155(3): 465 – 473
4. https://www.swisstransplant.org/de/infos-material/statistiken/jahreszahlen/
5. https://www.swisstransplant.org/de/infos-material/fuer-fachpersonen/informationen-zum-coronavirus/
6. Hilbrands LB. Latest developments in living kidney donation, Curr Opin Organ Transplant. 2020;25(1):74-79.
7. Bundesamt für Gesundheit, Organspende-Kampagne: «Sag es auf deine Art. Aber sag es.», Online-Spot 2020, abrufbar unter https://www.youtube.com/watch?v=RCDKLRN1CM4
8. info@swisstransplant.org

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Zentrale Rolle der systemischen Inflammation

Nach weiteren neutralen Studienergebnissen mit pharmakologischen Hoffnungsträgern wie Sacubitril/Valsartan oder den Guanylat-Zyklase Aktivatoren bleibt die Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion (HFpEF) ein Sorgenkind.
Bisher konnten lediglich Sport und Gewichtsreduktion die Leistungsintoleranz und Lebensqualität verbessern. Ein besseres Verständnis der Pathophysiologie dieser heterogenen Erkrankung ist deshalb dringend von Nöten. Neuste Erkenntnisse der Pathophysiologie der HFpEF untermauern die zentrale Rolle der systemischen Inflammation und erweitern den Bogen von der reinen diastolischen Dysfunktion zum Multiorgan-Syndrom.

Selon d’  autres résultats d’ études neutres portant sur des produits pharmacologiques prometteurs comme le sacubitrile/valsartan ou les activateurs de la guanylate cyclase, l’ insuffisance cardiaque avec fraction d’ éjection préservée (HFpEF) reste un problème. Jusqu’ à présent, seuls le sport et la réduction du poids ont permis d’ améliorer l’ intolérance à la performance et la qualité de vie. Une meilleure compréhension de la physiopathologie de cette maladie hétérogène est donc nécessaire de toute urgence. De récentes découvertes dans la physiopathologie de la HFpEF soulignent le rôle central de l’ inflammation systémique et élargissent l’ arc du dysfonctionnement diastolique pur au syndrome multi-organes.

Bei über 50% aller Patienten, die sich mit einer symptomatischen Herzinsuffizienz in der Praxis/Klinik vorstellen, liegt eine Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion (HFpEF) zugrunde. Aufgrund der immer älter werdenden Bevölkerung und den pandemisch verbreiteten kardiovaskulären Risikofaktoren (Hypertonie, Diabetes, Dyslipidämie, Adipositas, körperlicher Inaktivität) wird die Prävalenz der HFpEF auch in den kommenden Jahren weiter ansteigen. Diese Aussichten sind umso besorgniserregender, da die Morbidität und Mortalität bei HFpEF nur unwesentlich geringer als bei HFrEF sind und bis heute keine prognostisch wirksamen pharmakologischen Therapien zur Behandlung der HFpEF zur Verfügung stehen.
Für die Diagnose einer HFpEF müssen folgende Kriterien erfüllt sein: 1) Klinische Zeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz;
2) Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 50% zusammen mit funktionellen / strukturellen Veränderungen in der Echokardio­grafie; 3) Nachweis von erhöhten Füllungsdrücken (1). Die erhöhten linksseitigen Füllungsdrücke können entweder direkt durch eine Rechtsherzkatheteruntersuchung (Wedge-Druck) oder Linksherzkatheteruntersuchung (Enddiastolischer LV Füllungsdruck) gemessen werden (Goldstandard). Im klinischen Alltag werden meist nichtinvasive Techniken mittels Echokardiografie und/oder Bestimmung der natriuretischen Peptide (NT-proBNP, BNP) zur indirekten Abschätzung der Füllungsdrücke verwendet.

Eine HFpEF ist mehr als eine diastolische Dysfunktion

Die Pathophysiologie der HFpEF ist sehr heterogen und noch nicht abschliessend geklärt. Während Jahrzehnten wurde der pathophysiologische Fokus ausschliesslich auf die diastolische Dysfunktion des linken Ventrikels gelegt. Die erhöhte Steifigkeit und verminderte Compliance des linken Ventrikels stehen dabei mechanisch im Zentrum der diastolischen Füllungsstörung. Physiologisch lässt sich die Diastole in drei Phasen unterteilen: 1) Aktive isovolumetrische, ventrikuläre Relaxation (energieabhängig); 2) Passive LV-Füllung entlang des transmitralen Druckgradienten; 3) Atriale Kontraktion. Eine Störung einer einzelnen oder mehrerer dieser Komponenten führt zu einer unvollständigen Ventrikelfüllung. Um eine vollständige Ventrikelfüllung und damit ein adäquates Schlagvolumen zu gewährleisten, muss der Füllungsdruck ansteigen. Deshalb ist der enddiastolische Füllungsdruck für ein vorgegebenes Volumen im Vergleich zum Herzgesunden erhöht. In der klassischen Druck-Volumenkurve zeigt sich dieser Effekt in einer Verschiebung der Kurve nach links oben (Abb. 1). Durch die chronisch erhöhten LV-Füllungsdrücke steigen auch die Füllungsdrücke im linken Atrium und im benachbarten pulmonal-venösen System, was wiederum zur pulmonal-venösen (postkapillären) Hypertonie und schlussendlich zur Dyspnoe führt.
Obwohl dieser traditionelle Erklärungsansatz im Grundsatz nachvollziehbar und richtig ist, greift er in Bezug auf die komplexe Pathophysiologie der HFpEF zu kurz. Eine isolierte diastolische Dysfunktion ist noch lange nicht ein Garant für eine Herzinsuffizienz. Deshalb muss die exklusive Rolle des Myokardes in der Pathogenese der HFpEF hinterfragt werden. Ausserdem hat die neuro-hormonelle Inhibition und Modulation mit ACE-Hemmern, ARNI, Betablockern und Mineralocorticoid-Rezeptor Blockern, welche bei der Therapie der Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion (HFrEF) ausnahmslos erfolgreich war, zu keiner wesentlichen Verbesserung der Symptomatik und Prognose bei HFpEF geführt. Es ist deshalb anzunehmen, dass sich die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen und Signalwege bei HFrEF und HFpEF, sowohl systemisch als auch im Myokard, deutlich unterscheiden.

Chronische systemische Inflammation: Primum movens der HFpEF

Eine HFpEF ist typischerweise mit Komorbiditäten wie Adipositas (84%), arterielle Hypertonie (60-80%), Diabetes Mellitus Typ II (20-45%), Niereninsuffizienz und dem Schlaf-Apnoe Syndrom vergesellschaftet (2). Diese Komorbiditäten unterhalten eine chronische systemische sterile Inflammation durch Aktivierung von Zytokin-produzierenden Prozessen, unabhängig von einer eigentlichen Infektion. Obwohl auch bei HFrEF erhöhte inflammatorische Zytokine gemessen werden, ist deren Erhöhung bei HFpEF noch ausgeprägter. In der Health, Aging and Body Composition (ABC) Studie waren erhöhte Tumor Nekrose Faktor alpha (TNFa) Werte deutlich mit einer Entwicklung einer HFpEF innerhalb von 10 Jahren assoziiert, wohingegen eine solche Assoziation mit HFrEF fehlte (3). Dieser chronische Entzündungsprozess und die darin involvierten Signal-Kaskaden konnten in den letzten Jahren von verschiedenen Arbeitsgruppen aufgeschlüsselt und direkt in Verbindung mit der Pathogenese der HFpEF gebracht werden. Die Entzündung des mikrovaskulären Endothels spielt dabei eine zentrale Rolle. Durch das entzündlich aktivierte Endothel wandern aktivierte Makrophagen in das Myokard und stören die parakrine Balance zwischen Endothelzellen und Kardiomyozyten. Dies führt zu einer Unterversorgung von Stickstoffmonoxid (NO) und zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP). Die NO-cGMP-Signal Kaskade ist sowohl für die Endothelfunktion als auch für den Kardiomyozyten essentiell. Ein Mangel führt zur Hypertrophie und Versteifung des Myokards (4). Die extramyokardiale Genese der HFpEF wurde in einem parabiotischen Experiment untermauert, indem junge Mäuse durch chronische Transfusion von Blut von alten Tieren einen HFpEF Phänotyp entwickelten. Andererseits konnte der HFpEF Phänotyp von alten Mäusen durch die Transfusion von Jungblut revertiert werden (5). Somit unterscheidet sich die Pathogenese des myo­kardialen Remodellings bei HFpEF grundsätzlich von derjenigen der HFrEF. Während bei HFrEF hauptsächlich intramyokar­diale Prozesse wie der Ischämie-bedingte oder toxische Zelluntergang ein Remodelling triggern, sind es bei der HFpEF extramyokardiale systemisch-entzündliche Prozesse, welche über die Kommunikation zwischen Endothel und Myokard Remodellingprozesse anstossen. Diese Unterschiede wiederspiegeln sich auch in markanten strukturellen und ultrastrukturellen Unterschieden der jeweiligen Myokardbeschaffenheit.

Viszerale und epikardiale Adipositas

Die Adipositas ist die häufigste mit HFpEF assoziierte Komorbidität. Insbesondere die viszerale Adipositas potenziert eine systemische Inflammation und prädisponiert so Patienten mit Hypertonie oder Diabetes für eine HFpEF. Eine Adipositas fördert die Natrium Resorption in den Nieren und vermindert die Kapazitäten für ein venöses Blut-Pooling. Dies resultiert in einer Expansion des zentralen Blutvolumens, was von einem kleinen, steifen linken Ventrikel äusserst schlecht toleriert wird. In den letzten Jahren wurde auch das epikardiale Fettgewebe als wichtiger Mediator einer HFpEF identifiziert (6). Die Adipositas und andere für eine HFpEF prädisponierende entzündliche und metabolische Erkrankungen gehen mit einer Zunahme des epikardialen Fettgewebes einher. Das epikardiale Fettgewebe ist ein inflammatorisch-sekretorisch äusserst aktives Gewebe. Durch die unmittelbare Nähe zum Myokard mit gemeinsamer Mikrozirkulation wirkt das epikardiale Fettgewebe wie ein Resonanzkörper der systemischen Inflammation direkt auf das Myokard. Das epikardiale Fettvolumen ist direkt mit dem Schweregrad der koronaren mikrovaskulären Dysfunktion und der LV-Hypertrophie assoziiert und korreliert mit dem Ausmass der diastolischen Dysfunktion und dem links-atrialen Volumen. Auch Vorhofflimmern ist mit dem Ausmass der «epikardialen Adipositas» assoziiert.

Geschlechterunterschiede bei HFpEF

Es ist allgemein bekannt, dass Frauen ein höheres Risiko haben, eine HFpEF zu entwickeln als Männer. Frauen verfügen über ein kleineres linksventrikuläres Volumen (auch indexiert auf die Körperoberfläche). Umso mehr ist das Schlagvolumen abhängig von einer höheren Ejektionsfraktion. Weitere Gründe für diese geschlechtsspezifische Prädominanz lassen sich gut durch die oben erwähnten pathophysiologischen Mechanismen herleiten. Einerseits ist die Prävalenz inflammatorischer und metabolischer Erkrankungen, sowie die Ausprägung des epikardialen Fettgewebes grösser bei Frauen, andererseits verfügen vor allem ältere Frauen über eine geringere diastolische Reserve und einen steileren Anstieg des pulmonal-venösen Druckes im Verhältnis zur Volumenüberlastung als Männer. Auch führen die beiden Hauptkatalisatoren einer inflammatorisch-metabolischen HFpEF, Adipositas und Diabetes, zu ausgeprägteren kardialen Veränderungen bei Frauen. Im Gegensatz zu Männern sind Adipositas und Diabetes wesentliche Determinanten einer erhöhten Myokardmasse bei älteren Frauen. Auch die zentrale Adipositas wirkt sich geschlechterspezifisch unterschiedlich aus, indem sie bevorzugt bei Frauen die altersabhängige vaskuläre Steifigkeit akzeleriert.

Chronotrope Inkompetenz und gestörtes ventrikulär-arterielles Coupling

Das Herzminutenvolumen in Ruhe ist bei HFpEF Patienten meist erhalten. Die Steigerungsreserven unter körperlicher Belastung sind aber oft deutlich reduziert. Einerseits gelingt es dem steifen Ventrikel nicht, das Schlagvolumen adäquat zu steigern, andererseits verhindert eine chronotrope Inkompetenz, den Anforderungen des Körpers an die Belastung gerecht zu werden. Die Herzfrequenz-Antwort steht in direkter Beziehung zur maximalen Sauerstoffaufnahme und ist deshalb zentral für eine normale körperliche Leistungsfähigkeit. Eine zusätzliche Hemmung der Chronotropie durch Betablocker oder Ivabradin wirkt sich deshalb oft besonders limitierend auf die körperliche Leistungsfähigkeit bei HFpEF Patienten aus (7).
HFpEF ist auch durch eine erhöhte Steifigkeit der grossen zentralen Arterien gekennzeichnet. Die steifen Arterienwände führen zu einer vermehrten retrograden Reflexion von Pulswellen in Richtung Ventrikel. Diese reflektierten Pulswellen treffen noch während der Systole auf den Ventrikel und potenzieren so dessen Nachlast, was wiederum die Hypertrophie und Fibrosierung des Ventrikels fördert.

HFpEF als Multiorganerkrankung mit unterschiedlichen klinischen Phänotypen

Die durch die chronische Inflammation verursachten mikrovaskulären Störungen betreffen nicht nur die Mikrovaskulatur des Herzens, sondern auch in unterschiedlicher Ausprägung Lunge, Niere und Skelettmuskulatur. Die Involvierung dieser Organsysteme trägt wesentlich zum HFpEF Syndrom und der damit verbundenen Leistungsintoleranz bei. Zusätzlich zu den erhöhten Füllungsdrücken potenziert bei manchen Patienten eine inadäquate Vasokonstriktion des pulmonalen Gefässbettes die postkapilläre pulmonale Hypertonie (7). Eine verminderte Vasodilatation der Kapillaren der peripheren Muskulatur reduziert die maximale arterio-venöse Sauer­stoffausschöpfung (8). Dadurch werden die Metabolik und Leistungsfähigkeit der Skelettmuskulatur verschlechtert. Schliesslich führen die inflammatorischen Prozesse in den Nieren zu einer verminderten Kochsalzausscheidung, was wiederum die Hypervolämie unterhält.
Aufbauend auf diesen Beobachtungen können je nach Auslöser einer HFpEF und Ausprägung der kardialen und extrakardialen mikrovaskulären Störungen verschiedene klinische HFpEF Phänotypen unterschieden werden (Abb. 2). Es bleibt zu hoffen, dass in absehbarer Zukunft doch noch ein universales HFpEF Therapeutikum gefunden wird. Bis es soweit ist, müssen wir uns mit der optimalen Therapie der prädisponierenden Faktoren und des dominierenden klinischen Phänotypen begnügen (Abb. 3). Besonderes Augenmerk gilt der Prävention einer HFpEF. Ganz nach dem Motto von Benjamin Franklin: An ounce of prevention is worth a pound of cure.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Prof. Dr. med. Otmar Pfister

Klinik für Kardiologie
Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
4031 Basel

otmar.pfister@usb.ch

Die Autoren deklarieren keinen Interessenskonflikt im Zusammenhang mit der vorliegenden Arbeit.

◆ Die Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion (HFpEF) ist eine inflammatorische Systemerkrankung mit multiplen pathophysiologischen Manifestationen und klinischen Phänotypen
◆ Das myokardiale Remodelling bei HFpEF wird wesentlich durch extramyokardiale Entzündungsprozesse mitverursacht
◆ Viszerales und epikardiales Fett spielen bei der Pathogenese einer HFpEF eine wichtige Rolle
◆ Die chronotrope Inkompetenz, der dysproportionale Anstieg des pulmonal-venösen Drucks sowie eine verminderte Sauerstoffextraktion der Skelettmuskulatur tragen wesentlich zur Leistungsintoleranz bei HFpEF bei

Messages à retenir
◆ L’ insuffisance cardiaque avec fraction d’ éjection préservée (HFpEF) est une maladie systémique inflammatoire présentant de multiples manifestations physiopathologiques et phénotypes cliniques
◆ Le remodelage du myocarde dans la HFpEF est principalement causé par des processus inflammatoires extramyocardiques
◆ La graisse viscérale et épicardique joue un rôle important dans la pathogenèse de l’ HFpEF
◆ L’ incompétence chronotropique, l’ augmentation dysproportionnelle de la pression veineuse pulmonaire et une extraction réduite d’ oxygène de la musculature squelettique contribuent de manière significative à l’ intolérance aux performances de la HFpEF

1. Pieske B, Tschope C, de Boer RA, Fraser AG, Anker SD, Donal E, Edelmann F, Fu M, Guazzi M, Lam CSP, Lancellotti P, Melenovsky V, Morris DA, Nagel E, Pieske-Kraigher E, Ponikowski P, Solomon SD, Vasan RS, Rutten FH, Voors AA, Ruschitzka F, Paulus WJ, Seferovic P and Filippatos G. How to diagnose heart failure with preserved ejection fraction: the HFA-PEFF diagnostic algorithm: a consensus recommendation from the Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2019;40:3297-3317.
2. Shah SJ, Kitzman DW, Borlaug BA, van Heerebeek L, Zile MR, Kass DA and Paulus WJ. Phenotype-Specific Treatment of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Multiorgan Roadmap. Circulation. 2016;134:73-90.
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