Veröffentlicht am

Pulmonale Hypertonie

Die pulmonale Hypertonie (PH) ist eine chronisch verlaufende Erkrankung, welche alleine oder in Assoziation mit anderen Krankheiten vorkommen kann und unbehandelt eine hohe Mortalität aufweist. Das Leitsymptom der PH ist die anstrengungsabhängige Atemnot. Eine Vielzahl der Patienten wird aufgrund der anfänglich in Ruhe fehlenden und unspezifischen Symptomen erst spät diagnostiziert, die Beschwerden werden von Patienten und behandelnden Ärzten häufig zuerst auf «Trainingsmangel» zurückgeführt.

Die aktuellen Empfehlungen zur Klassifikation, Diagnostik und Therapie basieren auf den gemeinsamen Guidelines der ERS und ESC, die im Jahr 2015 veröffentlicht wurden und den Proceedings aus der PH-Weltkonferenz in Nizza 2018 (1-3).

Klassifikation

Die pulmonale Hypertonie wird nach den immer noch geltenden ERS/ESC-Guidelines definiert als ein gesteigerter mittlerer pulmonal-arterieller Druck (mPAP) ≥ 25 mmHg in Ruhe, invasiv ermittelt in einer Rechtsherzkatheter-Untersuchung. Normalerweise beträgt der mPAP in Ruhe 14 + /- 3 mmHg mit einer geschätzten oberen Grenze von ca. 20 mmHg (4). Deshalb wurde in der internationalen Expertenkonferenz in NIZZA 2018 vorgeschlagen, die Schwelle auf > 20 mmHg zu senken (2).
Zur weiteren hämodynamischen Unterteilung erfolgt die invasive Messung des «gemittelten» pulmonal arteriellen Wedge-Druckes (PAWP) (Tab. 1). So ist eine «präkapilläre PH» definiert als PAWP ≤ 15 mmHg. Nach dem Weltsymposium in Nizza beinhaltet die neu vorgeschlagene Definition der präkapillären PH neben dem mPAP > 20mmHg und dem PAWP ≤ 15 mmHg neu auch einen pulmonal-vaskulären Widerstand (PVR) ≥ 3 WU.


In die Gruppe der präkapillären PH fallen die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH), PH aufgrund von Lungenerkrankungen, die chronisch-thromboembolische PH sowie die PH mit unklarem oder multifaktoriellem Mechanismus (Tab. 2 und 3).

Bei Vorliegen eines PAWP > 15 mmHg spricht man von einer «postkapillären PH». Diese kommt im Rahmen von Linksherzerkrankungen vor. Auch hier wurde neu vorgeschlagen, die Grenze auf > 20mmHg zu senken (2). Die postkapilläre PH wird anhand des PVR weiter unterteilt in die «isolierte postkapilläre» bei einen PVR < 3 WU und in die «kombinierte postkapilläre und präkapilläre PH» bei einem PVR ≥ 3 WU.
Die klinische Unterteilung erfolgt in fünf Gruppen («Nizza-Klassifikation»), die in den Tabellen 2 und 3 aufgelistet sind.
Inwieweit somit ein mPAP zwischen 21 und 24 mmHg oder ein PVR zwischen 2-3 WU klinisch relevant ist, ist noch nicht gänzlich geklärt. Dieser Grenzbereich wird auch «Borderline-Erhöhung» genannt und spielt vor allem für Patienten eine Rolle, die einem erhöhten Risiko unterliegen eine manifeste PAH zu entwickeln. Dazu zählen v.a. Patienten mit einer Kollagenose, insbesondere der Sklerodermie, oder Familienangehörige von Patienten mit hereditärer PAH. In diesen Risikogruppen sollten Verlaufskontrollen konsequent erfolgen. Eine frühe medikamentöse Therapieeinleitung wird generell empfohlen (5).
Zur Definition einer Belastungs-induzierten pulmonalen Hypertonie fehlen verlässliche Daten, insbesondere zur Klassifikation und Prognose, weshalb diese Entität nicht in den PH-Leitlinien aufgenommen wurde. Es konnte aber bereits nachgewiesen werden, dass es unter Belastung zu einem abnormen pulmonalen Druckanstieg im Verhältnis zum Fluss kommt. Dieser starke pulmonale Druckanstieg kann auf eine Erhöhung des PVR sowie des links-atrialen Drucks zurückzuführen sein. Eine «belastungsinduzierte pulmonale Hypertonie» könnte laut Studien bei einem mPAP ≥ 30 mmHg, einem Herzminutenvolumen < 10 l/min resp. mPAP/CO > 3 mmHg/l/min vorliegen/definiert werden (6).

Diagnostik

Die klinische Präsentation ist abhängig vom Schweregrad der Erkrankung. Das Leitsymptom ist die Belastungsdyspnoe, für welche bis anhin keine Ursache gefunden werden konnte und die reduzierte körperliche Leistungsfähigkeit. In fortgeschrittenen Stadien kann es zu Synkopen, Thoraxdruck (ähnlich der Angina pectoris), Rhythmusstörungen und Beinödemen bis hin zum Rechtsherzversagen kommen. Ein Leitbefund ist die Sauerstoffdesaturation unter Belastung, elektro- und echokardiografische Zeichen der Rechtsherzbelastung und ein erhöhtes (NT-pro-)BNP. Daneben können auch der Nachweis einer tiefen Diffusionsstörung in der Lungenfunktion sowie typische Befunde in der Spiroergometrie hinweisend für eine pulmonale Drucksteigerung sein und eine weitere Differenzierung der Ätiologie erlauben (7). In der Diagnostik soll auch ein klinisches und laborchemisches Autoimmun-Screening zum Nachweis einer rheumatologischen Grunderkrankung, ein HIV-Test, eine Leberwert- und Sonografie-Untersuchung, die Ventilations-Perfusions-Szintigraphie zur Suche einer möglichen CTEPH sowie das HRCT-Thorax zur Suche einer zugrundeliegenden Lungenparenchymerkrankung (z.B. ILD, Emphysem) durchgeführt werden (7).
Durch die Beurteilung des funktionellen Status, der Leistungsfähigkeit, des hämodynamischen Schweregrades und den Resultaten weiterer apparativer Diagnostik mittels Echokardiographie, Spiroergometrie, NT-pro-BNP kann eine Risikostratifizierung erfolgen (Tab. 4). Da das Mortalitätsrisiko sehr hoch ist, sollte diese in regelmässigen Abständen erfolgen. Daraus ergeben sich wichtige Informationen zur Prognose resp. Mortalität mit daraus resultierenden diagnostischen Massnahmen und Therapieanpassungen bei Krankheitsprogression. Ziel ist das Erreichen eines niedrigen Mortalitätsrisikos mit einer Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit, Lebensqualität und RV-Funktion.
Die Echokardiographie gilt als wichtigste nicht invasive Screeningmethode zur Detektion einer pulmonalen Drucksteigerung (7).
Gemäss ESC/ERS-Leitlinien wird empfohlen, die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer PH anhand der Trikuspidalklappen-Regurgitationsgeschwindigkeit und anderer echokardiographischer Hinweise in hoch, intermediär und gering zu graduieren, um eine Rechtsherzkatheter- Untersuchung zur Bestätigung zu veranlassen.

Hierbei ist aber zu bedenken, dass die Ergebnisse der Echokardiographie Untersucher- und Patientenkonstitutionsabhängig variieren und in 10-30 % der Fälle die Diagnose trotz symptomatischen Patienten entgeht (1, 8). Deshalb sollte bei ungeklärter Dyspnoe nichtsdestotrotz die Verdachtsdiagnose einer PH in Betracht gezogen werden. Die Rechtherzkatheter-Untersuchung gilt in jedem Fall als «Goldstandard» zur Diagnose einer PH und sollte, aufgrund des niedrigen Risikos insbesondere bei Risikopatienten niederschwellig durchgeführt werden. Zu beachten ist hier jedoch, dass diese Untersuchung sehr komplex ist und daher in einem erfahrenen Zentrum durchgeführt werden soll. Idealerweise erfolgen Messungen der hämodynamischen Parameter inklusive repetitiver Bestimmung des Herzauswurfes mittels direktem Fick oder Thermodilution in Ruhe und bei Belastung. Bei jedem Patienten mit V.a. PH sollte dringend eine Vasoreagibilitätsmessung (mittels NO / Stickstoffmonoxid oder Prostazyklinen) durchgeführt werden, da dies für die Therapie eine klare Konsequenz hat. Responder (Abfall des mPAP < 40 mmHg, und um 10 mmHg im Vergleich zum Ausgangswert, bei unveränderten oder angestiegenen Herzzeitvolumen) müssen mit einem Kalziumantagonisten behandelt werden (9). Es ist jedoch sehr wichtig, dass diese Patienten regelmässig im PH-Zentrum nachkontrolliert werden, um die dauerhafte Response sicherzustellen.

PH-spezifische Therapie

Medikamentös

Die gezielte Therapie bei Vorliegen einer PAH erfolgt bei Nachweis einer Vasoreagibilität mit Kalziumantagonisten; bei Fehlen einer Vasoreagibilität mit Phosphodiesterase-5-Hemmer (Sildenafil, Tadalafil), Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (Riociguat), Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (Ambrisentan, Bosentan, Macitentan), parenteralen Prostazyklinen (Epoprostenol, Iloprost, Treprostinil) oder einem oralen Prostazyklin-Rezeptor-Agonist (Selexipag). Kombinationstherapien werden bereits von Beginn an aufgrund nachgewiesener Verbesserung des funktionellen Status und verzögerter Verschlechterung und dadurch wahrscheinlich verbessertem Überleben empfohlen (9).
Nebenwirkungen dieser Medikamente beinhalten Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Arthralgien, Myalgien, Kieferschmerzen und Veränderungen der Blutwerte, weshalb diese komplexen Kombinationstherapien nur in enger Zusammenarbeit mit einem PH-Zentrum erfolgen sollten.
Die Therapie der Wahl bei Vorliegen einer CTEPH ist, falls die Lungengefässveränderungen technisch operabel sind, die pulmonale Endarteriektomie (10). Bei Inoperabilität werden Patienten medikamentös und/oder mit einer interventionellen Ballon-Angioplastie behandelt. Die Ultima ratio bei therapierefraktärem Verlauf einer PAH bleibt die Lungen-Transplantation.
Die Wertigkeit einer Therapie mit PH-spezifischen Medikamenten bei «Borderline-PH», einer nur belastungsinduzierten PH ist aktuell mangels Evidenz ausserhalb von Forschungsprojekten nicht empfohlen, dasselbe gilt für die hochprävalenten Gruppen der PH bei Linksherz- oder Lungenkrankheiten. Umso wichtiger ist es, die Datenlage diesbezüglich zu verbessern und Patienten, wenn immer möglich, an ein spezialisiertes Zentrum mit der Möglichkeit von Studien zuzuweisen.

Allgemein

Regelmässige körperliche Aktivität ist für die Lebensqualität und für den allgemeinen Krankheitsverlauf sehr positiv, sollte aber unbedingt dosiert Symptom-orientiert und gegebenenfalls auch im Rahmen einer stationären Rehabilitation bei Dekonditionierung erfolgen. In der Schweiz wurde ein spezifisches PH-Rehabilitationsprogramm in der Klinik Barmelweid unter Anleitung des Europäischen Pionier-Rehabilitationsprogramms in Heidelberg implementiert. Exzessives Training sollte vermieden werden (11). Schwangerschaften bei PAH sind mit einer deutlich erhöhten Mortalitätsrate assoziiert und sind, wenn überhaupt, nur bei unter Therapie im Alltag normal leistungsfähigen Patientinnen mit normalisierter Hämodynamik unter engmaschiger interdisziplinärer Begleitung im zuständigen PH-Zentrum möglich. Dem Grossteil der Patientinnen muss jedoch dringend abgeraten werden (11). Aufgrund des erhöhten Operationsrisikos sollten Eingriffe, wann immer möglich, in lokaler oder epiduraler Anästhesie in einem Zentrumsspital mit Erfahrung und der Möglichkeit einer ECMO, Herzanästhesie und spezifischen intensivmedizinischen Betreuung erfolgen (11).
Die Empfehlungen einer oralen Antikoagulation bei PAH sind nicht eindeutig und teilweise kontrovers, bei PAH assoziiert mit Sklerodermie klar nicht empfohlen. Bei IPAH, hereditärer und medikamentös-toxischer PH wird im Einzelfall nach Nutzen- Risiko-Abwägung entschieden, ob diese erfolgen soll.
Die Indikation zur oralen Antikoagulation beim Vorliegen einer CTEPH ist lebenslang gegeben (Ziel INR 2-3), selbst nach erfolgreicher chirurgischer Therapie. Dabei kommen Kumarin-Derivate oder andere orale Antikoagulation in Frage, wobei für die Wahl welcher Antikoagulation die Datenlage zur Behandlung der CTEPH gering ist (11).

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. univ. Diana Mandler

Klinik für Pneumologie
Universitätsspital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zürich

diana.mandler@usz.ch

Die Autoren haben in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

  • Zusammenfassend ist die PH im Allgemeinen, die PAH im Speziellen eine chronisch verlaufende Erkrankung, die trotz Fortschritten in der Diagnostik in den letzten Jahren häufig immer noch relativ spät diagnostiziert wird.
  • Bei Dyspnoe bislang ungeklärter Ätiologie sollte deshalb immer differentialdiagnostisch an eine PH gedacht werden und weitere Abklärungsschritte im spezialisierten PH-Zentrum inklusive Rechtsherzkatheter frühzeitig in Erwägung gezogen werden.
  • Die Behandlung der PH gehört aufgrund der Komplexität in die Hände eines Zentrumsspitals.

1. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Respir J 2015;46:903-75.
2. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2019;53.
3. Rosenkranz S, Diller GP, Dumitrescu D, et al. [Hemodynamic Definition of Pulmonary Hypertension: Commentary on the Proposed Change by the 6th World Symposium on Pulmonary Hypertension]. Dtsch Med Wochenschr 2019;144:1367-72.
4. Kovacs G, Berghold A, Scheidl S, Olschewski H. Pulmonary arterial pressure during rest and exercise in healthy subjects: a systematic review. Eur Respir J 2009;34:888-94.
5. Galie N, Channick RN, Frantz RP, et al. Risk stratification and medical therapy of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2018.
6. Kovacs G, Herve P, Barbera JA, et al. An official European Respiratory Society statement: pulmonary haemodynamics during exercise. Eur Respir J 2017;50.
7. Frost A, Badesch D, Gibbs JSR, et al. Diagnosis of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2019;53.
8. Coghlan JG, Denton CP, Grunig E, et al. Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study. Ann Rheum
Dis 2014;73:1340-9.
9. Hoeper MM, Apitz C, Grunig E, et al. Targeted therapy of pulmonary arterial hypertension: Updated recommendations from the Cologne Consensus Conference 2018. Int J Cardiol 2018;272S:37-45.
10. Wilkens H, Konstantinides S, Lang IM, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): Updated Recommendations from the Cologne Consensus Conference 2018. Int J Cardiol 2018;272S:69-78.
11. Grunig E, Benjamin N, Kruger U, et al. General measures and supportive therapy for pulmonary arterial hypertension: Updated recommendations from the Cologne Consensus Conference 2018. Int J Cardiol 2018;272S:30-6.

 https://doi.org/10.23785/ARZT.2020.08.001
Veröffentlicht am

Kolorektale Lebermetastasen

Weltweit und in der Schweiz ist das kolorektale Karzinom die dritthäufigste Krebserkrankung. Jährlich erkranken alleine in der Schweiz ca. 4300 Menschen am kolorektalen Karzinom (1). Zum Zeitpunkt der Diagnose zeigen 15 - 25% der Patienten eine Metastasierung in der Leber (synchrone Metastasen). Bei weiteren 15 - 30% der Patienten treten Lebermetastasen im späteren Erkrankungsverlauf auf (metachrone Metastasen) (2 -  4). Die Leber ist dabei der häufigste Manifestationsort kolorektaler Metastasierung. Gründe hierfür sind neben der anatomisch bedingten portalvenösen Drainage des Darmes in die Leber auch ein metastasierungsfreudiges Mikromilieu (5). Und obschon zwei Drittel der Patienten mit hepatisch metastasiertem kolorektalem Karzinom auch eine extrahepatische Ausbreitung zeigen, so sind regionale Behandlungsansätze in der Leber in Kombination mit einer systemischen Therapie mittlerweile Standard geworden und gerechtfertigt, da sie signifikante Überlebensvorteile bis hin zur Heilung zeigen (6). In diesem ersten Teil des Artikels werden Abklärungswege und Möglichkeiten der chirurgischen Standardbehandlung aufgezeigt, in einem zweiten Teil werden ergänzende chirurgische Möglichkeiten und aktuelle systemische Therapien vorgestellt werden.

Zu den verfügbaren regionalen Behandlungen für Lebermetastasen eines kolorektalen Karzinoms zählen die chirurgische Resektion, die thermische und nicht-thermische Ablation, die regionale hepatische intraarterielle Chemotherapie, Chemoembolisation, Radioembolisation sowie die stereotaktische Strahlentherapie. In individuellen Fällen einer hepatisch nicht-resektablen Situation kann auch eine Lebertransplantation bei ausschliesslichem Leberbefall evaluiert werden (7). Von all diesen möglichen Behandlungen ist die chirurgische Resektion der Lebermetastasen in Kombination mit einer Systemtherapie der aktuelle Goldstandard (8).
Die Resektion eingebettet in eine multimodale Therapie bietet die grösste Heilungschance für Patienten mit hepatisch metastasiertem kolorektalem Karzinom. In chirurgischen Fallserien liegen die Überlebensraten fünf Jahre nach Resektion zwischen 35 - 58% bei gleichzeitigen niedrigen Mortalitätsraten von unter 5 Prozent in ausgewiesenen Zentren (9). Langfristig kann so einem Teil der Patienten ein Rezidiv-freies Überleben ermöglicht werden. Nach hepatischer Metastasektomie erleidet etwa ein Drittel der 5-Jahres-Überlebenden einen krebsbedingten Tod, während diejenigen, die 10 Jahre überleben, als geheilt gelten (10). In einer Analyse von 612 aufeinanderfolgenden Patienten, die sich einer Resektion von Lebermetastasen bei metastasiertem kolorektalen Karzinom unterzogen und mindestens 10 Jahre lang beobachtet wurden, gab es 102 Patienten, welche 10 Jahre überlebten. Nur ein Patient erlitt nach 10 Jahren einen krankheitsspezifischen Tod (11).
Mit dieser Übersichtsarbeit möchten wir auf die multimodalen Therapiemöglichkeiten von Resektion und systemischer Chemotherapie bei Patienten mit potentiell resektablen kolorektalen Lebermetastasen hinweisen. Dabei möchten wir die optimale Patientenselektion und Diagnostik besprechen sowie das Timing einer Resektion, die Behandlungssequenz, wie auch die verschiedenen Operationstechniken bei multiplem Leberbefall und schliesslich die Herausforderungen bei rezidivierenden Lebermetastasen aufzeigen.

Wie sollte bei Verdacht einer Lebermetastasierung abgeklärt werden?

Eine gründliche und komplette Diagnostik bei Verdacht auf eine Lebermetastasierung eines kolorektalen Karzinoms ist entscheidend zur Festlegung der weiteren Therapie.
Als sogenannte «Screening»-Untersuchung» dient zunächst der abdominale Ultraschall. Mit hochauflösenden Sonographiegeräten und zusätzlicher Kontrastverstärkung mittels eines für den Ultraschall entwickelten Kontrastmittels können auch kleinere Tumore in der Leber detektiert werden (12). Für eine genaue Charakterisierung des Tumors ist weiterführend eine Magnetresonanztomographie (MRT) mit Kontrastmittel sinnvoll. Dabei wird ein «leberspezifisches» (hepatobiliäres) Kontrastmittel eingesetzt, das primär nur von gesunden Leberzellen aufgenommen wird, nicht aber von kolorektalen Metastasen. Neben der Charakterisierung der Lebertumore bietet die MRT umfassende Informationen für die Planung einer Leberoperation, wie die genaue Anzahl der Tumore, ihre Lagebeziehung zu den Gefässen und Gallengängen sowie auch die Lebervolumina, welche im Falle einer Resektion übrigbleiben. Mehrere Studien konnten zeigen, dass die MRT eine höhere Sensitivität bei äquivalenter Spezifität im Vergleich zur Computertomographie (CT) aufweist (13 - 15). Darum ist die MRT die bevorzugte Bilddiagnostik für die Charakterisierung kolorektaler Lebermetastasen. Der Stellenwert eines PET-CTs in der präoperativen Abklärung von Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen zeigt sich in erster Linie im Detektieren von extrahepatischen Metastasen, welche dann das Tumorstadium und somit auch das therapeutische Management beeinflussen (16). Wir verwenden PET-CT standardmässig in unserer Abklärung, obschon dies in der Literatur nicht unbedingt gefordert wird. Dabei ist zu erwähnen, dass das PET-CT nicht innerhalb von 4 Wochen nach Gabe einer systemischen Chemotherapie oder Antikörpertherapie durchgeführt werden sollte, da ansonsten die Sensitivität deutlich reduziert ist (17).
Zur weiteren Abklärung gehört die Bestimmung des Tumormarkers wie das Carcinoembryonale Antigen (CEA), welcher diagnostische und prognostische Wertigkeit beim kolorektalen Karzinom hat. Die Überexpression von CEA steht in engem Zusammenhang mit Lebermetastasen (18). CEA ist einer der am weitesten verbreiteten Tumormarker, welcher zur Überwachung eines Tumorrezidivs nach chirurgischer Resektion oder zum Ansprechen auf eine Chemotherapie eingesetzt wird. Der histologische Nachweis von Lebermetastasen mittels Biopsie ist bei sonst klarer Konstellation wie PET/CT und Tumormarker nicht notwendig, es sei denn, dass die Biopsie für ein molekulares Tumorscreening bei der Planung der Chemotherapie benötigt wird. Häufig können jedoch molekulare Untersuchungen am Material des Primärtumors durchgeführt werden.

Was ist bei der Planung einer chirurgischen Behandlung zu beachten?

Eine geeignete Patientenselektion ist der entscheidende Faktor, um den bestmöglichen perioperativen Verlauf und langfristig Tumorfreiheit zu erreichen. Die Selektion eines für die Resektion geeigneten Patienten umfasst die folgenden drei Faktoren:

  • Patientenfaktoren: Signifikante medizinische Komorbiditäten, welche den perioperativen Verlauf beeinflussen können.
  • Tumorfaktoren: Bei einer systemischen Tumorerkrankung wie dem metastasierten Karzinom, sollte eine neoadjuvante Systemtherapie immer in die Behandlung eingebettet werden (19, 20). Dadurch kann die Tumorbiologie vor der Resektion besser beurteilt werden (d.h. Patienten mit progressiven Metastasen der Leber während systemischer Chemotherapie zeigen eine aggressive Tumorbiologie und sollten nicht operiert werden)(21). Des Weiteren gibt es auch molekulare Tumormarker wie KRAS und BRAF, welche Aufschluss über die zu erwartende Tumorbiologie und Prognose geben können (22 - 24).
  • Anatomische Faktoren: Anatomische Faktoren müssen ebenfalls berücksichtigt werden.

Der moderne multidisziplinäre Konsens resektabler Lebermetastasen wird definiert als Tumore, welche vollständig reseziert werden können und gleichzeitig eine ausreichende Leberrestmasse zurücklassen (25). Darin eingeschlossen sind auch komplexe Mehr-Schritt-Operationen wie z.B. die ALPPS-Operation. Die Beurteilung der Resektabilität von Lebermetastasen sollte immer durch einen hepatobiliären Chirurgen erfolgen. Wichtig erscheint hier, dass sofern eine vollständige Metastasektomie durchgeführt werden kann und dabei ein funktionelles Restlebervolumen erhaltet werden kann, andere negative prognostische Faktoren eine Operation nicht ausschliessen sollten (26) (Abb. 1). Wenn die zu verbleibende Restleber ein zu kleines Volumen hat (< 30%), kann eine Parenchym-Augmentation der Restleber durch eine Pfortader- und eventuell zusätzliche Lebervenenembolisation der zu entfernenden Leberhälfte durchgeführt werden oder durch eine Zwei-Schritt-Leberresektion erreicht werden. Welches Verfahren am besten geeignet ist, richtet sich nach der individuellen Anzahl und Verteilung der Lebermetastasen und sollte von einem hepatobiliären Chirurgen beurteilt werden.

Was bestimmt den Zeitpunkt und das Ausmass der Leberchirurgie?

Prinzipiell muss bei der chirurgischen Therapieplanung zwischen synchronen und metachronen Lebermetastasen unterschieden werden. Während bei metachronen Lebermetastasen primär die hepatische Tumorerkrankung angegangen werden kann, ist bei der synchronen Metastasierung der zusätzliche Faktor des Primärtumors in die Therapieplanung einzubeziehen (Tab. 1).

Die Operationsstrategie bei synchronen Lebermetastasen richtet sich nach der individuellen Tumorausprägung und Symptomen von Primärtumor und Metastasen. Patienten mit einem symptomatischen obstruierenden Kolonkarzinom werden meistens einer primären Kolonresektion oder bei ausgedehntem Kolonbefall einer Anlage eines entlastenden Stomas zugeführt. Anschliessend folgt die systemische Chemotherapie, gefolgt von einem Restaging und erneuter Evaluation der Leberresektion. Im Fall eines Rektumkarzinoms wird zusätzlich abhängig vom individuellen Fall eine lokale Langzeit- oder Kurzzeitbestrahlung durchgeführt. Sollte jedoch bei symptomatischem Primärtumor eine ausgedehnte Lebermetastasierung beider Leberlappen vorliegen, kann primär eine Stoma-Anlage mit anschliessender Chemotherapie erfolgen. In diesen Szenarien wird häufig ein sogenannter «Liver-first Approach» angewandt, bei dem zuerst die chirurgische Resektion der Lebermetastasen und sekundär die Resektion des Primärtumors erfolgt (Tab. 1). Der Hintergrund dieser Behandlungsstrategie ist, dass die primäre Überlebensprognose von der Lebermetastasierung und weniger vom Primärtumor bestimmt wird. Die gleiche Strategie wird bei ausgeprägter Lebermetastasierung und asymptomatischem Primärtumor angewandt. An unserem Zentrum wird die chirurgische Therapieplanung zwischen hepatobiliären und kolorektalen Chirurgen eng im Konsensus koordiniert.
Das Festlegen der genauen Therapieplanung bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung und ausgedehntem Tumorbefall in beiden Leberlappen sollte in einem interdisziplinären Konzept mit neoadjuvanter und adjuvanter Systemtherapie eingebettet sein (27). Mit Hilfe des neoadjuvantes Konzeptes können ungünstige Tumorverläufe so selektioniert werden. Tumore, welche mittels Systemtherapie nicht kontrolliert werden und weiter fortschreiten, sollten vorerst keiner Chirurgie zugeführt werden.

Operationsmethoden

Bei limitierten Metastasenbefall der Leber kann häufig der Tumor aus der Leber mit einer Parenchym-sparenden Operation komplett entfernt werden. Eventuell muss bei einem zu knappen Leberrestvolumen (<30%) eine präoperative Parenchym-Augmentation der Restleber häufig mittels Pfortaderembolisation erfolgen. Bei ausgedehntem bilobärem Leberbefall können die Metastasen oft nicht mit einer einzigen Operation entfernt werden. Wegen eines zu kleinen Leberestvolumens erfolgt die Resektion in zwei Schritten mit dem Ziel, in der ersten Operation die zu verbleibende Restleber zu befreien und gleichzeitig eine Gewebeaugmentierung der Restleber zu erreichen. Wichtig ist dabei die Berücksichtigung des zeitlichen Auftretens der Metastasen (synchron oder metachron), die Ausdehnung und Verteilung der Lebermetastasen sowie das Vorhandensein zusätzlicher extrahepatischer Läsionen (meist Lunge) (6). Resektable Lungenmetastasen stellen heute keine Kontraindikation für eine ausgedehnte Leberresektion dar, müssen aber individuell und interdisziplinär im Therapiekonzept berücksichtigt werden. Meist werden pulmonale Läsionen nach erfolgter Leberresektion und adjuvanter Systemtherapie chirurgisch oder lokal behandelt (28). Es ist noch zu erwähnen, dass rezidivierende Lebermetastasen immer für eine Re-Resektion evaluiert werden sollten, da die Prognose nach Re-Resektion derer nach einer primären Leberresektion entspricht (29).
Bei ausgedehnten Lebermetastasen, welche sich nicht durch eine Ein-Schritt Operation entfernen lassen, gibt es aktuell zwei verschiedene Operationsverfahren: die «TSH» (Two-Stage Hepatectomy) und die «ALPPS» (Associating Liver Partition and Portal vein ligation for Staged hepatectomy) Operation. Beiden gemeinsam ist die Resektion in zwei Schritten, um Tumorfreiheit zu erreichen und genügend funktionelles Lebergewebe zu erhalten. Bei der TSH werden in der ersten Operation Metastasen in der zu verbleibenden Leberhälfte entfernt, sowie die Portalvene zur anderen Leberhälfte mit den verbleibenden Metastasen ligiert oder embolisiert. Dies triggert ein Leberwachstum und führt zur Hypertrophie der tumorfreien Seite. Nach 6 - 8 Wochen ist in der Regel eine ausreichende Hypertrophie der von den Metastasen befreiten Leberhälfte und suffiziente Leberfunktion erreicht und es kann dann die verbleibende, noch mit Metastasen befallene Leberhälfte in einer zweiten Operation (Komplettierungshepatektomie) sicher entfernt werden (30).
Die ALPPS-Operation ist der TSH sehr ähnlich, wobei während des ersten Eingriffes zusätzlich noch eine Leberteilung (Transsektion) durchgeführt wird. Dabei werden Shuntgefässe zwischen den Leberhälften durchtrennt, was zu einem beschleunigten Wachstum des tumorbefreiten Leberanteiles führt (27, 31). So kann bereits nach 1 - 2 Wochen ein funktionell ausreichendes Lebervolumen erreicht werden, welches die zweite Operation mit Resektion der noch tumorbefallenen Leberseite bereits nach 1 - 2 Wochen sicher ermöglicht.
Obschon die «beste» chirurgische Strategie dieser etablierten Methoden noch Gegenstand von Diskussionen ist, so zeigte sich in Publikationen, dass bei der TSH die zweite Operation häufiger nicht durchgeführt werden kann, da es zwischen den beiden Schritten zu einem neuen Tumorwachstum gekommen ist. So bietet aktuell die ALPPS Operation aus unserer Sicht einen klaren Vorteil, da eine höhere Anzahl an Patienten beide Operationsschritte durchlaufen und so eine Tumorfreiheit in der Leber innerhalb einer sehr kurzen Zeitspanne erzielt werden kann.

PD Dr. med. Christian E. Oberkofler 1,2,6
Dr. med. Ralph Fritsch 3,6,7
Prof. Dr. med. Thomas Pfammatter 4,6
Dr. med. Helena I. Garcia Schüler 5,7
PD Dr. med. Michelle de Oliveira 1,2
Prof. Dr. med. Philipp Dutkowski 1,2
Prof. Dr. med. Matthias Turina 2,7
Prof. Dr. med. Pierre-Alain Clavien 1,2,6
Prof. Dr. med. Henrik Petrowsky 1,2,6
1 Swiss Hepato-Pancreato-Biliary Center,
2 Klinik für Viszeral und Transplantationschirurgie,
3 Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie,
4 Institut für Interventionelle Radiologie,
5 Klinik für Radio-Onkologie,
6 Liver and Pancreas Tumor Center, Comprehensive Cancer Center Zürich
7 Colorectal Cancer Center, Comprehensive Cancer Center Zürich
UniversitätsSpital Zürich, Rämistrasse 100, 8091 Zürich
henrik.petrowsky@usz.ch

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

PD Dr. med. Christian E. Oberkofler

Swiss Hepato-Pancreato-Biliary Center
Klinik für Viszeral und Transplantationschirurgie
Liver and Pancreas Tumor Center, Comprehensive Cancer Center Zürich

Dr. med. Ralph Fritsch

Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie
Universität und Universitätsspital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zürich

Prof. Dr. med. Henrik Petrowsky

Swiss Hepato-Pancreato-Biliary (HPB) Center
Klinik für Viszeral- und Transplantationschirurgie
Liver and Pancreas Tumor Center, Comprehensive Cancer Center Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zürich

henrik.petrowsky@usz.ch

Die Autoren haben im Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

  • Die Integration moderner Operationstechniken und wirksamer medikamentöser Tumortherapien haben im letzten Jahrzehnt zu einer kontinuierlichen Weiterentwicklung der Behandlung kolorektaler Lebermetastasen geführt.
  • So lassen sich durch diese multimodalen Therapien auch bei einer primär nicht resektablen Lebermetastasierung onkologische Komplettremissionen erreichen.
  • Voraussetzungen für einen derartigen Therapieerfolg sind eine adäquate Patientenselektion, die Individualisierung der Therapie sowie eine optimale Abstimmung der Therapiesequenz.

1. Krebsliga, Krebs in der Schweiz: wichtige Kennzahlen. 2018.
2. Vera, R., et al., Multidisciplinary management of liver metastases in patients with colorectal cancer: a consensus of SEOM, AEC, SEOR, SERVEI, and SEMNIM. Clin Transl Oncol, 2020. 22(5): p. 647-662.
3. Manfredi, S., et al., Epidemiology and management of liver metastases from colorectal cancer. Ann Surg, 2006. 244(2): p. 254-9.
4. Hackl, C., et al., Treatment of colorectal liver metastases in Germany: a ten-year population-based analysis of 5772 cases of primary colorectal adenocarcinoma. BMC Cancer, 2014. 14: p. 810.
5. Riihimaki, M., et al., Patterns of metastasis in colon and rectal cancer. Sci Rep, 2016. 6: p. 29765.
6. Chow, F.C. and K.S. Chok, Colorectal liver metastases: An update on multidisciplinary approach. World J Hepatol, 2019. 11(2): p. 150-172.
7. Petrowsky, H., et al., Modern therapeutic approaches for treatment of malignant liver tumours. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2020, doi: 10.1038/s41575-020-0314-8.
8. Rajakannu, M., et al., Is Cure Possible After Sequential Resection of Hepatic and Pulmonary Metastases From Colorectal Cancer? Clin Colorectal Cancer, 2018. 17(1): p. 41-49.
9. Ubink, I., et al., Surgical and Oncologic Outcomes After Major Liver Surgery and Extended Hemihepatectomy for Colorectal Liver Metastases. Clin Colorectal Cancer, 2016. 15(4): p. e193-e198.
10. Pulitano, C., et al., What defines ‚cure‘ after liver resection for colorectal metastases? Results after 10 years of follow-up. HPB (Oxford), 2010. 12(4): p. 244-9.
11. Creasy, J.M., et al., Actual 10-year survival after hepatic resection of colorectal liver metastases: what factors preclude cure? Surgery, 2018. 163(6): p. 1238-1244.
12. Leoni, S., et al., Contrast-enhanced ultrasound in liver cancer. Hepat Oncol, 2015. 2(1): p. 51-62.
13. Niekel, M.C., S. Bipat, and J. Stoker, Diagnostic imaging of colorectal liver metastases with CT, MR imaging, FDG PET, and/or FDG PET/CT: a meta-analysis of prospective studies including patients who have not previously undergone treatment. Radiology, 2010. 257(3): p. 674-84.
14. Floriani, I., et al., Performance of imaging modalities in diagnosis of liver metastases from colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. J Magn Reson Imaging, 2010. 31(1): p. 19-31.
15. Lincke, T. and C.J. Zech, Liver metastases: Detection and staging. Eur J Radiol, 2017. 97: p. 76-82.
16. Lake, E.S., et al., The influence of FDG PET-CT on the detection of extrahepatic disease in patients being considered for resection of colorectal liver metastasis. Ann R Coll Surg Engl, 2014. 96(3): p. 211-5.
17. Agrawal, A. and V. Rangarajan, Appropriateness criteria of FDG PET/CT in oncology. Indian J Radiol Imaging, 2015. 25(2): p. 88-101.
18. Lee, J.H. and S.W. Lee, The Roles of Carcinoembryonic Antigen in Liver Metastasis and Therapeutic Approaches. Gastroenterol Res Pract, 2017. 2017: p. 7521987.
19. Van Cutsem, E., et al., ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol, 2016. 27(8): p. 1386-422.
20. Benoist, S. and B. Nordlinger, The role of preoperative chemotherapy in patients with resectable colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol, 2009. 16(9): p. 2385-90.
21. Adam, R., et al., Tumor progression while on chemotherapy: a contraindication to liver resection for multiple colorectal metastases? Ann Surg, 2004. 240(6): p. 1052-61; discussion 1061-4.
22. Karagkounis, G., et al., Incidence and prognostic impact of KRAS and BRAF mutation in patients undergoing liver surgery for colorectal metastases. Cancer, 2013. 119(23): p. 4137-44.
23. Richman, S.D., et al., Intra-tumoral heterogeneity of KRAS and BRAF mutation status in patients with advanced colorectal cancer (aCRC) and cost-effectiveness of multiple sample testing. Anal Cell Pathol (Amst), 2011. 34(1-2): p. 61-6.
24. Tosi, F., et al., Effect of KRAS and BRAF Mutations on Survival of Metastatic Colorectal Cancer After Liver Resection: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Colorectal Cancer, 2017. 16(3): p. e153-e163.
25. Kow, A.W.C., Hepatic metastasis from colorectal cancer. J Gastrointest Oncol, 2019. 10(6): p. 1274-1298.
26. Mattar, R.E., et al., Preoperative selection of patients with colorectal cancer liver metastasis for hepatic resection. World J Gastroenterol, 2016. 22(2): p. 567-81.
27. Linecker, M., et al., Dealing with insufficient liver remnant: Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy. J Surg Oncol, 2019. 119(5): p. 604-612.
28. Gallinger, S., et al., Liver resection for colorectal cancer metastases. Curr Oncol, 2013. 20(3): p. e255-65.
29. Petrowsky, H., et al., Second liver resections are safe and effective treatment for recurrent hepatic metastases from colorectal cancer: a bi-institutional analysis. Ann Surg, 2002. 235(6): p. 863-71.
30. Clavien, P.A., et al., Strategies for safer liver surgery and partial liver transplantation. N Engl J Med, 2007. 356(15): p. 1545-59.
31. Schnitzbauer, A.A., et al., Right portal vein ligation combined with in situ splitting induces rapid left lateral liver lobe hypertrophy enabling 2-staged extended right hepatic resection in small-for-size settings. Ann Surg, 2012. 255(3): p. 405-14.
32. Chan, A.K.C., et al., The OSLO-COMET Randomized Controlled Trial of Laparoscopic Versus Open Resection for Colorectal Liver Metastases. Ann Surg, 2018. 268(6): p. e69.
33. Fruscione, M., et al., Robotic-assisted versus laparoscopic major liver resection: analysis of outcomes from a single center. HPB (Oxford), 2019. 21(7): p. 906-911.
34. Hagness, M., et al., Liver transplantation for nonresectable liver metastases from colorectal cancer. Ann Surg, 2013. 257(5): p. 800-6.
35. Heinrich, S. and H. Lang, Neoadjuvante Chemotherapie oder primäre Chirurgie bei kolorektalen Lebermetastasen. Der Chirurg, 2014. 85(1): p. 17-23.
36. Lordick, F., et al., Neoadjuvante Chemotherapie oder primäre Chirurgie bei kolorektalen Lebermetastasen. Der Chirurg, 2014. 85(1): p. 11-16.
37. Schmiegel, W., et al., S3-Leitlinie – Kolorektales Karzinom. Z Gastroenterol, 2017. 55(12): p. 1344-1498.
38. Tejpar, S., et al., ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Annals of Oncology, 2016. 27(8): p. 1386-1422.
39. Tsai, M.S., et al., Clinicopathological features and prognosis in resectable synchronous and metachronous colorectal liver metastasis. Ann Surg Oncol, 2007. 14(2): p. 786-94.
40. Adam, R., et al., Managing synchronous liver metastases from colorectal cancer: A multidisciplinary international consensus. Cancer Treatment Reviews, 2015. 41(9): p. 729-741.
41. de Jong, M.C., et al., Repeat curative intent liver surgery is safe and effective for recurrent colorectal liver metastasis: results from an international multi-institutional analysis. J Gastrointest Surg, 2009. 13(12): p. 2141-51.
42. Fong, Y., et al., Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg, 1999. 230(3): p. 309-18; discussion 318-21.
43. Adam, R., et al., The oncosurgery approach to managing liver metastases from colorectal cancer: a multidisciplinary international consensus. Oncologist, 2012. 17(10): p. 1225-39.
44. Primrose, J., et al., Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis: the New EPOC randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2014. 15(6): p. 601-11.
45. Adam, R., Chemotherapy and surgery: new perspectives on the treatment of unresectable liver metastases. Ann Oncol, 2003. 14 Suppl 2: p. ii13-6.
46. Cremolini, C., et al., FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol, 2015. 16(13): p. 1306-15.
47. Gruenberger, T., et al., Bevacizumab plus mFOLFOX-6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer: the OLIVIA multinational randomised phase II trial. Ann Oncol, 2015. 26(4): p. 702-8.
48. Geissler, M., et al., mFOLFOXIRI + panitumumab versus FOLFOXIRI as first-line treatment in patients with RAS wild- type metastatic colorectal cancer m(CRC): A randomized phase II VOLFI trial of the AIO (AIO- KRK0109). Journal of Clinical Oncology, 2018. 36(15_suppl): p. 3509-3509.
49. Cremolini, C., et al., Activity and Safety of Cetuximab Plus Modified FOLFOXIRI Followed by Maintenance With Cetuximab or Bevacizumab for RAS and BRAF Wild-type Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Phase 2 Clinical TrialCetuximab Plus Modified FOLFOXIRI for RAS and BRAF Wild-type Metastatic Colorectal CancerCetuximab Plus Modified FOLFOXIRI for RAS and BRAF Wild-type Metastatic Colorectal Cancer. JAMA Oncology, 2018. 4(4): p. 529-536.
50. Folprecht, G., et al., Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol, 2010. 11(1): p. 38-47.
51. Ye, L.C., et al., Randomized controlled trial of cetuximab plus chemotherapy for patients with KRAS wild-type unresectable colorectal liver-limited metastases. J Clin Oncol, 2013. 31(16): p. 1931-8.
52. Heinemann, V., et al., Early tumour shrinkage (ETS) and depth of response (DpR) in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). European Journal of Cancer, 2015. 51(14): p. 1927-1936.
53. Dienstmann, R., R. Salazar, and J. Tabernero, Molecular Subtypes and the Evolution of Treatment Decisions in Metastatic Colorectal Cancer. American Society of Clinical Oncology Educational Book, 2018(38): p. 231-238.
54. Arnold, D., et al., Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomized trials. Ann Oncol, 2017. 28(8): p. 1713-1729.
55. Le, D., et al., O-021Safety and antitumor activity of pembrolizumab in patients with advanced microsatellite instability–high (MSI-H) colorectal cancer: KEYNOTE-164. Annals of Oncology, 2018. 29(suppl_5).
56. Lenz, H.-J.J., et al., LBA18_PRDurable clinical benefit with nivolumab (NIVO) plus low-dose ipilimumab (IPI) as first-line therapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC). Annals of Oncology, 2018. 29(suppl_8).
57. Kopetz, S., et al., Updated results of the BEACON CRC safety lead-in: Encorafenib (ENCO) + binimetinib (BINI) + cetuximab (CETUX) for BRAFV600E-mutant metastatic colorectal cancer (mCRC). Journal of Clinical Oncology, 2019. 37(4_suppl): p. 688-688.
58. Corcoran, R.B., et al., Combined BRAF, EGFR, and MEK Inhibition in Patients with BRAFV600E-Mutant Colorectal Cancer. Cancer Discovery, 2018: p. CD-17-1226.
59. AWMF, S3 Leitlienie Kolorektales Karzinom. 2019.
60. Liu, S.L. and W.Y. Cheung, Role of surveillance imaging and endoscopy in colorectal cancer follow-up: Quality over quantity? World J Gastroenterol, 2019. 25(1): p. 59-68.

Veröffentlicht am

Ovarialkarzinom – Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren

Die oralen PARP-Inhibitoren setzen neue Standards für Malignome, bei denen die DNA-Reparatur genetisch gestört ist, wie zum Beispiel bei allen BRCA-mutierten Entitäten. Das wenig differenzierte seröse Ovarialkarzinom erfüllt bei den BRCA-mutierten Patientinnen genau diese Bedingung. Die Erhaltungstherapie nach einer erfolgreichen platinhaltigen Ersttherapie (SOLO1-Studie) ist nun für Lynparza® (Olaparib), einer oralen Therapie, mit einer sehr eindrücklichen Reduktion des Rezidivrisikos von 70% nach 41 Monaten Follow-up dokumentiert. Ganz aktuelle Daten der SOLO2-Studie (mindestens 2-fach vorbehandelte platinsensitive Patientinnen) zeigen nun erstmals einen eindrücklichen Überlebensvorteil von + 12.9 Monaten. Auch Niraparib (Zejula) ist bei platinsensitivem Rezidiv zugelassen, ohne die Einschränkung des BRCA-Mutationsnachweises.

Patientinnen mit einem Stadium FIGO III und IV serösen high grade Karzinom des Ovars haben eine sehr unbefriedigende Prognose und die 5-Jahres-Überlebensrate ist nur ca. 20% fürs FIGO III bez. 5% für FIGO IV. Hier ist nun nach Jahren der Stagnation ein Anfang gemacht für eine eindrückliche Prognoseverbesserung durch die Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor. Heute sind bereits drei PARP-Inhibitoren auf dem Markt (Olaparib, Niraparib and Rucaparib) und mindestens zwei weitere, Talazoparib und Veliparib, sind in der klinischen Pipeline mit bisher positiven Resultaten und dürften bald die verbleibenden Indikations-Lücken anpeilen.
Lynparza® (Olaparib), der erste zugelassene PARP-Inhibitor weltweit, ist ein starker Inhibitor der humanen Poly-(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARP-1, PARP-2 und PARP-3) und hemmt als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie das Wachstum diverser Tumorzelllinien in vitro und das Tumorwachstum in vivo. PARP Enzyme werden für die effiziente Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA benötigt. In normalen Zellen werden die DNA-Doppelstrangbrüche über homologe Rekombinationsreparatur (HRR) repariert, für welche unter anderem funktionsfähige BRCA1- und BRCA2-Proteine erforderlich sind. Ist die HRR defekt, z.B. durch pathogene Mutationen in BRCA1/2 oder anderen Genen im HRR Signalweg, spricht man von einer HRD (Homologous recombination deficiency). So können DNA-Doppelstrangbrüche nicht mehr über HRR repariert werden und die Zellen sterben ab.

SOLO1-Studie mit Olaparib als 1. Linien –Erhaltungstherapie

Diese wegweisende internationale, auf mehreren Kontinenten durchgeführte Studie wurde 2018 im NEJM publiziert, obwohl die mediane Beobachtungsdauer mit 41 Monaten noch zu kurz war, um definitive Überlebensdaten zu dokumentieren. Es wurden in dieser randomisierten Placebo-kontrollierten doppelblinden Phase 3 SOLO1-Studie total 1084 Patientinnen gescreent und schliesslich 391 BRCA-mutierte Frauen mit Stadium FIGO III und IV, Ovarial-, Tuben- oder Endometriumkarzinom mit einer partiellen oder kompletten Remission nach einer platinhaltigen Primärtherapie in einer 2:1 Randomisierung mit oral Olaparib (n:260) oder Placebo (n:131) während 2 Jahren behandelt. Olaparib war nicht Teil der kombinierten Primärtherapie. Die Dosis betrug 300mg Olaparib 2 x täglich für 2 Jahre. Zu beachten ist, dass Olaparib mindestens eine Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden muss und danach sollte die Patientin möglichst 2 Stunden lang nichts essen. Der Nachweis der BRCA-Mutation erfolgte entweder durch eine zentral oder lokal durchgeführte Keimbahnuntersuchung anhand einer Blutprobe oder mittels Untersuchung einer Tumorgewebeprobe. Der BRCA-Status aller Patientinnen wurde soweit möglich mithilfe des Myriad Integrated BRACAnalysis® Tests, des Myriad BRACAnalysis CDx® oder des FoundationOne CDxTM Clinical Trial Assay der Foundation Medicine überprüft.
Der primäre Endpunkt war das vom Untersucher dokumentierte Progressionsfreie Überleben (PFS) gemessen ab Randomisierung. Die sekundären Endpunkte umfassten das PFS2 (Zeit ab Randomisierung bis zur 2. Progression), die Lebensqualität und das Gesamtüberleben. In SOLO1 zeigte sich für Olaparib mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,30 eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des vom Investigator beurteilten PFS gegenüber Placebo (95%-KI 0,23 – 0,41; p < 0,0001; median nicht erreicht für Olaparib versus 13,8 Monate für Placebo). Basierend auf Kaplan-Meier-Berechnung betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12, 24 und 36 Monaten progressionsfrei waren, 88%, 74% bzw. 60% für Olaparib versus 51%, 35% bzw. 27% für Placebo. Die finalen Überlebensdaten der SOLO1 Studie werden noch etwas auf sich warten lassen, was nach einer erfolgreichen Erstlinientherapie letztlich ein hoffnungsvolles Zeichen ist.
Beobachtet (≥ 10%) wurden die bereits bekannten Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Dyspepsie, Erschöpfung, Kopfschmerzen, Dysgeusie, verminderter Appetit, Schwindel. Die häufigsten Grade ≥ 3 Nebenwirkungen waren Anämie (22%) und Neutropenie (8%). Eine AML wurde bei 3 in der Verumgruppe und bei keiner Patientin der Placebogruppe dokumentiert. Langzeit Resultate sind nun notwendig, um diese Beobachtung einordnen zu können. Die erhobenen Lebensqualitätsdaten zeigten keinen Unterschied in den beiden Armen.

SOLO2-Studie mit Olaparib als Erhaltungstherapie nach Rezidiv

Beim virtuellen ASCO Chicago im Juni 2020 wurden die finalen Da-ten der SOLO2-Studie zum Gesamtüberleben veröffentlicht (Abb. 1).
In dieser grossen randomisierten und placebo-kontrolierten Phase-3-Studie wurde der Effekt der Erhaltungstherapie mit Olaparib bei Patientinnen mit rezidiviertem (mindestens 2 Vortherapien), platinsensitivem und BRCA-mutiertem Ovarialkarzinom untersucht. Im Verhältnis 2:1 randomisiert erhielten 196 Patientinnen Olaparib (150 mg zweimal täglich oral) und 99 Placebo. Die Studienmedikation wurde bis zum Progress oder Tod fortgesetzt.
In der SOLO2-Studie wurde der primäre Endpunkt, eine Verlängerung des PFS erreicht mit 19,1 vs. 5,5 Monate (HR 0,30). Zudem konnte der Nachweis einer Verlängerung des medianen OS durch die Erhaltung mit Olaparib um 12,9 Monate, von 38,8 auf 51,7 Monate, erbracht werden (HR: 0,74; 95% CI: 0,54–1,00; p = 0,0537), obwohl 38% der Patientinnen im Placebo-Arm in der Folge einen PARP-Inhibitor erhielten. Nach 5 Jahren waren im Verum-Arm 42% versus 33% der Placebo Patientinnen noch am Leben, was einer Reduktion der Sterbewahrscheinlichkeit um 26% entspricht (HR 0,74; 95% KI 0,54–1,00; p = 0,52). Nach 5 Jahren erhielten noch 22% der Patientinnen die Therapie im Verum-Arm. Die Zeit bis zur ersten nachfolgenden Therapie wurde signifikant und klinisch relevant verlängert. Über den ganzen Beobachtungszeitraum von median 65 Monaten wurden nur wenige zusätzliche Nebenwirkungen, Dosismodifikationen oder Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen gesehen (Abb. 1).

Patientinnen mit BRCA-Keimbahnmutation wurden noch gesondert analysiert: 190 Patientinnen der Olaparib- und 96 Patientinnen der Placebog-Gruppe wiesen eine Keimbahn-BRCA-Mutation auf. Hier ergab sich ein leicht grösserer Unterschied. Das mediane OS lag unter Olaparib-Erhaltungstherapie bei 52,4 Monaten und bei Placebo-Einnahme bei 37,4 Monaten (HR 0,74; 95% KI 0,52–0,97; p = 0,0306).
Aufgrund dieses markanten Überlebensvorteils wird Olaparib die Standard-Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit einem BRCA-bedingten rezidivierten Ovarialkarzinom, das auf platinbasierte Chemotherapie anspricht.

PARP-Inhibitoren beim Ovarialkarzinom ohne BRCA-Mutation

In der Zwischenzeit wissen wir aber, dass auch Patientinnen ohne BRCA-Mutation von den PARP-Inhibitoren signifikant profitieren können. Für Zejula (Niraparib) in der Dosis von zwei Kapseln zu 100 mg einmal täglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 200 mg, wurde in einer grossen Placebo-kontrollierten Phase 3 Studie mit 553 Patientinnen (davon 203 gBRCA mutiert) gezeigt, dass auch Patientinnen ohne BRCA-Mutation bei platin-sensitivem Rezidiv signifikant profitieren. So verlängerte die Erhaltungstherapie mit Niraparib das mediane PFS bei den Patientinnen mit BRCA-Keimbahnmutation um 15,5 Monate – von 5,5 Monaten unter Placebo auf 21,0 Monate unter Niraparib (HR = 0,27; p < 0,001). Aber auch bei den Patientinnen ohne BRCA-Keimbahnmutation betrug der Unterschied noch +5,4 Monate. Im Niraparib-Arm lebten die Frauen im Median 9,3 Monate progressionsfrei gegenüber 3,9 Monate unter Placebo (HR = 0,45; p<0,001).

Die BRCA-Mutation ist hier also keine Voraussetzung!
Die noch laufende randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie ENGOT-OV26/PRIMA untersucht die Erhaltungstherapie mit Zejula (Niraparib) nun in der Erstlinientherapie, nämlich bei Frauen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (FIGO-Stadium III oder IV), die auf die platinbasierte Erstlinien-Chemotherapie mit einer partiellen oder kompletten Remission angesprochen haben. Sie erhalten, analog der SOLO1-Studie mit Lynparza, in einer 2:1 Randomisierung täglich 300 mg Niraparib als Dauertherapie in 28-tägigen Zyklen oder Placebo. Alle Patientinnen werden auf eine Homologe Rekombinations-
defizienz (HRD) des Tumors getestet. Primärer Endpunkt ist das PFS bei HRD-positiven Patientinnen. Eine erste Präsentation in Abstract form liegt nun vor und bestätigt die Erwartung, dass auch in der 1.Linien Erhaltungstherapie mit Niraparib das PFS signifikant verbessert wird. Das mediane PFS für die mit Niraparib behandelten Patienten betrug 13,8 Monate versus 8,2 Monate im Placebo-Arm (Hazard Ratio (95% CI): 0,62 (0,5–0,75) p < 0,0001) und für die HRD + Gruppe 21,9 Monate versus 10,4 Monate für den Placebo-Arm (HR (95% CI) 0.43 (0,31–0,59) p < 0,0001). Hier müssen wir noch die definitive Publikation der reifen Daten abwarten.
Die Firmen AstraZeneca und MSD führen derzeit weitere Studien beim Ovarialkarzinom durch, einschliesslich der laufenden Phase-III-Studie PAOLA-1. Diese Studie untersucht die Erhaltungstherapie von Olaparib in Kombination mit Bevacizumab vs. Bevacizumab mit Placebo nach einer primär platinbasierten Chemotherapie bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, unabhängig von ihrem BRCA-Status. Erste Ergebnisse wurden am ESMO 2019 vorgestellt und zeigen ein PFS von 16,6. Monaten für den Bevacizumab-Arm und 22,1 Monaten für den Kombinationsarm Bevacizumab und Olaparib (HR 0,59 (95%- KI: 0,49–0,72) p < 0,0001). Ein Kontrollarm mit nur Placebo fehlt allerdings. Die Publikation nach median 22,9 Monaten Follow-up liegt vor, ist aber noch nicht reif für die finalen Überlebensdaten.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Prof. em. Dr. med.Thomas Cerny

Rosengartenstrasse 1d
9000 St. Gallen

thomas.cerny@kssg.ch

Der Autor hat in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

  • Sowohl in der Erstlinien- wie auch in der Folgetherapie besteht ein neuer Standard mit der Behandlungsoption einer Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor bei platinsensitiven Patientinnen de novo und mit Rezidiv bei einem high-grade Ovarial-, Tuben- oder Endo-
    metriumkarzinom.
  • Sie verbessert die Prognose dieser Patientinnen in einem bedeutsamen Ausmass. Kombinationen mit neueren Angiogenese Inhibitoren wie Cediranib oder der Einsatz von Checkpointinhibitoren in dieser Situation sind weitere hoffnungsvolle Herausforderungen.

1. Moore K, et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. NEJM 2018
2. Mirza MR et al, Latest clinical evidence and further development of PARP inhibitors in ovarian cancer. Ann Oncol 2018
3. Mirza MR et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. NEJM 2016
4. Spriggs DR and Longo DL. PARP Inhibitors in Ovarian Cancer Treatment. Editioral. NEJM 2016
5. Poveda A et al. Final overall survival (OS) results from SOLO2/ENGOT-ov21: A phase III trial assessing maintenance olaparib in patients (pts) with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA mutation. ASCO2020, Abstract #6002
6. Ray‑Coquard, et al. Olaparib plus Bevacizumab as First-Line Maintenance in Ovarian Cancer. NEJM 2019, updated 2.2020

Veröffentlicht am

Multiple Risikofaktoren

Fallvorstellung

Bei einem 55-jährigen Inhaber einer Kleinfirma wurde vor 6 Monaten ein Diabetes mellitus diagnostiziert, bisher ohne Komplikationen. In der Familienanamnese sind bei Vater und Mutter ein Diabetes und eine Adipositas bekannt. Aktuell ist der Patient nach einem Unfall krankgeschrieben, sonst häufige körperliche Aktivität, seit 20 Jahren stetige Gewichtszunahme, Schlaf-Apnoe.
Im klinischen Status 141 kg, 183 cm (BMI 42), BU 124 cm, BD 147/107 mm Hg, Puls 103/min, ASR +/+, Vibrationssinn 1. MTP 6/8.
Aktuelle Diabetes-Medikation: Janumet 50/1000, nicht eingenommen, übrige Medikation mit Amlodipin 10 mg 1-0-0.
Im Labor HbA1c 10.2% (Normalwert 4.4-5.6), Cholesterin total 7.3 mM, HDL 0.8 mM (>1.0), LDL 4.6 mM, Triglyzeride 4.2 mM (<1.7), Kreatinin 114 umol/l, eGFR 56 ml/min*1.73m2, Albumin/Kreatinin 5.3 mg/mmol) (<2).  Welche Therapie ist sinnvoll?

Patient wird Ihnen zugewiesen zur besseren Einstellung des Diabetes. Wichtige Fragen?

• Ist Diabetesdiagnose klar?
• Was sind die wichtigsten Kriterien bei der Therapiewahl?
• Optimale Diabetestherapie?
• Multifaktorielle Therapie: Optimale Blutdrucktherapie?
Dyslipidämietherapie? Stop Nikotin

Diabetesdiagnose?

• Klassisches metabolisches Syndrom mit:
– Viszeraler Adipositas
– Arterieller Hypertonie
– Neudiagnostiziertem Diabetes
– Klass. Dyslipidämie mit tiefem HDL-C und hohenTriglyzeriden
– Stark positive Familienanamnese Adipositas und Diabetes
-> Diabetes mellitus Typ 2

Wichtigste Kriterien bei der Therapiewahl?

• Nierenfunktion?
– Chronische Niereninsuffizienz mit Mikroalbuminurie KDIGO G3aA2
• Kardiovaskuläre Erkrankung/Herzinsuffizienz?
– Nicht symptomatisch
• Blutdruck optimal eingestellt?
– 147/107 mm Hg mit Calciumantagonist: nein
• Dyslipidämie gemäss Zielwerten therapiert?
– Triglyzeride 4.2 mM und LDL-C 3.1 mM

Welches ist unter Berücksichtigung aller wichtigen Kriterien bei diesem Patienten die optimale Diabetestherapie?

Soll der Blutdruck von 147/107, Puls 103/min therapiert werden?

Was wäre Ihr Therapievorschlag zur Hypertonie?

Diabetes und Vorgehen bei Lipidtherapie

Meine Therapieempfehlung
• Diabetes mellitus:
– Invokana (Canagliflozin) 100 mg 1-0-0 mit Janumet 50/1000 1-0-1
– DPP-4 Hemmer, weil Patient sicher neu entdeckten Typ 2 Diabetes hat und noch nicht spritzen möchte (GLP-1 RA, allenfalls orales Semaglutid)
• Hypertonie und Dyslipidämie:
– Triveram 40/10/10 1-0-0 (Atorvastatin, Perindopril, Amlodipin)
• Kontrolle in 1 Monat

Was wäre Ihr Therapievorschlag zur kombinierten Hyperlipidämie?

Prof. Dr. med.Roger Lehmann

UniversitätsSpital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zurich

Roger.Lehmann@usz.ch

Der Autor deklariert Teilnahme an Advisory Boards und Referentenhonorare von Novo Nordisk, Sanofi, MSD, Boehringer Ingelheim, Servier und Astra Zeneca.

Veröffentlicht am

Pruritische und antipruritische Farben

Juckreiz ist das häufigste hautbezogene Symptom, er wird durch zahlreiche dermatologische und nicht-dermatologische Ursachen ausgelöst und kann die Lebensqualität reduzieren ähnlich wie Schmerzen. Juckreiz kann auch durch visuelle Reize ausgelöst und beeinflusst werden, wie das Phänomen des «ansteckenden Juckreizes» zeigt. Solche visuellen Reize sind z.B. Farben. Währenddem Farben in der Werbung und z.B. in der Lebensmittelindustrie seit Jahrzehnten effektvoll zur Beeinflussung von Sinneseindrücken angewendet werden, ist deren Wirkung auf den Sinneseindruck Juckreiz bisher nicht untersucht worden. In einer experimentellen Studie konnten nun Forscher der Dermatologie des Universitätsspitals Basel zeigen, dass tatsächlich eine Beziehung zwischen Farben und Juckreiz besteht und Farbbetrachtung die Juckreizintensität verstärken oder abschwächen kann – je nachdem, welche Farben betrachtet werden (Mueller et al, Pruritic and Antipruritic Colors: An Exploratory Pilot Study; Dermatological Therapy 2020; doi: 10.1111/dth.13447). Es ist deswegen möglich, dass Farbkonzepte künftig bei der Behandlung von Juckreizpatienten eine Rolle spielen werden.

Juckreiz ist das häufigste hautbezogene Symptom, ausgelöst durch zahlreiche dermatologische und nicht-dermatologische Erkrankungen (1 - 4). Etwa einer von zwei dermatologischen Patienten ist von Juckreiz betroffen, die Lebenszeitprävalenz in der Allgemeinbevölkerung liegt bei ca. 20% - 25% (1, 5 - 8). Chronischer Juckreiz (definiert mit einer Juckreizdauer > 6 Wochen) kann sich ähnlich wie chronische Schmerzen (9) negativ auf die Lebensqualität auswirken und zu Schlafstörungen, Depressionen und Angstzuständen (10 - 12) führen. Neben chemischer, mechanischer, thermischer und elektrischer Induktion (13 - 15), kann Juckreiz auch durch visuelle Reize ausgelöst werden, z.B. durch Videoclips von Personen, die sich kratzen (16) oder Bilder, die Insekten auf der Haut oder juckende Hauterkrankungen zeigen (17, 18). Dieses Phänomen der visuellen Juckreizübertragung trotz Fehlen eines pruritogenen somatosensorischen Reizes wird als «ansteckender Juckreiz» (engl. «Contagious itch») bezeichnet (19 - 24).
Farbsignale sind ebenfalls visuelle Reize, die bisher jedoch im Zusammenhang mit Juckreiz noch nicht untersucht wurden. Diese archaischen visuellen Reize sind sowohl bei Menschen als auch bei Tieren, die zum Farbsehen fähig sind, an Kommunikation, Selektionsprozessen, Gefahrenerkennung und Entscheidungsfindung beteiligt (25). Darüber hinaus können Farben die Stimmung, die Ausführung kognitiver Aufgaben und die somatosensorische Wahrnehmung beeinflussen (26). Es hat sich zum Beispiel gezeigt, dass Farben die olfaktorischen und gustatorischen Sinneseindrücke (27), die wahrgenommene Wirkung und Wirksamkeit von Medikamenten wie auch die Schmerzempfindung beeinflussen können (28 - 30). Juckreiz und Schmerz weisen viele funktionelle, klinische und neuroanatomische Gemeinsamkeiten auf (31). Zwei Studien befassten sich mit dem Einfluss von Farben auf die Schmerzwahrnehmung: Beide zeigten, dass Schmerzen zusammen mit roten visuellen Stimuli appliziert als intensiver wahrgenommen werden als wenn sie mit blauen oder grünen Stimuli appliziert werden (32, 33). Auf der Grundlage solcher früheren Berichte und der «Modifizierbarkeit» des Juckreizes durch visuelle Reize, beispielhaft erkennbar am Phänomen des ansteckenden Juckreizes, stellten wir die Hypothese auf, dass Farben auch einen Einfluss auf die Juckreizwahrnehmung haben könnten. Im Folgenden wird die experimentelle Studie mit einem Questionnaire-Teil und einem nachfolgenden interventionellen Teil kurz vorgestellt (Mueller et al, Pruritic and Antipruritic Colors: An Exploratory Pilot Study; Dermatological Therapy 2020; doi: 10.1111/dth.13447).

Studiendaten

Am fragebogenbasierten Teil nahmen 72 Patienten (58% Frauen) mit mässigem bis starkem Juckreiz unterschiedlicher Ursachen teil, 65% litten an chronischem Juckreiz (Dauer > 6 Wochen). Die Lebensqualität war juckreizbedingt gemäss dem Messinstrument ItchyQoL erheblich beeinträchtigt.
Auf die Frage «Welche Farbe hat Ihr Juckreiz?» Wählten 94% Rot als Grundfarbe, 2,7% Gelb und jeweils 1,3% Blau oder Grün (Abb. 1A).
Auf die Frage «In welcher Farbe sollte ein Raum gestrichen sein, in den sie gerne gehen möchten, um Ihren Juckreiz zu reduzieren?» (nur eine Farbe konnte gewählt werden) wählten 43% Blau, gefolgt von 29% Grün, 9.7% Gelb und anderen Farben (Abb. 1C). Für alle Grundfarben konnten noch spezifische individuelle Farbtöne angegeben werden (Abb. 1B und 1D). Dabei zeigte sich, dass 72% eine der 8 Blau- oder Grünschattierungen gewählt haben.

Zudem konnte beobachtet werden, dass je schlechter die juckreizbedingte Beeinträchtigung der Lebensqualität von Patienten war, desto dunkler/gesättigter wählten sie die pruritische Farbe. Im Gegensatz dazu fand sich bei den antiprurigninösen Farben: Je schlechter die juckreizbedingte Lebensqualität war, desto heller und weniger gesättigt waren die von den Patienten gewählten juckreizhemmenden Farbtöne (Daten hier nicht gezeigt).
Im fakultativ nachgeschalteten interventionellen Teil wurden 10 zufällig ausgewählt Patienten mit unterschiedlichen Diagnosen während 10 Minuten mit ihrer subjektiv gewählten juckreizstillenden Farbe an einem Bildschirm exponiert: im Vergleich zum Ausgangswert wurde nach diesen 10 Minuten eine signifikante Juckreizreduktion berichtet. Konträr stieg bei Betrachtung der pruritischen Farbe die mittlere Juckreizintensität signifikant an (Abb. 2.).

Wie kann ein Zusammenhang zwischen Farbe und Juckreiz erklärt werden?

Die Hypothese, dass Farben einen Einfluss auf die Juckreizwahrnehmung haben können, konnte in dieser Studie bekräftigt werden. Unsere Hypothese basierte auf (a) dem Phänomen der Übertragung von visuellem Juckreiz («ansteckender Juckreiz») und (b) auf früheren Studien ausserhalb des Kontextes Juckreiz, in denen berichtet wurde, dass Farben die somatosensorischen Inputs einschliesslich der Schmerzwahrnehmung beeinflussen können (27, 32, 33). Die Farbwahl unserer Patienten stimmt gut mit zwei Studien überein, in denen berichtet wurde, dass die Schmerzwahrnehmung durch Farben verändert werden kann, wobei rote, gelbe und orangefarbene Schmerzstimuli höhere Intensitätswerte induzieren als grüne und blaue Stimuli (32, 33). Ebenso wurde in mehreren Studien berichtet, dass rote, gelbe und orangefarbene Arzneimittelformulierungen als stimulierend und blaue und grüne als beruhigend empfunden werden können (28 - 30), was darauf hinweist, dass Farben selbst direkte psycho-neurophysiologische Wirkungen haben können (28). Die Wirkung von Farben auf Emotionen, Kognition und Verhalten des Menschen faszinierte Wissenschaftler bereits seit mehreren Jahrhunderten (40). 1810 postulierte Johann W. Goethe in «Zur Farbenlehre», dass bestimmte Farben bestimmte Stimmungen und physiologische Reaktionen hervorrufen. In den letzten 50 Jahren wurden die psychologischen Wirkungen von Farben zunehmend in experimentellen Studien untersucht, und heute gelten Farbkonzepte in Marketing und Werbung als unverzichtbar, um bestimmte Emotionen und Sinneseindrücke von Kunden zu beeinflussen und sublime Informationen zu transportieren (27).
Gegenwärtig gibt es zwei Theorien zur Erklärung der psycho-neurophysiologischen Wirkungen von Farben: Die «color arousal theory» postuliert, dass die Wellenlänge der Farbe entscheidend für die Wirkung sei. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Gelb, Orange und Rot, die längere Wellenlängen (ca. 560 - 780 nm) haben, höhere Erregung (gemessen an Hautleitwert, Blutdruck, Herz- und Atemfrequenz) hervorrufen als Farben mit kürzeren Wellenlängen wie Blau (430-480 nm) oder Grün (490-540 nm) (28, 33, 41–43). Die «color in context theory» geht davon aus, dass Farben eher kontextbezogen wirken, d.h. sie rufen bestimmte Erinnerungen, Emotionen und Erwartungen hervor, die wiederum die Wahrnehmung beeinflussen (41). Wie von anderen Autoren vorgeschlagen, nehmen wir eine Kombination beider Effekte an, die sowohl biologisch begründet als auch erlernt sein können.
Es mag nicht überraschen, dass Rot fast ausschliesslich als pruritische (Grund-)Farbe gewählt wurde. Juckende Haut infolge von Entzündung, Infektion und/oder Kratzen ist in der Regel rötlich. Rot ist auch die Farbe der Gefahr («Überqueren der roten Linie»), des Alarms (z.B. rote Ampeln und Stoppschilder im Verkehr; Feuerlöscher), der Anziehung («Dame in Rot») oder intensiver negativer Gefühle («Rot sehen») (48). Interessanterweise wurde berichtet, dass Primaten eine Rot-Aversion haben (49), daher scheint es plausibel, dass einige Farbassoziationen evolutionär tief verwurzelt sein dürften (50).
Die Farbe Blau könnte von den Patienten mit einem imaginären Kühleffekt («kaltes Wasser», «Eis») assoziiert werden, zudem wird Blau gewöhnlich als eher entspannend und beruhigend empfunden (51). Es überrascht insofern nicht, dass Patienten einer anderen Studie Blau als optimale Farbe eines psychologischen Beratungsraumes bevorzugten (52). Die zweithäufigste gewählte juckreizhemmende Farbe bei unseren Patienten war Grün, möglicherweise in dem Versuch, der juckenden Farbe Rot entgegenzuwirken. Darüber hinaus wird Grün auch als Ausdruck von Ruhe, positiven Gefühlen und Assoziationen von Vegetation und Frieden angesehen (53). Berichten zufolge ist «The Green Room», in dem die Schauspieler verweilen können, bevor sie auf die Bühne kommen, absichtlich grün gestrichen, um ihr Lampenfieber zu verringern (54).
Diese Beispiele zeigen erneut, dass die Farbwahl unserer Patienten nicht zufällig, sondern einem stereotypen Muster folgte, das gleichzeitig nicht spezifisch für Juckreiz zu sein scheint.
Uns hat überrascht, dass die Beeinträchtigung der juckreizbedingten Lebensqualität und die Helligkeit/Sättigung der gewählten Farbschattierungen offenbar miteinander verbunden sind: Je höher die Beeinträchtigung der juckreizbedingten Lebensqualität war, desto dunkler/gesättigter waren die von den 72 Patienten gewählten pruritischen und desto heller die gewählten antipruritischen Farben. Eine Interpretation dieser Befunde könnte sein, dass die Probanden hellere, juckreizstillende Farbtöne gewählt haben, um der «Dunkelheit/Sättigung» ihrer juckreizbedingten Farbe entgegenzuwirken.
Noch unklar ist, ob spezifische Persönlichkeitsmerkmale in diesem Zusammenhang eine Rolle spielen. So hat beispielsweise eine frühere Studie gezeigt, dass der Grad der «Ansteckung» durch visuellen Juckreiz von der Ausprägung von standardisiert gemessenem Neurotizismus zusammenhängt (10, 16), was darauf hindeutet, dass Persönlichkeitsmerkmale die Wirkung des visuellen Inputs bei Juckreiz-Patienten durchaus beeinflussen könnten.
Des Weiteren ist unklar, welche Rolle der Placebo- und Nocebo Effekt bei unserer Versuchsanordnung spielten. Es ist bekannt, dass Juckreiz-Patienten für beide Effekte empfänglich sind, gewisse Autoren setzen sie auch bewusst therapeutisch ein. Eine Kontrolle mit einer «farblosen» Exposition ist kaum durchführbar, da selbst der Augenschluss nicht farblos ist. Möglicherweise wäre eine Exposition ohne vorgängige Definition der Farbwirkung sinnvoll und die Suggestion der Wirkung so zu umgehen, allerdings ist ein Placebo-Effekt bei der Farbexposition ja prinzipiell willkommen.

Zusammenfassend weist diese Studie auf einen Zusammenhang zwischen der Wahrnehmung von Juckreiz und Farben hin. Die meisten Patienten definierten Rot als ihre «juckende» und Blau oder Grün als ihre «juckreizhemmende» Farbe. Die Betrachtung der juckreizverstärkenden und juckreizstillenden Farben während 10 Minuten führte zu einer signifikanten Zunahme bzw. Abnahme des Juckreizes, was zeigt, dass der Juckreiz durch Farben verändert werden kann. Diese Ergebnisse ermutigen zur weiteren Untersuchung der Farbexposition als mögliche additive, nicht-pharmakologische, kostengünstige Juckreizbehandlung in grösseren Studien.
Darüber hinaus weisen unsere Ergebnisse darauf hin, dass Farben bei der Behandlung von Juckreiz-Patienten eine Rolle spielen und in Farbkonzepten berücksichtigt werden könnten, sei es bei der Einfärbung von topischen Therapien, Tabletten, Medikamentenverpackungen, Patientenbroschüren und der Wandfarbe von Behandlungseinrichtungen.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

PD Dr. med. Simon M. Müller

Dermatologische Klinik, Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
4056 Basel

simon.mueller@usb.ch

Der Autor erklärt, in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte zu haben.

Juckreiz ist das häufigste hautbezogene Symptom, er kann durch visuelle Reize beeinflusst werden, wie das Phänomen des «ansteckenden Juckreizes» zeigt.

Die meisten Patienten definierten Rot als ihre «juckende» und Blau oder Grün als ihre «juckreizhemmende» Farbe.

Farbexposition hat das Potential, sich als additive, nicht-pharmakologische, kostengünstige Juckreizbehandlung zu erweisen.

1. Mueller SM, Navarini AA, Goldust M, Brandt O, Griffiths CEM, Kleyn CE. The short-term effect of levocetirizine on quality of life, stress, and depression in itchy psoriasis patients. Dermatol Ther. 2020; 33(1):e13179.
2. Pereira MP, Ständer S. Assessment of severity and burden of pruritus. Allergol Int. 2017;66(1):3-7.
3. Stander S. Classification of itch. Curr Probl Dermatol. 2016;50:1-4.
4. Ständer S, Weisshaar E, Mettang T, et al. Clinical classification of itch: a position paper of the international forum for the study of itch. Acta Derm Venereol. 2007;87(4):291-294.
5. Matterne U, Strassner T, Apfelbacher CJ, Diepgen TL, Weisshaar E. Measuring the prevalence of chronic itch in the general population: development and validation of a questionnaire for use in large-scale studies. Acta Derm Venereol. 2009;89(3):250-256.
6. Matterne U, Apfelbacher CJ, Loerbroks A, et al. Prevalence, correlates and characteristics of chronic pruritus: a populationbased cross-sectional study. Acta Derm Venereol. 2011;91(6):674-679.
7. Matterne U, Apfelbacher CJ, Vogelgsang L, Loerbroks A, Weisshaar E. Incidence and determinants of chronic pruritus: a population-based cohort study. Acta Derm Venereol. 2013;93(5):532-537.
8. Ständer S, Schäfer I, Phan NQ, et al. Prevalence of chronic pruritus in Germany: results of a cross-sectional study in a sample working population of 11,730. Dermatology. 2010;221(3):229-235.
9. Kini SP, DeLong LK, Veledar E, McKenzie-Brown AM, Schaufele M, Chen SC. The impact of pruritus on quality of life: the skin equivalent of pain. Arch Dermatol. 2011;147(10):1153-1156.
10. Marron SE, Tomas-Aragones L, Boira S, Campos-Rodenas R. Quality of life, emotional wellbeing and family repercussions in dermatological patients experiencing chronic itching: a pilot study. Acta Derm Venereol. 2016;96(3):331-335.
11. Zachariae R, Lei U, Haedersdal M, Zachariae C. Itch severity and quality of life in patients with pruritus: preliminary validity of a Danish adaptation of the itch severity scale. Acta Derm Venereol. 2012;92(5):508-514.
12. Mueller SM, Navarini AA, Goldust M, Brandt O, Griffiths CEM, Kleyn CE. Levocetirizine for the treatment of itch in psoriasis patients: an open-label pilot study in a real-world setting. Dermatol Ther. 2020;33(1):e13166.
13. Azimi E, Xia J, Lerner EA. Peripheral mechanisms of itch. Curr Probl Dermatol. 2016;50:18-23.
14. Bautista DM, Wilson SR, Hoon MA. Why we scratch an itch: the molecules, cells and circuits of itch. Nat Neurosci. 2014;17(2):175-182.
15. Yosipovitch G, Bernhard JD. Clinical practice. Chronic pruritus. N Engl J Med. 2013;368(17):1625-1634.
16. Holle H, Warne K, Seth AK, Critchley HD, Ward J. Neural basis of contagious itch and why some people are more prone to it. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(48):19816-19821.
17. Mochizuki H, Baumgärtner U, Kamping S, et al. Cortico-subcortical activation patterns for itch and pain imagery. Pain. 2013;154(10): 1989-1998.
18. Yosipovitch G, Mochizuki H. Neuroimaging of itch as a tool of assessment of chronic itch and its management. Handb Exp Pharmacol. 2015;226:57-70.
19. Bartels DJ, van Laarhoven AI, van de Kerkhof PC, Evers AW. Placebo and nocebo effects on itch: effects, mechanisms, and predictors. Eur J Pain. 2016;20(1):8-13.
20. Lloyd DM, Hall E, Hall S, McGlone FP. Can itch-related visual stimuli alone provoke a scratch response in healthy individuals? Br J Dermatol. 2013;168(1):106-111.
21. Marzell R, Reichwein G, Gieler U, Kupfer J, Schut C. Itch induction by audiovisual stimuli and histamine iontophoresis: a randomized, controlled noninferiority study. Br J Dermatol. 2019. https://doi.org/10. 1111/bjd.18368.
22. Mueller SM, Hogg S, Mueller JM, et al. Functional magnetic resonance imaging in dermatology: the skin, the brain and the invisible. Exp Dermatol. 2017;26(10):845-853.
23. Papoiu AD, Wang H, Coghill RC, Chan YH, Yosipovitch G. Contagious itch in humans: a study of visual ‘transmission’ of itch in atopic dermatitis and healthy subjects. Br J Dermatol. 2011;164(6): 1299-1303.
24. Schut C, Grossman S, Gieler U, Kupfer J, Yosipovitch G. Contagious itch: what we know and what we would like to know. Front Hum Neurosci. 2015;9:57.
25. Osorio D, Vorobyev M. A review of the evolution of animal colour vision and visual communication signals. Vision Res. 2008;48(20): 2042-2051.
26. Mehta R, Zhu RJ. Blue or red? Exploring the effect of color on cognitive task performances. Science. 2009;323(5918):1226-1229. MUELLER ET AL. 7 of 8
27. Christensen CM. Effect of color on judgments of food aroma and flavour intensity in young and elderly adults. Perception. 1985;14(6): 755-762.
28. de Craen AJ, Roos PJ, de Vries AL, Kleijnen J. Effect of colour of drugs: systematic review of perceived effect of drugs and of their effectiveness. BMJ. 1996;313(7072):1624-1626.
29. Khan A, Bomminayuni EP, Bhat A, Faucett J, Brown WA. Are the colors and shapes of current psychotropics designed to maximize the placebo response? Psychopharmacology (Berl). 2010;211(1): 113-122.
30. Tao D, Wang T, Wang T, Qu X. Influence of drug colour on perceived drug effects and efficacy. Ergonomics. 2018;61(2):284-294.
31. Schmelz M. Itch and pain differences and commonalities. Handb Exp Pharmacol. 2015;227:285-301.
32. Martini M, Perez-Marcos D, Sanchez-Vives MV. What color is my arm? Changes in skin color of an embodied virtual arm modulates pain threshold. Front Hum Neurosci. 2013;7:438.
33. Wiercioch-Kuzianik K, Bąbel P. Color hurts. The effect of color on pain perception. Pain Med. 2019;20(10):1955-1962.
34. Metz AJ, Klein SD, Scholkmann F, Wolf U. Continuous coloured light altered human brain haemodynamics and oxygenation assessed by systemic physiology augmented functional near-infrared spectroscopy. Sci Rep. 2017;7(1):10027.
35. Carruthers HR, Morris J, Tarrier N, Whorwell PJ. The Manchester color wheel: development of a novel way of identifying color choice and its validation in healthy, anxious and depressed individuals. BMC Med Res Methodol. 2010a;10:12.
36. Carruthers HR, Morris J, Tarrier N, Whorwell PJ. Mood color choice helps to predict response to hypnotherapy in patients with irritable bowel syndrome. BMC Complement Altern Med. 2010b; 10:75.
37. Love EM, Marrazzo GA, Kini S, Veledar E, Chen SC. ItchyQoL bands: pilot clinical interpretation of scores. Acta Derm Venereol. 2015;95(1): 114-115.
38. Schut C, Dalgard FJ, Halvorsen JA, et al. Occurrence, chronicity and intensity of itch in a clinical consecutive sample of patients with skin diseases: a multi-Centre study in 13 European countries. Acta Derm Venereol. 2019;99(2):146-151.
39. Steinke S, Bruland P, Blome C, et al. Chronic pruritus: evaluation of patient needs and treatment goals with a special regard to differences according to pruritus classification and sex. Br J Dermatol. 2017;176 (2):363-370.
40. Elliot AJ. Color and psychological functioning: a review of theoretical and empirical work. Front Psychol. 2015;6:368.
41. Buechner VL, Maier MA. Not always a matter of context: direct effects of red on arousal but context-dependent moderations on valence. PeerJ. 2016;4:e2515.
42. Jacobs KW, Nordan FM. Classification of placebo drugs: effect of color. Percept Mot Skills. 1979;49(2):367-372.
43. Jacobs KW, Hustmyer FE Jr. Effects of four psychological primary colors on GSR, heart rate and respiration rate. Percept Mot Skills. 1974;38(3):763-766.
44. Ali MR. Pattern of EEG recovery under photic stimulation by light of different colors. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1972;33(3): 332-335.
45. Sahin L, Figueiro MG. Alerting effects of short-wavelength (blue) and long-wavelength (red) lights in the afternoon. Physiol Behav. 2013; 116–117:1-7.
46. Vandewalle G, Schmidt C, Albouy G, et al. Brain responses to violet, blue, and green monochromatic light exposures in humans: prominent role of blue light and the brainstem. PLoS One. 2007;2(11):e1247.
47. Weinzirl J, Wolf M, Nelle M, Heusser P, Wolf U. Colored light and brain and muscle oxygenation. Adv Exp Med Biol. 2012;737:33-36.
48. Elliot AJ, Maier MA. Color psychology: effects of perceiving color on psychological functioning in humans. Annu Rev Psychol. 2014;65: 95-120.
49. Khan SA, Levine WJ, Dobson SD, Kralik JD. Red signals dominance in male rhesus macaques. Psychol Sci. 2011;22(8):1001-1003.
50. Mollon JD. «Tho‘ she kneel’d in that place where they grew…» The uses and origins of primate colour vision. J Exp Biol. 1989;146:21-38.
51. Gil S, Le Bigot L. Seeing life through positive-tinted glasses: colormeaning associations. PLoS One. 2014;9(8):e104291.
52. Liu W, Ji J, Chen H, Ye C. Optimal color design of psychological counseling room by design of experiments and response surface methodology. PLoS One. 2014;9(3):e90646.
53. Nakshian JS. The effects of red and green surroundings on behavior. J Gen Psychol. 1964 Jan;70:143-161.
54. Napadow V, Li A, Loggia ML, et al. The imagined itch: brain circuitry supporting nocebo-induced itch in atopic dermatitis patients. Allergy. 2015;70(11):1485-1492.

Veröffentlicht am

Fortgeschrittenes Prostatakarzinom

In diesem 40-seitigen frei zugänglichen Paper – Resultat der Advanced Prostate Cancer Consensus Conference, APCCC 8.2019 – sind zahlreiche ausdiskutierte Empfehlungen und zusammenfassende Diskussionen zu den 10 wichtigsten Themen zur Diagnose und Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom sorgfältig und übersichtlich zusammengestellt.

Dans ce document de 40 pages en libre accès, résultat de la Conférence de consensus sur le cancer avancé de la prostate, APCCC 8.2019, de nombreuses recommandations discutées et résumant les discussions sur les 10 sujets les plus importants pour le diagnostic et le traitement des patients atteints d’ un cancer avancé de la prostate sont soigneusement et clairement compilées.

Ein Panel von 72 international anerkannten Prostatakarzinom Experten aus allen Weltgegenden haben das Programm und die entscheidenden 123 zu diskutierenden Fragen für den abschliessenden Konsensus der 3-tägigen Konferenz nach einem Delphi-Verfahren vorbereitet. Das Panel mit Stimmrecht («Panelists») bestand aus 61 Experten mit klinischer Expertise (44% Medizinische Onkologen, 30% Urologen, 14% klinische Onkologen, und 12% Radioonkologen. 35% praktizieren in Europa, 42% in Nord Amerika, und 23% in anderen Regionen der Welt), die nicht klinisch tätigen Panelmitglieder ohne Stimme waren Nuklearmediziner, Radiologen, Pathologen, Statistiker und ein Patientenvertreter. Der Kongress selber wurde von ca. 800 Teilnehmern besucht. Im Gegensatz zur Entwicklung von Guidelines ist bei diesem Konsensus-Verfahren hier nicht die vorhandene Evidenz alleine der ausschlaggebende Massstab, sondern was die Panelists selber dazu meinen, tun und auch empfehlen. Dies ist analog zum Verfahren beim internationalen St.Galler Brustkrebs Konsensus, der dies mit Erfolg seit 30 Jahren so praktiziert. Gerade dort, wo die Evidenz noch fehlt oder auch gar nicht beigebracht werden kann, sind von Experten begründete Meinungen und Erfahrungen ein wertvoller «best estimate» für die Praxis.

Die 10 Hauptthemen

Die folgende 10 Themen wurden als prioritär ausgewählt für die Fragen an die Panelists, da hier weiterhin wichtige klinisch relevante Probleme zur Diskussion bestehen. Dabei wird auch aufgezeigt, wo die zukünftige Forschung bestehende störende Wissenslücken zu schliessen hat.
1. Das lokal fortgeschrittene Prostatakarzinom
2. Das Biochemische Rezidiv des Prostatakarzinoms nach lokaler Therapie
3. Das Management des Primärtumors beim metastasierenden Prostatakarzinom
4. Das Management des neu diagnostizierten hormon-sensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) inklusive oligometastatischem Stadium
5. Das Management des nicht metastasierten kastrations-resistenten Prostatakarzinoms (CRPC)
6. Das Management des metastasierten CRPC
7. Fragen der Knochengesundheit und Knochenmetastasen
8. Molekulare Charakteristika des Tumorgewebes und im Blut
9. Heterogenität zwischen den Patienten
10. Nebenwirkungen der hormonellen Therapie und deren Management
Um exemplarisch aufzuzeigen, wie hier konkret vorgegangen wurde und in welcher Detaillierung zu diesen > 100 gemeinsam vorbereiteten Fragen Stellung bezogen wurde, möchten wir Themen aus 2 Bereichen herausgreifen: aus dem Thema 2, «Biochemisches Rezidiv nach lokaler Therapie» sowie Thema 7, «Fragen der Knochengesundheit und Knochenmetastasen». Als konsensfähige Entscheidung des Panels wurde eine mindestens 75% Übereinstimmung festgelegt.

Beispiel Thema 2:

Biochemischer Rückfall nach lokaler Therapie

Einleitend wird festgehalten, dass sich zurzeit durch sensitivere PSA Tests und neue bildgebende Verfahren wie das PSMA PET/CT das therapeutische Procedere verändert. Es wird auf eine Review von 20 406 Patienten mit biochemischem Rückfall hingewiesen:
Bei Patienten mit vorangehender Prostatektomie war die PSA-Verdoppelungszeit und ein höherer Gleason-Score mit einem schlechteren OS korreliert, wohingegen nach radikaler Bestrahlung die Zeitdauer bis zum biochemischen Rückfall nach Bestrahlung und auch ein höherer Gleason-Score ein schlechteres OS anzeigte. Die Leitlinien 2019 der European Association of Urology EAU empfahlen deshalb diese prognostischen Faktoren zur Stratifikation in eine Niedrig- und Hochrisikogruppe zu integrieren wie folgt:

  • Niedrigrisiko nach radikaler Prostatektomie sind eine PSA Verdoppelungszeit von >12 Monaten und eine pathologischer ISUP Grade < 4,
  • Niedrigrisiko nach radikaler Radiotherapie ist definiert durch ein > 18 Monate dauerndes Intervall nach radikaler Radiotherapie oder nach der letzten LHRH Analog Spritze und einem pathologischen ISUP Grad < 4.

Diese Kriterien wurden in einer weiteren unabhängigen retrospektiven Kohortenstudie mit 1125 Patienten mit biochemischem Rückfall validiert.
In den EAU und ASTRO/American Urological Association Leitlinien wurde ein biochemischer Rückfall nach RP bisher definiert als ein PSA > O.2 ng/ml. Die aktuelle EAU Leitlinie aber gibt keinen PSA-Schwellenwert mehr an bei einem PSA-Rückfall, vielmehr sollen dann weitere klinische Faktoren wie z.B. pathologischer ISUP, PSA-Verdoppelungszeit, pT und pN Status sowie Abstand der tumorfreien Ränder einbezogen werden, um klinische Entscheidungen zu fällen.

Folgende Fragen wurden u.a. hierzu gestellt:

Frage 10: Welche bildgebende Untersuchung wird bei ansteigendem PSA nach vorangehender radikaler Prostatektomie empfohlen?
Konsensuspanel: 80% votierten für das PSMA PET-CT
Bei Patienten mit PSA Rückfall nach radikaler Prostatektomie empfiehlt die RTOG und die American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) die Definition von PSA-Zunahme von > 2ng/ml über dem PSA-Tiefstwert (Nadir), sowohl für Patienten mit wie ohne hormonelle Therapie. Für Hochrisiko-Patienten empfehlen sie nicht zuzuwarten bis eine PSA-Zunahme von > 2ng/ml erfolgt, sondern plädieren bei fitten Patienten für eine sofortige Salvagetherapie, wenn das Rezidiv bioptisch gesichert ist. Für Patienten mit niedrigem Risiko nach EAU Definition kann zugewartet werden und die Salvage Therapie aufgeschoben werden. Daten für Salvage Therapie nach Rückfall bei vorgängiger Radiotherapie sind nur wenige vorhanden und sind allenfalls geeignet für fitte Patienten mit einer noch kurativen Chance.

Frage 12: Welche bildgebende Untersuchung wird bei ansteigendem PSA nach vorangehender radikaler Radiotherapie empfohlen?
Konsensuspanel: 87% votierten für das PSMA PET-CT
Frage 15: Gesetzt es wurde dabei eine hormonelle Massnahme empfohlen in Kombination mit einer Salvage Radiotherapie, welche?
Konsensuspanel: 91% votierten für einen LHRH Agonisten oder Antagonisten.
Frage 16: Wie lange soll die systemische Hormontherapie in Kombination mit der Salvage Radiotherapie dauern?
Konsensuspanel: 79% votierten für eine Dauer von 4-12 Monaten
Frage 19: Wann soll die ADT Therapie bei Patienten ohne Metastasen und bestätigtem PSA Anstieg nach lokaler Therapie (mit oder ohne Salvage Radiotherapie) begonnen werden?
Konsensuspanel: 80% befürworteten den Start einer ADT in dieser Situation nur für ausgewählte Patienten und nicht für die Mehrheit der Patienten mit biochemischem Rezidiv.

Beispiel Thema 7:

Knochengesundheit und Knochenmetastasen

Zur Knochengesundheit und Knochenmetastasen hielt das APCCC-Panel 2017 fest, «dass bezüglicher einer Osteoklasten hemmenden Therapie sowohl der Zeitpunkt, die Dosis wie auch die Dauer ebenso wie die Ausgewogenheit von Risiko und Benefit angesichts neuer Behandlungs-Optionen des mCRPC noch umstritten sind».
Zwischenzeitlich wissen wir aber, dass mit dem ERA-223-Trial dokumentiert wurde, dass bei chemonaiven Patienten mit mCRPC einer erhöhten Rate nicht-pathologischer Frakturen unter der Kombinationstherapie mit Abiraterone-Prednison mit Radium-223 Behandlung auftrat im Gegensatz zur alleinigen Abiraterone-Prednison Gabe.
Das Thema der Knochengesundheit ist dadurch insbesondere bei HSPC (hormon-sensitiven PC-Patienten) in den Fokus gerückt gerade bei langfristiger ADT Therapie häufig heute zusammen mit Docetaxel oder Abiraterone-Prednison. Natürlich ist die langfristige Steroideinnahme per se ein wichtiger Risikofaktur für nicht-pathologische Frakturen, ebenso wie eine aktive oder zurückliegende Raucheranamnese, eine belastete Familienanamnese mit gehäuften Hüftfrakturen, Rheumatoider Arthritis, regelmässigem Alkoholkonsum von > 3 Einheiten/Tag und/oder einem hohen oder tiefen BMI.
Webbasierte Risiko Scores wie der FRAX Score (Fracture Risk Assessment) können hier hilfreich sein. Die Androgen-Deprivations-Therapie (ADT) selbst ist ebenso entsprechend dem funktio­nalen Hypogonadismus ein Risikofaktor und muss beim FRAX zusätzlich einbezogen werden.
2017 noch empfahlen nur 62% der Panelists eine basale Messung der Knochendichte (BMD) bei Start einen langdauernden ADT Therapie. Sie diskutierten, ob in dieser Situation eher Bisphosphonate (oral oder iv) oder Denosumab vorzuziehen sei zur Verhinderung von CTIBL (cancer treatment induced bone loss). Dabei muss unbedingt darauf hingewiesen werden, dass zur Reduktion des Risikos von SRE’ s (skeletal-related events) bei mCRPC Patienten eine 10mal höhere Dosis an Osteoklasten-hemmender Therapie benötigt wird als zur Verhinderung von CTIBL bei Patienten mit HSPC und langdauernder ADT-Therapie. Wie das Panel nun 2019 entschied, ist anhand einiger Fragen hier angeführt:

Frage 85: Routine Screening für Osteoporose Risikofaktoren (z.B. Raucheranamnese, Steroidbehandlungen, familiäre Belastung mit Hüftfrakturen, Anamnese mit Knochenfrakturen, Rheumatoide Arthritis, regelmässiger Konsum von > 3 Alkoholeinheiten. BMD) bei Patienten mit Prostatakarzinom und beginnender langfristiger ADT?
Konsensuspanel: 77% waren für ein routinemässiges Screening für Osteoporose-Risikofaktoren.
Frage 86: Bei Patienten mit Beginn einer langdauernden ADT Therapie gaben 65% der Panelisten an, dass sie routinemässig die Knochendichte (BMD) messen. 30% gaben an, dass sie nur bei Risikopatienten die Knochendichte messen. Die verbleibenden 5% gaben an, keine Knochendichtemessung zu machen. Es gab keine Enthaltungen.
Kein Konsens für eine dieser Optionen
Frage 91: Eine Osteoklasten-hemmende Therapie wird in der höheren Dosierung und Frequenz zur Reduktion der skelettalen Ereignisse (SRE) empfohlen, wenn eine Radium-223 bei Patienten mit mCRPC vorgesehen ist.
Konsensuspanel: 86% befürworten eine Osteoklasten-hemmende Therapie für die Mehrheit der Patienten in dieser Situation.
Frage 96: Empfehlen Sie, dass die Mehrheit der symptomatischen Patienten mit mCRPC und vorwiegend Knochenmetastasen (ohne viszerale Metastasen und grosse Lymphknotenmetastasen > 3cm) eine Radium-223 Therapie im Verlauf der Erkrankung erhalten sollen?
Konsensuspanel: 87% bejahten diese Empfehlung für eine Radium-223 Therapie bei mCRPC Patienten mit Knochenmetastasen dominantem Verlauf ohne viszerale und grosse Lymphknotenmetastasen.

Abschliessende Bemerkungen

Das strukturierte Vorgehen beim APCCC hilft gerade dort wichtige Lücken für die Praxis zu schliessen, wo die aktuelle Literatur nicht oder noch nicht klare Evidenz liefert und somit ausdiskutierte Meinungen und Empfehlungen von international anerkannten Experten weiterhelfen können. Auch zeigt der APCCC auf, wo noch weiter grosse Lücken bestehen und auch die Experten sich nicht auf ein überwiegend einheitliches Vorgehen einigen können. Auch wird klar, dass mit jeder neuen diagnostischen oder therapeutischen Verbesserung oder Innovation die Empfehlungen zu überdenken sind und somit ein solcher Prozess in regelmässigen Abständen nachjustiert werden muss.
Auch haben nicht alle Länder gleiche Voraussetzungen um diagnostische oder therapeutische Empfehlungen umsetzen zu können. Wichtig ist aber zu wissen, welches die aktuell besten Optionen überhaupt sind, welche letztlich ja alle anstreben möchten. Wir alle habe erfahren, dass das aktuelle Können und Wissen immer wieder überprüft werden muss, dass wir auch im Experten-Kollektiv falsch liegen können, auch dort wo ein sehr klarer Konsens erreicht wurde. Somit ist der APCCC mit seinen Empfehlungen eine Momentaufnahme dieser weltweiten Expertendiskussion zu sehr praxisrelevanten Fragen notabene zum häufigsten Malignom der Männer weltweit, welches lange Zeit wenig Beachtung in der akademischen Welt fand und nun mehr und mehr auch das Interesse der forschenden Industrie und der Gesundheitspolitik findet.

Gillessen S, et al. Management of Patients with Advanced Prostate Cancer: Report of the Advanced Prostate Cancer Consensus Conference 2019. Eur Urol (2020), https://doi.org/10.1016/j.eururo.2020.01.012

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Prof. em. Dr. med.Thomas Cerny

Rosengartenstrasse 1d
9000 St. Gallen

thomas.cerny@kssg.ch

PD Dr. med. Aurelius Omlin

Onkozentrum Zürich
Seestrasse 259
8038 Zürich

Prof. Dr. med. Silke Gillessen

Oncologia, Ospedale Regionale di Bellinzona
Via Ospedale
6500 Bellinzona

silke.gillessen@eoc.ch

Die Autoren haben in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

  • Patienten mit fortgeschrittenem kastrations-resistentem Prostatakarzinom haben eine ungünstige Prognose und viele diagnostische und therapeutische Fragen sind offen.
  • Die Consensus-Konferenz APCCC ruft alle 2 Jahre die Topexperten weltweit in der Schweiz zusammen, welche den Wissens- und Erfahrungsstand diskutieren und in einem elaborierten Konsensusverfahren Empfehlungen formulieren und frei zugänglich publizieren.
  • Zur Prognose Verbesserung werden heute Abiraterone, Cabazitazel, Docetaxel, Enzalutamid, Radium 223 und Sipuleucel-T (USA) ein­gesetzt.
  • Die medikamentöse Knochengesundheit spielt eine zunehmend
    wichtige Rolle.

Messages à retenir

  • Les patients atteints d’ un cancer de la prostate avancé résistant à la castration ont un pronostic défavorable et de nombreuses questions diagnostiques et thérapeutiques restent sans réponse.
  • Tous les deux ans, la conférence de consensus de l’ APCCC réunit en Suisse des experts de haut niveau du monde entier pour discuter de l’ état des connaissances et des expériences. Dans le cadre d’ un processus de consensus élaboré, des recommandations sont formulées et publiées dans un format librement accessible.
  • L’  abiratérone, le cabazitazel, le docétaxel, l’ enzalutamide, le radium 223 et le sipuleucel-T (USA) sont actuellement utilisés pour améliorer le pronostic.
  • La santé osseuse induite par les médicaments joue un rôle de plus en plus important.