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Neue Erkenntnisse zum metastasierten, nicht-hellzelligen Nierenzellkarzinom

Die nicht-hellzelligen Nierenzellkarzinome (nccRCC) machen ca. 20 % der Nierenzellkarzinome aus, der häufigste Subtyp der nccRCC ist das papilläre Nierenzellkarzinom. Aufgrund der Seltenheit der einzelnen Entitäten werden die nccRCC häufig in Basket-Studien zusammengefasst mit jeweils kleinen Patientenzahlen für die jeweiligen histologischen Subtypen. Die Systemtherapie beim metastasierten nccRCC umfasst die TKI-Monotherapie, die Immuntherapie und die Kombination TKI/Immuntherapie sowie beim Sammelrohrkarzinom auch die Platin-basierte Chemotherapie.

Non-clear-cell renal cell carcinomas (nccRCC) account for approx. 20 % of renal cell carcinomas, the most prevalent subtype of nccRCC is the papillary RCC. Given the rarity of the individual entities, nccRCCs are often pooled together in basket trials with small numbers of patients with each histological subtype. Systemic therapy options for metastatic nccRCC include TKI monotherapy, immunotherapy and the combination of TKI/immunotherapy as well as platinum-based chemotherapy for metastatic collecting duct RCC.
Keywords: nicht-hellzelliges RCC, papilläres RCC, chromophobes RCC, Systemtherapie

Einleitung

80 % der malignen Nierentumore werden histologisch dem hellzelligen Nierenzellkarzinom (ccRCC) zugeordnet, die übrigen 20 % den sogenannten nicht-hellzelligen Nierenzellkarzinomen (nccRCC). Der Begriff des nicht-hellzelligen Nierenzellkarzinoms umschreibt eine heterogene Tumorentität und umfasst verschiedene Subtypen mit spezifischen molekularen oder histologischen Charakteristika. Die häufigsten Subtypen des nccRCC sind das papilläre Nierenzellkarzinom (ca 10–15 % aller RCC), das chromophobe Nierenzellkarzinom (ca 5–10 % aller RCC), das Sammelrohr-Karzinom inkl. dem medullären Nierenzellkarzinom sowie das Translokationskarzinom (1). Aufgrund der relativen Seltenheit der einzelnen Entitäten sind prospektive, randomisierte Studien schwierig durchzuführen und häufig werden die nccRCC in Basket-Studien zusammengefasst. In diesem Artikel konzentrieren wir uns auf die neueren Studienresultate der Tyrosinkinase-Inhibitoren sowie den Immuntherapie-basierten Kombinationen beim metastasierten nccRCC.

Papilläres Nierenzellkarzinom

Lange wurde das papilläre Nierenzellkarzinom (pRCC) in das papilläre Nierenzellkarzinom Typ 1 und Typ 2 unterteilt. Molekularpathologisch scheinen Typ 1 und Typ 2 pRCC verschiedene Entitäten mit spezifischen genetischen Alterationen (und prognostischen Implikationen) zu sein: Typ 1 pRCC ist assoziiert mit MET-Alterationen, während das Typ 2 pRCC durch CDKN2A Silencing, SETD2 Mutationen, TFE3 Fusionen und Mutationen im Fumarat-Hydratase-Gen charakterisiert ist und somit in der aktuellen WHO-Klassifikation 2022 teilweise eigene, molekular definierte Nierenzellkarzinomtypen darstellen (1) (Tab. 1).

Tyrosinkinase-Inhibitoren als Monotherapie

Die zwei Phase 2 Studien ESPN und ASPEN untersuchten den Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Sunitinib vs. den mTOR-Hemmer Everolimus im nccRCC, in beiden Studien waren mehrheitlich papilläre Nierenzellkarzinome eingeschlossen. Sunitinib konnte einen Benefit im Progressionsfreien-Überleben (PFS) und in den Ansprechsraten (ORR), jedoch keinen Überlebensbenefit (OS) zeigen (2, 3).

Mit der Entdeckung der Aktivierung des cMET-Signalwegs im papillären Nierenzellkarzinom wurde die biologische Rationale für den Einsatz der MET-Inhibition als effektive Behandlungsoption gelegt:

Savolitinib und Cabozantinib, beides TKIs mit Inhibition des cMET-Signalwegs, wurden in der vorzeitig geschlossenen Phase 3 Studie SAVOIR respektive in der vollständig rekrutierten und publizierten Phase 2 Studie PAPMET gegen Sunitinib beim papillären Nierenzellkarzinom verglichen: In der vierarmigen PAPMET Studie mit Patienten mit 0–1 Vortherapien wurden die Arme mit Crizotinib und Savolitinib wegen Unwirksamkeit vorzeitig geschlossen. Cabozantinib konnte gegen Sunitinib eine signifikante Verbesserung des medianen PFS (9.0 Monate, 95 % CI 6–12 vs. 5.6 Monate, 95 % CI 3–7; Hazard Ratio für Progression oder Tod 0.60, 95 % CI 0.37–0.97, one-sided p = 0.019) sowie der ORR (23 % vs. 4 %, two-sided p = 0.010) erreichen. Es konnte jedoch keine statistisch signifikante Verbesserung des Overall Survival von Cabozantinib gegenüber Sunitinib dargestellt werden. Anders als in der SAVOIR-Studie waren die Patienten in der PAPMET-Studie nicht molekular selektioniert, es war kein Nachweis einer MET-Alteration (u.a. Chromosom 7 Gewinn, MET-Amplifikation oder MET-Kinase Mutation) für den Studieneinschluss notwendig (4).

Immuntherapie-basierte Optionen

Immuntherapie mono
Die Kohorte B der einarmigen Phase 2 Studie KEYNOTE-427 untersuchte in nccRCC die palliative Erstlinientherapie mit Pembrolizumab. Der primäre Endpunkt ORR betrug in den 118 Patienten mit pRCC 28.8 %. Das mediane PFS war 5.5 Monate (95 % CI, 3.9–6.9) und das mediane OS 31.5 Monate (95 % CI, 25.5– nicht erreicht) (5).

Kombinierte Immuntherapie
2022 wurde die Kohorte 2 der Checkmate-920, eine nicht randomisierte Phase 3b/4 Studie, publiziert, der Anteil der pRCC betrug 34.6 %. Mit der palliativen Erstlinientherapie mit Ipilimumab/Nivolumab wurde in den nccRCC ein Ansprechen in 9 von 46 Patienten (ORR 19.6 % (95 % CI 9.4–33.9)) erreicht, darunter in 5 von 18 Patienten mit papillärem RCC. Das mediane PFS für alle behandelten Patienten war nur 3.7 Monate (95 % CI 2.7–4.6), das mediane OS betrug 21.2 Monate (95 % CI 16.6–NE) (6).

Am ESMO 2024 wurden die Resultate der SUNNIFORECAST Studie präsentiert, eine prospektive, randomisierte Phase 2 Studie, die den Einsatz der kombinierten Immuntherapie mit Ipilimumab/Nivolumab vs. Standard of Care (SOC) beim nccRCC verglich. Die Randomisierung war nach Histologie (pRCC vs. non-papilläres nccRCC) stratifiziert. Der Standard of Care umfasste mehrheitlich eine TKI-Monotherapie (78 % Sunitinib, 7 % Cabozantinib), 11 % erhielten eine TKI/Immuntherapie-Kombination. Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben nach 12 Monaten, sekundäre Endpunkte umfassten unter anderem PFS und ORR. 62 % der eingeschlossenen Patienten hatten ein pRCC.
Ipilimumab/Nivolumab zeigte einen signifikanten Benefit gegenüber SOC beim 12-Monats-OS: 78 % in der Ipilimumab/Nivolumab Kohorte (95 % CI 71–84 %) vs. 68 % in der SOC (95 % CI 60–75 %, p =  0.026). In der Subgruppenanalyse schienen vor allem Patienten mit einem CPS ≥ 1 von der kombinierten Immuntherapie zu profitieren.

In der Subgruppenanalyse der pRCC zeigte sich ein medianes OS von 28.4 (18.4–40.9) Monate im Ipilimumab/Nivolumab Arm versus 18.9 (14.4.–32.8) Monate im SOC Arm (HR 0.84 (0.59–1.21)) und eine 12-Monats-OS Rate von 74.6 % (64.7 %–82.0 %) vs. 64.1 % (53.0 %–73.3 %). Die ORR bei den auswertbaren Patienten mit pRCC betrug 29 % im Immuntherapie Arm vs. 21 % im SOC Arm (7).

Immuntherapie/TKI-Kombinationen
Die Kombination eines PD-1 Inhibitors mit einem TKI ist eine Standardtherapieoption im metastasierten hellzelligen Nierenzellkarzinom und der Benefit gegenüber der Sunitinib Monotherapie ist in mehreren grossen, randomisierten Phase 3 Studien belegt. Im Gegensatz dazu ist die Kombination Immuntherapie/TKI beim nccRCC erst in kleineren Phase 1b/2 Studien untersucht.

In der COSMIC-021 (Atezolizumab/Cabozantinib, n = 32 in der nccRCC Kohorte), in der CA209-9KU (Nivolumab/Cabozantinib, n = 40) sowie in der Keynote-B61 (Pembrolizumab/Lenvatinib, n = 158) Studie wurden verschiedene histologische Subtypen des nccRCC eingeschlossen, das pRCC war in allen genannten Studien die häufigste Histologie. Der primäre Endpunkt aller Studien war die ORR. Für das papilläre Nierenzellkarzinom zeigt sich mit den verschiedenen Kombinationen Immuntherapie/TKI eine ORR von ca. 50 % (8–10).

In der einarmigen Phase 2 Studie CALYPSO wurden 41 Patienten mit ausschliesslich pRCC eingeschlossen, 34 % der Patienten hatten eine MET-Alteration. Die Kombination Savolitinib/Durvalumab erreichte ihren primären Endpunkt nicht, die ORR Rate lag bei 29 %. In der Subgruppe der MET-alterierten pRCC zeigte sich jedoch eine ORR von 53 %. Auch das mPFS und das mOS waren in der MET-alterierten Subgruppe fast verdoppelt im Vergleich zu den molekular unselektionierten pRCC (11).

Chromophobes Nierenzellkarzinom (ChrRCC)

Das chromophobe Nierenzellkarzinom geht prinzipiell mit einer guten Prognose einher. Beim chromophoben Nierenzellkarzinom können genetische Alterationen auftreten, die unter anderem zu einer Aktivierung des mTOR Signalweges führen. Der Einsatz von mTOR-Inhibitoren kann somit eine wirksame Therapieoption sein (Tab. 1).

TKI/mTOR-Inhibitor Monotherapie und Kombination mit VEGF-TKI

In den ASPEN Studie waren ebenfalls Patienten mit chrRCC (15 % der Patienten) eingeschlossen. Bei den Patienten mit chrRCC zeigte sich eine verbesserte ORR für Everolimus vs. Sunitinib (33 % vs. 10 %), ebenfalls war das mPFS mit Everolimus deutlich verlängert im Vergleich zu Sunitinib (2).

Auch die Kombination des VEGF-TKIs Lenvatinib mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus wurde in einer einarmigen Phase 2 Studie bei unbehandelten nccRCC getestet, 9 Patienten hatten ein chrRCC. Die ORR betrug bei den chrRCC 44 % (12).

Immuntherapie-basierte Optionen

Die Pembrolizumab Monotherapie zeigte in der Keynote-427 bei den 21 Patienten mit einem chrRCC nur eine ORR von 9.5 % (5).

Kombinierte Immuntherapie
In der SUNNIFORECAST waren 59 Patienten ( = 20 %) mit einem chrRCC eingeschlossen, die ORR betrug für Ipilimumab/Nivolumab 27 % vs. 10 % für den SOC Arm. Im Gegensatz dazu konnte in der Checkmate-920 bei keinem der 7 Patienten mit chrRCC ein Ansprechen auf die kombinierte Immuntherapie nachgewiesen werden (6, 7).

Immuntherapie/TKI-Kombinationen
Auch für die Kombination Immuntherapie/TKI existieren widersprüchliche Daten für das chrRCC. Während in der Keynote-B61 bei den 29 Patienten mit chrRCC eine ORR von 28 % mit Lenvatinib/Pembrolizumab nachgewiesen werden konnte, zeigte sich bei den 7 Patienten mit chrRCC mit der Kombination Cabozantinib/Nivolumab kein Ansprechen. 11 % (1 von 9) der Patienten mit chrRCC zeigten ein Ansprechen in der COSMIC 021 (8–10).

Die nicht-papillären, nicht-chromophoben nccRCC

Das Sammelrohr-Karzinom inkl. dem medullären Nierenzellkarzinom sind sehr seltene und aggressive Karzinome, die klassischerweise mit platin-basierter Chemotherapie behandelt werden. Für das unbehandelte Sammelrohrkarzinom konnte in einer Phase 2 Studie mit 23 Patienten eine Ansprechsrate von 35 % mit Cabozantinib und ein medianes PFS von 4 Monaten (95 % CI, 3–13 Monate) sowie ein medianes OS von 7 Monaten (95 % CI, 3–31 Monate) erreicht werden. Cabozantinib ist somit eine Therapieoption bei diesem sehr seltenen Karzinom (13).

Das Krankheitsbild der hereditären Leiomyomatose mit Nierenzellkarzinom (HLRCC) ist durch eine Keimbahnmutation im Fumarat-Hydratase-Gen charakterisiert. Die Nierenzellkarzinome mit Fumarat-Hydratase-Mutation zeigen eine erhöhte ORR (72 %), ein verlängertes mPFS sowie verlängertes mOS auf eine Behandlung mit Erlotinib/Bevacizumab im Vergleich zum sporadischen pRCC und stellt somit eine wichtige Therapieoption bei dieser seltenen Entität ohne Standardtherapie dar (14).

Die Translokationskarzinome sind gekennzeichnet durch Fusionen im TFE3 Gen, was zu einer Aktivierung des Microphthalmia-assoziierten Transkriptionsfaktors (MITF) führt. In den drei TKI/Immuntherapie-Kombinationsstudien COSMIC-021, CA209-9KU und Keynote-B61 waren auch Translokationskarzinome eingeschlossen, die meisten Patienten (n = 6) waren in der Keynote-B61 inkludiert. Die ORR für Pembrolizumab/Lenvatinib betrug 67 % (8–10).

Copyright
Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Lena Züllig

Oberärztin meV Medizinische Onkologie und Hämatologie
Kantonsspital Winterthur
Brauerstrasse 15
8401 Winterthur

Die Autorin hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

  • Die exakte histologische Diagnose (ccRCC vs. verschiedene Entitäten des nccRCC) hat eine grosse prognostische und therapeutische Implikation, die histopathologische Sicherung einer Nierenläsion oder Metastase ist dringend empfohlen zur Therapiefestlegung.
  • Das häufigste nccRCC ist das papilläre Nierenzellkarzinom, die Unterscheidung zwischen Typ 1 und Typ 2 wurde in der aktuellen WHO-Klassifikation aufgegeben. Ein Teil der pRCC zeichnet sich durch MET-Alterationen und Ansprechen auf eine Savolitinib-basierte Therapie aus.
  • Mit dem verbesserten Verständnis der molekularen Alterationen der nccRCC zeichnen sich vermehrt zielgerichtete Therapie-Optionen ab. Die aktuelle Behandlung der nccRCC stützt sich mehrheitlich auf die Therapiekonzepte für das hellzellige Nierenzellkarzinom (Tab. 2). Der Einschluss der Patienten in laufende Studien für das nccRCC ist empfohlen.
  • «One size does not fit all» – für das Sammelrohrkarzinom und medulläre Nierenzellkarzinom wird die platin-basierte Chemotherapie empfohlen.

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Rhythmusmanagement bei ­Patienten mit Herzinsuffizienz

Arrhythmien treten häufig bei Patienten mit Herzinsuffizienz auf und sind mit einem signifikanten Risiko für Mortalität und Morbidität verbunden. Die Prävention des plötzlichen Herztods mittels ICD-Therapie ist entscheidend, aber die optimale Risikostratifizierung bleibt auch im Jahre 2024 herausfordernd. Für ventrikuläre Tachykardien unterstützen neue Daten den frühzeitigen Einsatz der Katheterablation. Die antiarrhythmische Medikamententherapie ist eine ergänzende Therapie bei symptomatischen Patienten, bietet aber keinen prognostischen Nutzen. Die antiarrhythmische Therapie bei Herzinsuffizienz erfordert einen systematischen, multimodalen Ansatz, der mit einer medikamentösen Therapie für Herzinsuffizienz beginnt und Device- und interventionelle Therapien integriert. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern haben klinische Studien einen prognostischen Nutzen einer frühen Rhythmuskontrolle mittels Katheterablation gezeigt.

Arrhythmias manifest frequently in individuals with heart failure, posing a notable threat of mortality and morbidity. While the prevention of sudden cardiac death through ICD therapy remains pivotal, accurate risk stratification remains a challenging task even in 2024. Recent data underscore the early consideration of catheter ablation for ventricular tachycardias. Although antiarrhythmic drug therapy serves as an ancillary measure for symptomatic patients, it does not confer prognostic advantages. The holistic management of arrhythmias in heart failure necessitates a systematic, multidimensional approach that initiates with evidence-based medical therapy for heart failure and integrates device-based and interventional therapies. Noteworthy clinical studies have illustrated the positive prognostic impact of early rhythm control strategies, particularly catheter ablation, in individuals managing heart failure and atrial fibrillation.

Keywords: Herzinsuffizienz, ICD-Implantation, Katheterablation bei ventrikulären Tachyarrhythmien, Kardiale Resynchronisation, Conduction-System-Pacing

Einführung

Ein beträchtlicher Anteil der Todesfälle bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist auf ventrikuläre Arrhythmien, Bradykardie und Asystolie zurückzuführen, obwohl auch andere akute kardiovaskuläre Ereignisse eine Rolle spielen. Grundsätzlich kann die jährliche Rate plötzlicher Todesfälle schon durch die Behandlung der kardiovaskulären Grunderkrankung reduziert werden.

ICD-Therapie

Primärprävention

In einer Analyse von über 40 000 Patienten aus 12 Studien zur Herzinsuffizienz sanken die Raten der plötzlichen Herztode über 20 Jahre (von den mittleren 1990er-Jahren bis 2015) um 44 % (1, 2). Dieser Rückgang ist wahrscheinlich auf Fortschritte in der Behandlung der Herzinsuffizienz zurückzuführen, da viele wichtige Therapien gemäss den Guidelines wie Betablocker, Mineralocorticoidrezeptorantagonisten, Sacubitril/Valsartan und biventrikuläre Pacemaker das Risiko eines plötzlichen Todes verringern (3). Obwohl einige Antiarrhythmika, insbesondere Amiodarone, die Häufigkeit von Tachyarrhythmien und plötzlichem Herzstillstand senken können, beeinflussen sie die Gesamtmortalität nicht (4). Zusätzlich hat sich die primär-prophylaktische ICD-Implantation bei ausgewählten Hochrisikopatienten mit Herzinsuffizienz etabliert. Der implantierbare Kardioverter-Defibrillator (ICD) wird eingesetzt zur Behandlung potenziell lebensbedrohlicher ventrikulärer Arrhythmien und kann auch Bradykardien verhindern, vorausgesetzt es handelt sich um ein transvenöses (nicht subkutanes) System.

Obwohl ein ICD bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Auswurffraktion die Rate des plötzlichen arrhythmischen Todes reduziert, könnte der zusätzliche Nutzen bei gut kontrollierten Patienten begrenzt sein. In der DANISH-Studie mit Patienten mit nicht ischämischer Kardiomyopathie (NICM) war die Rate des plötzlichen Todes niedrig; nur 70 von 1116 Patienten hatten über 5 Jahre einen plötzlichen Tod (5). Während es einen leichten Rückgang des plötzlichen Todes mit einem ICD gab, zeigte sich keine signifikante Verbesserung der Gesamtmortalität. Subgruppenanalysen deuteten jedoch auf einen Nutzen für Patienten ≤ 70 Jahre hin. Eine Metaanalyse von Studien zu ICDs bei NICM bestätigte einen Überlebensvorteil, obwohl die Einbeziehung der DANISH-Studie den Effekt abschwächte (6). Die Empfehlungen zur Implantation eines ICD zur Sekundärprävention siehe Tab. 1 (2).

Sekundärprävention

Hatte der Patient bereits anhaltende ventrikuläre Tachyarrhythmien erlitten oder sogar einen Herzstillstand überlebt, soll ein ICD das erneute Auftreten dieser lebensbedrohlichen Störungen verhindern. In diesem Fall sprechen wir von der Sekundärprävention des plötzlichen Herztodes.
Folgende Überlegungen sollten sich die behandelnden Ärzte unter Einbezug der Patienten vor der Implantation eines ICD bei Patienten mit Herzinsuffizienz machen (2):

1. Ein ICD wird bei Patienten mit Herzinsuffizienz empfohlen, um das Überleben zu erhöhen.
2. Die Entscheidung zur Implantation sollte die Ansicht des Patienten und dessen Lebensqualität berücksichtigen.
3. Patienten mit schweren Begleiterkrankungen, die voraussichtlich nicht wesentlich länger als 1 Jahr mit guter Lebensqualität überleben werden, haben wahrscheinlich keinen wesentlichen Nutzen von einem ICD (Tab. 2).


Weitere wichtige Überlegungen zur Patientenauswahl für die Implantation eines implantierbaren Kardioverter-Defibrillators (2):

1. Bei Patienten mit HFrEF und einer QRS-Dauer ≥ 130 ms sollten wir einen biventrikulären ICD evaluieren.
2. Bei Patienten in der NYHA-Klasse IV wird ein ICD nicht empfohlen, sofern sie unter schweren, refraktären Symptomen leiden und keine Kandidaten für ein ventrikuläres Assistdevice oder eine Herztransplantation sind. Solche Patienten haben eine sehr begrenzte Lebenserwartung und sterben wahrscheinlich an Pumpenversagen.
3. Obwohl die DANISH-Studie keinen signifikanten Nutzen der ICD-Therapie bei Patienten mit NICM zeigte, sollte daran erinnert werden, dass NICM eine heterogene Erkrankung ist und bestimmte Subgruppen (z. B. Laminopathien, Sarkoidose) ein höheres Risiko für plötzlichen Tod haben und daher eine sorgfältige Abwägung der ICD-Indikation erfolgen sollte. In diesen Situationen kann das kardiale MRI zusätzliche Informationen zur Narbenlast liefern und so zur Entscheidungsfindung beitragen.
4. Patienten sollten über den Zweck eines ICD aufgeklärt und in den Entscheidungsprozess einbezogen werden. Sie sollten auch über mögliche Komplikationen im Zusammenhang mit der Implantation informiert werden. Sie sollten über Auswirkungen auf das Autofahren und das Risiko von unangemessenen Schocks aufgeklärt werden. Darüber hinaus sollten die Patienten über die Umstände informiert werden, unter denen der ICD deaktiviert werden kann, z. B. in terminalen Situationen (7).

Katheterablation von Kammertachykardien

Die ICD-Therapie reduziert den plötzlichen Herztod, verhindert jedoch keine ventrikulären Tachykardien. Daher können Patienten mit Herzinsuffizienz symptomatische ventrikuläre Arrhythmien und ICD-Schocks erfahren. Die Katheterablation von ventrikulären Tachykardien ist daher eine zentrale Komponente der ventrikulären Tachykardie-therapie bei Herzinsuffizienzpatienten. Daher wird die Katheterablation insbesondere bei Herzinsuffizienzpatienten mit ischämischer Kardiomyopathie und rezidivierender ventrikulärer Tachykardie nach ICD-Therapie empfohlen (2, 8, 9).

Überlegungen zur Indikationsstellung bei Batterieerschöpfung eines ICD

Wenn ein ICD-Generator das Ende seiner Lebensdauer erreicht oder explantiert werden muss, muss er nicht automatisch ersetzt werden. Vielmehr sollte eine gemeinsame Entscheidungsfindung stattfinden. Patienten sollten sorgfältig von einem erfahrenen Kardiologen evaluiert werden, da sich die Behandlungsziele seit der Implantation möglicherweise geändert haben (das Risiko für tödliche Arrhythmien kann niedriger sein oder das Risiko für nicht arrhythmischen Tod höher sein). Es ist umstritten, ob Patienten, deren LVEF sich stark verbessert hat und die während der Lebensdauer des ICD keine ICD-Therapie benötigt haben, ein weiteres Gerät implantiert werden sollte (2, 10).

Subkutane ICD-Systeme

Subkutane ICD (S-ICD) scheinen ebenso wirksam wie konventionelle transvenöse ICD mit einer ähnlichen Komplikationsrate zu sein. Obwohl das Risiko für inadäquate Schocks anfänglich höher zu sein schien, hat eine verbesserte Patientenauswahl gezeigt, dass S-ICD in dieser Hinsicht nicht unterlegen sind. Sie können die bevorzugte Option für Patienten mit schwierigem venösen Zugang oder solche sein, die aufgrund einer Infektion einen ICD entfernt bekommen müssen (12). Patienten müssen sorgfältig ausgewählt werden, da S-ICD keine Bradyarrhythmien behandeln können (ausser Post-Schock-Pacing) und weder Anti-Tachykardie-Pacing noch CRT liefern können (2, 11) (Tab. 3).

CRT-Therapie

Die kardiale Resynchronisationstherapie beruht auf der gleichzeitigen Stimulation von linkem und rechtem Ventrikel. Bei Patienten mit einer schweren Herzinsuffizienz liegt in etwa 30 % der Fälle ein Linksschenkelblock vor, welcher zu einer ungünstigen Kontraktion des Herzens führt. Diesen Patienten kann unter Umständen mit einem Resynchronisationsgerät geholfen werden (12). Beim biventrikulären Pacing wird eine zusätzliche Elektrode, die über den Koronarsinus an die freie Wand des linken Ven­trikels gelegt wurde, genutzt. Dadurch und dank der Elektrode im rechten Ventrikel kann das Herz wieder synchron stimuliert werden, und die ungünstigen Effekte des Linksschenkelblocks werden überbrückt. Bei Patienten, die auf diese Therapie ansprechen, tritt die Verbesserung der klinischen Symptomatik sofort nach Einschaltung des Gerätes ein.

Conduction-System-Pacing

Biventrikuläres Pacing war bisher die etablierte Standardmethode für die kardiale Resynchronisationstherapie. Es weist jedoch eine nicht physiologische Aktivierung zwischen dem linken ventrikulären Epikardium und dem rechten ventrikulären Endokardium auf. Etwa ein Drittel der Herzinsuffizienzpatienten, die für die kardiale Resynchronisationstherapie infrage kommen, profitieren nicht von dieser Methode. Conduction-System-Pacing (CSP), einschliesslich His-Bündel-Pacing und Pacing im Bereich des linken Tawara-Schenkels, hat sich als vielversprechende Alternative zum biventrikulären Pacing für die kardiale Resynchronisation erwiesen (Abb. 1). Es gibt zunehmende Evidenz, dass CSP bei der Erzielung synchroner ventrikulärer Aktivierung und Repolarisation überlegen sein könnte (12–14). Jedoch stehen umfangreiche randomisierte Studien noch aus.

Ventrikuläre Extrasystolen bei Herzinsuffizienz

Ventrikuläre Extrasystolen sind die häufigsten ventrikulären Arrhythmien und treten häufig bei Patienten mit Herzinsuffizienz auf. Häufige ventrikuläre Extrasystolen können eine linksventrikuläre systolische Dysfunktion bei vorbestehender Herzinsuffizienz aggravieren (12). Wenn die Extrasystolen bei strukturell normalem Herzen eine Herzinsuffizienz verursachen, dann bezeichnen wir das als Extrasystolie-induzierte Kardiomyopathie (Abb. 2 und 3). Es ist wichtig, diese Erkrankung zu erkennen, da die Kardiomyopathie durch die Beseitigung der ventrikulären Extrasystolie behandelt werden kann (Abb. 4) (12, 15). Bei einigen Patienten normalisiert sich die linksventrikuläre Auswurffraktion jedoch trotz Beseitigung der ventrikulären Extrasystolie nicht. Dies weist dann eben auf eine vorbestehende linksventrikuläre Dysfunktion hin. Daher sollte die Diagnose einer Extrasystolie-induzierten Kardiomyopathie nur nach Verbesserung oder Normalisierung der LVEF nach Beseitigung der ventrikulären Extrasystolie gestellt werden. Eine ventrikuläre Extrasystoliebelastung von 10–20 % scheint der Schwellenwert für die Entwicklung einer linksventrikulären Dysfunktion zu sein.

Die Katheterablation von ventrikulären Extrasystolen wird als Erstlinientherapie (Klasse-I-Empfehlung) für die Extrasystolie-induzierte Kardiomyopathie betrachtet. Antiarrhythmika sind eine Alternative, wenn die Katheterablation nicht gewünscht wird oder erfolglos war.

Vorhofflimmern

Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz begünstigen gegenseitig ihr Auftreten und treten häufig gemeinsam auf. Der Anteil an Patienten mit Herzinsuffizienz, die Vorhofflimmern entwickeln, nimmt mit dem Alter und dem Schweregrad der Herzinsuffizienz zu. Wenn Vorhofflimmern Herzinsuffizienz im Sinne einer Tachykardiomyopathie verursacht, scheint der klinische Verlauf günstiger zu sein als bei anderen Ursachen von Herzinsuffizienz. Im Gegensatz dazu ist die Entwicklung von Vorhofflimmern bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz mit einer schlechteren Prognose verbunden, einschliesslich Schlaganfall und erhöhter Sterblichkeit (12, 16).

Zudem stellt Herzinsuffizienz ein erhöhtes thromboembolisches Risiko bei Vorhofflimmern dar.

Beim Management von Patienten mit Herzinsuffizienz und gleichzeitigem Vorhofflimmern sollten folgende Punkte beachtet werden:

1. Identifikation und Behandlung möglicher Ursachen oder Auslöser von Vorhofflimmern: Potenzielle Ursachen oder auslösende Faktoren von Vorhofflimmern sollten identifiziert und korrigiert werden.
2. Management der Herzinsuffizienz
3. Prävention von embolischen Ereignissen
4. Frequenzkontrolle: Die Daten zur Frequenzkontrolle sind bei Patienten mit Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz nicht eindeutig. Eine Strategie der grosszügigen (lenient) Frequenzkontrolle, definiert durch eine Ruheherzfrequenz <110 b.p.m., wurde mit einer strengen Frequenzkontrolle verglichen, wobei sich keine prognostischen Unterschiede zeigten. Daher stellt eine «lenient» Frequenzkontrolle einen akzeptablen ersten Ansatz dar: Jedoch sollte eine niedrigere Herzfrequenz angestrebt werden, falls anhaltende Symptome oder eine Tachykardie-induzierte Kardiomyopathie vorliegt.
5. Betablocker können für die Frequenzkontrolle bei HFrEF oder HFmrEF verwendet werden. Amiodaron i.v. kann die ventrikuläre Rate bei NYHA-Klasse IV und/oder hämodynamischer Instabilität reduzieren. Eine AV-Knoten-Ablation mit CRT-System-Implantation sollte bei unzureichender ventrikulärer Ratekontrolle erwogen werden (2).
6. Rhythmuskontrolle:
a. Die elektrische Kardioversion wird dringend empfohlen, wenn sich Patienten mit einer hämodynamischen Instabilität präsentieren, dabei muss natürlich das thromboembolische Risiko berücksichtigt werden. Bei Patienten ohne adäquate Antikoagulation und mit Vorhofflimmerndauer von mehr als 48 Stunden sind vor der Kardioversion mindestens 3 Wochen therapeutische Antikoagulation oder eine transösophageale Echokardiographie erforderlich.
b. Für Patienten mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion (HFrEF) und Vorhofflimmern spielt die frühe Rhythmuskontrolle mittels Katheterablation eine entscheidende Rolle in der Behandlung, da neuere randomisierte kontrollierte Studien eine Verringerung der Vorhofflimmerlast und eine Verbesserung der Prognose zeigen (Abb. 5). Somit kann gesagt werden, dass die Rhythmus-erhaltende Therapie bei Herzinsuffizienz-Patienten nicht nur darauf abzielt, Symptome zu lindern, sondern sie kann das Fortschreiten von Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern stoppen und so die Prognose verbessern (17, 18).
c. Bei der pharmakologischen Rhythmuskontrolle ist Amiodaron die bevorzugte Wahl für Patienten mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion. Eine langfristige Behandlung mit Antiarrhythmika beinhaltet die fortlaufende Überwachung bezüglich proarrhythmischer Effekte und Organtoxizität. Zudem sollte eine regelmässige Beurteilung der Vorhofflimmerlast unter Therapie erfolgen.

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Prof. Dr. med. Richard Kobza

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Hirslandenklinik St. Anna
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PD Dr. Benjamin Berte

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Die Autoren haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

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2. Authors/Task Force Members: McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, Burri H, Butler J, Celutkiene J, Chioncel O, Cleland JGF, Coats AJS, Crespo-Leiro MG, Farmakis D, Gilard M, Heymans S, Hoes AW, Jaarsma T, Jankowska EA, Lainscak M, Lam CSP, Lyon AR, McMurray JJV, Mebazaa A, Mindham R, Muneretto C, Francesco Piepoli M, Price S, Rosano GMC, Ruschitzka F, Kathrine Skibelund A; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2022 Jan;24(1):4-131. doi: 10.1002/ejhf.2333. PMID: 35083827.
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Steroidale und nicht-steroidale Mineralokortikoidrezepto­r-Antagonisten in der Herz- und Gefässmedizin

Steroidale Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten verbessern bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Pumpfunktion die Prognose und werden deshalb von den Herzinsuffizienz-Leitlinien empfohlen. Zusätzlich begünstigen sie den Verlauf einer chronischen Nierenerkrankung und können eine Proteinurie reduzieren. Da steroidale Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten nicht selektiv an den Mineralokortikoidrezeptoren, sondern auch an Androgen- und Progesteronrezeptoren binden, können sie zu unerwünschten Wirkungen wie Gynäkomastie oder Amenorrhoe führen. Ferner verteilen sich steroidale Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten nicht nur im Herzen und den Gefässen, sondern auch zu hohen Teilen in den Nieren, was über eine Steigerung der Hyperfiltration zum Abfall der Filtrationsrate der Nieren führen kann. Aus diesen Gründen ist der Einsatz von steroidalen Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten häufig limitiert. Um diese Probleme zu lösen, wurden neue selektive, nicht-steroidale Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten entwickelt, wie zum Beispiel Finerenon. Finerenon konnte bisher in Outcome-Studien bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Typ-2-Diabetes mellitus im Vergleich zu Placebo zu einer Reduktion von renalen Endpunkten wie dem Auftreten von Nierenversagen und einem Nierenfunktionsverlust beitragen. Zusätzlich senkt Finerenon bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einer chronischen Nierenerkrankung die Häufigkeit von Hospitalisierungen infolge einer Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placebo. Kürzlich wurde zudem gezeigt, dass Finerenon bei Patienten mit einer linksventrikulären Pumpfunktion ≥40 % die Hospitalisierungsrate infolge einer Herzinsuffizienz sowie weitere Herzinsuffizienzevents reduzieren und die Lebensqualität verbessern kann.

Steroidal minearalocorticoid receptor antagonists improve the prognosis of patients with heart failure with reduced ejection fraction and are therefore recommended by the heart failure guidelines. In addition, they favor the course of chronic kidney disease and can reduce proteinuria. As steroidal mineralocorticoid receptor antagonists do not bind selectively to the mineralocorticoid receptors but also to androgen and progesterone receptors, they can lead to undesirable effects such as gynecomastia or amenorrhea. Furthermore, steroidal mineralocorticoid receptor antagonists are not only distributed in the heart and blood vessels, but also to a large extent in the kidneys, which can lead to a decrease in the filtration rate of the kidneys by increasing hyperfiltration. For these reasons, the use of steroidal mineralocorticoid receptor antagonists is often limited. To solve these problems, new selective, non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists have been developed, such as finerenone. Finerenone has been shown in outcome studies in patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes mellitus to reduce renal endpoints such as renal failure and renal function loss compared to placebo. In addition, finerenone reduces the incidence of hospitalization for heart failure in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease compared to placebo. It has also recently been shown that finerenone can reduce the rate of hospitalization for heart failure and other heart failure events and improve quality of life in patients with left ventricular ejection fraction ≥40 %.

Keywords: Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten, Herzinsuffizienz, Chronische Nierenerkrankung, Hyperkaliämie

Einleitung

Herzinsuffizienz

Herzinsuffizienz ist ein klinisches Syndrom und die häufigste Ursache für Krankenhauseinweisungen in Europa. Neurohumorale Aktivierung und gesteigerte Sympathikusaktivität spielen eine zentrale Rolle in der Entstehung und Progression einer Herzinsuffizienz (1). Die nachteiligen Konsequenzen dieser neurohumoralen Aktivierung sind zu einem Teil den profibrotischen und vaskulären Effekten erhöhter Aldosteronspiegel und der konsekutiven Aktivierung von Mineralokortikoidrezeptoren (MR) geschuldet (2). Das reduzierte kardiale Auswurfvolumen führt über eine Stimulation von Barorezeptoren in den juxtaglomerulären Zellen der Nieren zu einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS). Am Ende des RAAS steht die Bildung von Aldosteron, das über MR-Aktivierung zu Natrium- und Volumenretention führt und dadurch das Fortschreiten der Herzinsuffizienz begünstigt. Als Steroidhormon wirkt Aldosteron vornehmlich über den intranukleären MR mit nachfolgenden translationalen Effekten (3), jedoch sind auch nicht-genomische Mechanismen der Hormonwirkung bekannt (3). Der MR kommt darüber hinaus in vielen anderen Geweben vor, so auch in den Nieren, und seine Überstimulation trägt nachgewiesenermassen zur Entstehung und Progression einer Herz- und Nierenerkrankung bei (4–6). Die MR-Aktivierung in den Nieren kann zur Glomerulosklerose, einem Abfall der geschätzten glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) und zur Entstehung einer Proteinurie führen (6–8). Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten (MRA) wie Spironolacton und Eplerenon können durch einen kompetitiven Antagonismus am MR die schädlichen Folgen der Aldosteronüberaktivität verringern (9) und sind Erstlinien-Medikamente zur Behandlung der Herzinsuffizienz mit reduzierter Pumpfunktion (HFrEF, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) ≤ 40 %). Die Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) konnte 1999 zeigen, dass Spironolacton im Vergleich zu Placebo die kardiovaskuläre Sterblichkeit bei Patienten mit HFrEF, die bereits mit einem Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer und einem Beta-Blocker behandelt wurden, senkt (10) (Hazard Ratio (HR) für kardiovaskulären Tod 0.70; 95 % Konfidenzintervall (KI): 0.60–0.82; p < 0.001). Wenig später zeigte sich in einer Placebo-kontrollierten Studie auch für Eplerenon 25 mg pro Tag (auftitriert auf 50 mg), dass es zu einer Reduktion der Gesamtsterblichkeit (HR 0.85; 95 % KI: 0.75–0.96; p = 0.008) und des kardiovaskulären Todes (HR 0.87; 95 % KI: 0.79–0.95; p = 0.002) bei Patienten mit HFrEF führt (11).

Chronische Nierenerkrankung

Neben der Reduktion von Hospitalisierungsraten und der Verbesserung des Gesamtüberlebens bei Patienten mit HFrEF wurde nachgewiesen, dass MRA zu einer Reduktion der Albuminurie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) beitragen (12). Die Albuminurie gilt bei Patienten mit HFrEF als ein Risikoindikator für kardiale Dekompensationen (13) und für kardiovaskuläre Ereignisse, unabhängig vom Vorliegen eines Diabetes mellitus (14). Des Weiteren ist eine zunehmende Albuminurie ein Indikator für einen beschleunigten Progress der CKD (14, 15). Es wurde gezeigt, dass bei Patienten mit diabetischer Nephropathie, die bereits mit dem ACE-Hemmer Lisinopril in maximal tolerierter Dosis behandelt wurden, eine vorbestehende Proteinurie durch die Einnahme von Spironolacton reduziert werden kann (16). Die Therapie mit 25 mg Spironolacton täglich führte im Vergleich zu Placebo zu einer relativen Reduktion der Albumin-Kreatinin-Ratio im Urin (UACR) von 34.0 % (95 % KI: 11.2–51.0 %; p = 0.007) (16). Eine Hinzunahme von Losartan, einem Angiotensin-Rezeptor-Blocker (AT1-Blocker), zur vorbestehenden ACE-Hemmer-Therapie führte zu keiner signifikanten Reduktion der UACR (Reduktion um 16.8 %; 95 % KI: 10.5–37.3 %; p = 0.20) (16).

Akutes Koronarsyndrom

Präklinische Studien konnten zeigen, dass eine erhöhte MR-Aktivität nach einem Myokardinfarkt mit schlechten Outcomes assoziiert ist, unabhängig davon, ob eine Herzinsuffizienz besteht oder nicht (17). Aus diesem Grund wurden klinische Studien durchgeführt, die steroidale MRA bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) testeten.

Die REMINDER-Studie (Early eplerenone treatment in patients with acute ST-elevation myocardial infarction without heart failure) testete Eplerenon 25–50 mg einmal täglich im Vergleich mit Placebo in 1012 Patienten mit ST-Streckenhebungsinfarkt (STEMI) ohne Hinweise auf eine Herzinsuffizienz (18). Das mediane Alter betrug 58 Jahre, 18 % der Patienten waren Frauen. Mehr als 80 % der Patienten hatten einen ACE-Hemmer und einen Betablocker zusätzlich zu einer doppelten Plättchenhemmung und einem Statin. Es konnte gezeigt werden, dass Eplerenon in diesem Patientenkollektiv den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärer Sterblichkeit, Re-Hospitalisierung oder verlängerter Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (oder einer ventrikulären Tachykardie, linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %, BNP > 200 pg/ml oder NTproBNP > 450 pg/ml) signifikant senkte. Die Reduktion des primären Endpunkts war allerdings durch eine Reduktion der natriuretischen Peptide getrieben. Die Einnahme von Eplerenon war sicher und führte nicht zu mehr Hyperkaliämien (18). Die ALBATROSS-Studie (Aldosterone Lethal effects Blocked in Acute MI Treated with or without Reperfusion to improve Outcome and Survival at Six months follow-up) war eine randomisierte, open-label Studie, die den Einsatz von Spironolacton bei Patienten mit ACS testete (19). Eingeschlossen wurden Patienten, die einen STEMI oder einen Nicht-ST-Streckenhebungsinfarkt (NSTEMI) mit hohem Risiko hatten. Patienten erhielten entweder 200 mg Kaliumcanrenoat intravenös, gefolgt von 25 mg Spironolacton für 6 Monate zusätzlich zur Standardtherapie, oder nur die Standardtherapie. Insgesamt wurden 1603 Patienten in die Intention-to-treat-Analyse eingeschlossen. Das mediane Alter war 58 Jahre, 17 % waren Frauen, die mediane LVEF lag bei 50 % und 90 % der Patienten in beiden Gruppen hatten eine vollständige Therapie aus doppelter Plättchenhemmung, Statin, ACE-Hemmer und Betablocker. Spironolacton führte nicht zu einer Reduktion des kombinierten Endpunktes aus Tod, überlebtem Herzstillstand, anhaltender ventrikulärer Tachykardie, der Implantation eines ICD (oder einer entsprechenden IA-Indikation) sowie einer neu auftretenden oder sich verschlechternden Herzinsuffizienz (HR 0.97, 95 % KI: 0.73–1.28; 95 (11.8 %) Ereignisse vs. 98 (12.2 %) Ereignisse) (19). Allerdings war die Studie unterpowert, da die beobachtete Ereignisrate mit 12.2 % in der Kontrollgruppe deutlich niedriger war als erwartet (20 % in der Kontrollgruppe) (20). Die REMINDER- und ALBATROSS-Studien zeigten, dass Patienten, die zusätzlich zu einer Revaskularisation bereits mit einer doppelten Plättchenhemmung, Statin, ACE-Hemmer sowie Betablocker nach einem ACS behandelt wurden und keine Hinweise auf eine HFrEF hatten, nicht von einem MRA profitierten. Kürzlich wurden zudem die Ergebnisse der CLEAR-Synergy-Studie veröffentlicht, in der Spironolacton bei Patienten mit ACS im Vergleich zu Placebo untersucht wurde (21). Die Studie randomisierte 7062 Patienten mit STEMI (95 %) oder NSTEMI (5 %) und zusätzlichen Risikofaktoren (LVEF ≤ 45 %; T2DM, koronare Mehrgefässerkrankung, vorheriger Myokardinfarkt, Alter > 60 Jahre) zu Placebo oder Spironolacton. Analysiert wurde ein kombinierter Endpunkt aus Herzinfarkt, Schlaganfall, neuer oder verschlechterter Herzinsuffizienz, kardiovaskulärem Tod und Gesamtsterblichkeit. Spironolacton senkte das Risiko für das Auftreten des kombinierten Endpunktes nicht (HR 0.89, 95 % KI 0.73–1.08; p = 0.23). Zusammenfassend konnte bisher nicht überzeugend gezeigt werden, dass steroidale MRA nach einem ACS bei Patienten ohne HFrEF die Morbidität und Sterblichkeit positiv beeinflussen.

Unerwünschte Wirkungen etablierter MRA

Trotz der Klasse-I-Empfehlung für Spironolacton und Eplerenon zur Behandlung der HFrEF werden MRA bei etwa zwei Drittel der Patienten nicht konsequent eingesetzt, da sie zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen führen können (22–24). Neben den anti-androgenen Wirkungen des Spironolactons, wie Gynäkomastie, Impotenz und progesterogenen Effekten wie Amenorrhoe, können ein Abfall der eGFR und Hyperkaliämien den Einsatz limitieren. Im Fall von Spironolacton liegt dies darin begründet, dass es eine mangelnde Affinität für den MR des Herzens aufweist und etwa 10-mal stärker am MR der Niere und den Androgen- und Progesteronrezeptoren wirkt (22, 25). Eplerenon hingegen weist zwar eine höhere Spezifität für kardiale MR auf, ist jedoch insgesamt weniger potent, sodass höhere Dosierungen notwendig sind. Zusätzlich weist Eplerenon ebenso wie Spironolacton eine höhere Anreicherung in den Nieren als im Herzen auf (25) (Tab. 1).

Insbesondere die renalen Nebenwirkungen werden bei gleichzeitig bestehender CKD verstärkt (26). Die CKD ist eine der häufigsten Komorbiditäten der Herzinsuffizienz und bei etwa 50 % der Patienten mit Herzinsuffizienz zu finden (27). Damit stellt die CKD einen bedeutenden limitierenden Faktor zur Etablierung einer MRA-Therapie dar. Spironolacton sollte bei Patienten mit einer eGFR ≤ 30 ml/min/1.73 m2 oder einem Serum-Kreatinin von ≥ 1.8 mg/dl nur vorsichtig verordnet werden. Eplerenon sollte ebenfalls nur bei Patienten mit einer eGFR ≥ 30 ml/min/1.73 m2 zur Anwendung kommen und bei einer eGFR von 30–50 ml/min/1.73 m2 wird zur besonderen Vorsicht und zur Dosisreduktion geraten. Zusätzlich entsteht durch die Blockade der Aldosteron-Rezeptoren eine gesteigerte Natriurese und eine Abnahme des intravasalen Volumens, wodurch es konsekutiv zu einer vermehrten Resorption von Kalium kommt. Dies begünstigt die Entstehung von Hyperkaliämien (3, 28), so verdoppeln steroidale MRA das Risiko für die Entstehung einer Hyperkaliämie bei Patienten mit CKD (29). Daher sollten Eplerenon und Spironolacton bei einem Serum-Kalium ≥ 5.5 mmol/l dosisreduziert und bei einem Serumkalium ≥ 6.0 mmol/l pausiert werden oder mit Medikamenten zur Senkung der Kaliumkonzentration kombiniert werden (zum Beispiel Patiromer (30)).

Finerenon – ein neuer nicht-steroidaler MRA

In den letzten Jahren wurden einige selektive MRA entwickelt. Am weitesten fortgeschritten ist die Entwicklung und Untersuchung des nichtsteroidalen, spezifischen MRA Finerenon. Abgeleitet von einer Dihydropyrimidin-Struktur (gleiche Klasse wie die L-Typ Kalziumkanalblocker Nifedipin, Nimodipin und Amlodipin) weist Finerenon eine höhere Spezifität für kardiale MR auf als Spironolacton und eine höhere Potenz und Rezeptoraffinität als Eplerenon (25, 28, 31). Finerenon hat eine inhibitorische Konzentration, bei der 50 % der Rezeptor-Aktivität herabgesetzt ist (IC50), von 17.8 nMol für den MR. Diese liegt im Vergleich dazu für Spironolacton bei 24 nMol und für Eplerenon bei 990 nMol. Zusätzlich besitzt Finerenon eine besondere Selektivität mit einer mehr als 500-fach höheren Bindungsaffinität an den MR als an die Androgen-, Progesteron- und Glukokortikoid-Rezeptoren (31). Präklinische Experimente konnten zeigen, dass sich die aktiven Metabolite zu nahezu gleichen Anteilen in den Nieren und dem Herzen anreichern (32) (Tab. 1).

Finerenon bei Patienten mit diabetischer CKD

Im Jahr 2020 wurde die FIDELIO-DKD (Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease) Studie veröffentlicht. In diese randomisierte (1 : 1), placebokontrollierte, doppelblinde, multizentrische Studie wurden 5734 Patienten mit diabetischer Nephropathie eingeschlossen. Patienten mit einer UACR von 30–300 mg/g und einer eGFR von 25–60 ml/min/1.73 m2 mit diabetischer Retinopathie oder einer UACR von 300–5000 mg/g und einer eGFR von 25–75 ml/min/1.73 m2 konnten teilnehmen (33). Alle Patienten wurden bereits mit einem ACE-Hemmer oder AT1-Blocker in maximal tolerierter Dosis behandelt. Der zusammengesetzte primäre Endpunkt war definiert als renaler Tod, Verlust der eGFR von > 40 % (über 4 Wochen) und terminale CKD (Einleitung einer Dialyse, Nierentransplantation oder eGFR < 15 ml/min/1.73 m2). Als sekundäre Endpunkte wurden kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt oder Schlaganfall, sowie Hospitalisierungen infolge einer dekompensierten Herzinsuffizienz definiert. Patienten mit einer eGFR > 60 ml/min/1.73 m2 wurden mit 20 mg/d Finerenon behandelt, Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1.73 m2 mit 10 mg/d. Die 10 mg/d Dosis wurde nach 30 Tagen gesteigert, wenn das Serum-Kalium bei < 4.8 mmol/l lag. Nach einem medianen Follow-Up von 2.6 Jahren führte Finerenon zu einer signifikanten Senkung des zusammengesetzten primären (HR 0.82; 95 % KI: 0.73–0.93; p = 0.001; number needed to treat (NNT) = 29) und sekundären Endpunkts (HR 0.76; 95 % KI: 0.65–0.90; p = 0.03; NNT = 42), sowie der Einzelkomponenten des primären Endpunkts. Auch die Einzelkomponenten des sekundären Endpunkts konnten signifikant gesenkt werden mit Ausnahme von nicht-tödlichen Schlaganfällen (33). Die FIDELIO-DKD Studie zeigte somit, dass Finerenon eine effektive und sichere Reduktion von klinisch relevanten renalen Endpunkten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie bewirken kann. Finerenon reduzierte zusätzlich auch, gemäss einer Subanalyse von FIDELIO-DKD, das Risiko für eine Erstmanifestation von Vorhofflimmern (34).

Die Finerenone in Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease (FIGARO-DKD) Studie randomisierte 7437 Patienten mit T2DM und einer UACR von 30–300 mg/g sowie einer eGFR von 25–90 ml/min/1.73 m2 bzw. einer eGFR > 60 ml/min/1.73 m2 und einer UACR von 300–5000 mg/g auf eine Therapie mit Finerenon oder Placebo (35). Primärer Endpunkt war eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt oder Schlaganfall, sowie Hospitalisierungen infolge einer dekompensierten Herzinsuffizienz. Der sekundäre Endpunkt war definiert als eine Zusammensetzung aus Nierenversagen und anhaltendem Verlust der eGFR > 40 % über 4 Wochen (35). Durch die Finerenon-Therapie wurde der primäre Endpunkt signifikant reduziert im Vergleich zur Placebo-Behandlung (HR 0.87; 95 % KI: 0.76–0.98; p = 0.03). Die Reduktion des primären Endpunktes wurde hauptsächlich durch eine Reduktion der Hospitalisationsraten beeinflusst (HR 0.71; 95 % KI: 0.56–0.90). Der zusammengesetzte sekundäre Endpunkt unterschied sich nicht statistisch signifikant zwischen den beiden Gruppen (HR 0.87; 95 % KI: 0.76–1.01) (35). Die Therapie mit Finerenon war sicher, lediglich Hyperkaliämien traten in der Finerenon-Gruppe häufiger auf als in der Placebo-Gruppe (10.8 % vs. 5.3 %; p < 0.0001). Finerenon führt also zu einer Reduktion des kombinierten kardiovaskulären Endpunktes, hauptsächlich bedingt durch eine Reduktion von HHF. Die kardiovaskuläre Sterblichkeit wurde nicht signifikant beeinflusst. Verglichen mit der FIDELIO-DKD-Studie, untersuchte FIGARO-DKD auch Patienten mit besserer Nierenfunktion. Hierbei ist zu beachten, dass die FIDELIO-DKD-Studie entworfen wurde, um renale Effekte der Finerenon-Therapie zu untersuchen und die FIGARO-DKD-Studie zur Evaluation kardiovaskulärer Effekte. Die FIGARO-DKD Studie zeigte, dass mit Finerenon ein neuer Therapieansatz für Patienten mit diabetischer CKD zur Senkung der kardiovaskulären Morbidität und Sterblichkeit zur Verfügung steht.

Die Patientenkollektive der FIGARO-DKD und FIDELIO-DKD Studien wurden in den FIDELITY-Analysen zusammengefasst (n = 13 026). Das Gesamtkollektiv umfasste damit Patienten in den CKD-Stadien 1–436. Die FIDELITY-Analyse zeigte, dass Finerenon über das gesamte Patientenkollektiv den zusammengesetzten kardiovaskulären Endpunkt, bestehend aus kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Schlaganfall oder Herzinfarkt sowie HHF (HR 0.86; 95 % KI: 0.78–0.95; p = 0.0018) und den zusammengesetzten renalen Endpunkt (Nierenversagen, eGFR Verlust von ≥ 57 % über 4 Wochen, Tod infolge einer CKD) signifikant senkte (HR 0.77; 95 % KI: 0.67–0.88; p = 0.0002) (36). Der kardiovaskuläre Endpunkt wurde dabei hauptsächlich durch eine Reduktion von HHF beeinflusst (HR 0.78; 95 % KI: 0.66–0.92; p = 0.003). Die Einzelkomponenten des renalen Endpunkts wurden signifikant reduziert mit Ausnahme des renalen Todes. Insgesamt 573 Fälle von Hyperkaliämien wurden in der Finerenon-Gruppe dokumentiert (vs. 249 in der Placebogruppe). Darüber hinaus wies Finerenon ein sehr gutes Verträglichkeitsprofil auf (36). Die FIDELITY-Studie unterstützte also die Ergebnisse der beiden vorangegangenen Studien und bestätigte die vorteilhaften Effekte von Finerenon auf das kardiovaskuläre und renale Outcome bei Patienten mit leichter bis schwerer diabetischer Nephropathie.

Kürzlich wurde zudem eine Subgruppenanalyse der FIDELITY-Studie hinsichtlich vorbestehender atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankungen (ASCVD) durchgeführt. Insgesamt 5935 Patienten mit ASCVD wurden identifiziert, die ein erhöhtes Risiko (im Vergleich zu Patienten ohne ASCVD) für das Auftreten des zusammengesetzten kardiovaskulären Endpunktes aufwiesen (37). Finerenon senkte unabhängig von einer vorbestehenden ASCVD den zusammengesetzten primären Endpunkt. Es konnte gezeigt werden, dass Finerenon ausserdem bei Patienten mit CKD, T2DM und einer vorbestehenden ASCVD zu einer signifikanten Reduktion des Auftretens von nichttödlichen Herzinfarkten führte und die Sterblichkeit signifikant senkte.

Finerenon bei Patienten mit HFpEF

Die FINEARTS-HF (Finerenone Trial to Investigate Efficacy and Safety Superior to Placebo in Patients with Heart Failure) Studie randomisierte 6016 Patienten mit einer LVEF ≥ 40 % 1 : 1 zu Finerenon (maximale Dosis 20–40 mg) oder Placebo (38). Als Endpunkt wurde der Komposit aus Herzinsuffizienzevents (ungeplante Hospitalisierung oder ungeplante Vorstellung wegen Herzinsuffizienz) und kardiovaskulärem Tod gewählt. Etwa 85 % der Patienten wurden bereits mit einen Betablocker, etwa 80 % mit einem RAAS-Inhibitor und knapp 14 % mit einen SGLT-2 Inhibitor behandelt. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 32 Monaten wurde eine signifikante Reduktion des zusammengesetzten Endpunktes durch Finerenon gezeigt (RR 0.84; 95 % KI 0.74–0.95; p = 0.007). Getrieben wurde diese Endpunktreduktion vor allem durch weniger Herzinsuffizienz-Ereignisse (842 vs. 1024; p = 0.006). Die kardiovaskuläre Sterblichkeit wurde nicht signifikant reduziert (242 vs. 260 Todesfälle). Ferner führte Finerenon zu einer Symptomverbesserung um 1.6 Punkte im Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire im Vergleich zu Placebo, jedoch nicht zu einer signifikanten Verbesserung der NYHA-Klasse (38). Hinsichtlich der Sicherheit unterschied sich die Anzahl der unerwünschten Events nicht in den beiden Gruppen, unter Finerenon kam es allerdings häufiger zu einer Hyperkaliämie. Ähnlich wie die SGLT-2-Inhibitoren konnte auch Finerenon die kardiovaskuläre Sterblichkeit nicht signifikant bei Patienten mit einer LVEF ≥ 40 % senken; die FINEARTS Studie bleibt dennoch eine positive Studie, da Finerenon sicher und effektiv Herzinsuffizienzevents reduzierte. Kritisch anzumerken bleibt, dass nur etwa 14 % der Patienten in beiden Gruppen einen SGLT-2-Inhibitor einnahmen, eine Therapie, die während Durchführung der Studie zu einer Leitlinienempfehlung bei HFpEF wurde (38).

Studien, die den Einsatz von Finerenon bei Patienten mit HFrEF (LVEF < 40 %) testen sind aktuell geplant und wären wichtig, um diese Substanzklasse auch in diesem Patientenkollektiv anwenden zu können (FINALITY-HF A Study to Evaluate Finerenone on Clinical Efficacy and Safety in Patients With Heart Failure Who Are Intolerant or Not Eligible for Treatment With Steroidal Mineralocorticoid Receptor Antagonists; NCT06033950). Bislang fehlen klinische Studien, die einen direkten Vergleich von Finerenon gegen Spironolacton bzw. Eplerenon untersuchen.

MRA-Effekt über das gesamte Spektrum an linksventrikulärer Ejektionsfraktion

Zeitgleich mit der FINEARTS-HF Studie wurde eine Metaanalyse veröffentlicht, die auf individuellen Patientendaten der RALES, EMPHASIS-HF, TOPCAT-HF und FINEARTS-HF-Studie basierte (39). Die Metaanalyse zeigte, dass MRA vor allem zur Behandlung der HFrEF wirksam sind und in diesem LVEF-Phänotyp die kardiovaskuläre Sterblichkeit um 28 % (HR 0.72 95 % KI 0.63–0.82) und HHF um 40 % senkt (HR 0.60 95 % KI 0.52–0.69). Bei Patienten mit HFpEF sind die Effekte weniger ausgeprägt: Bei diesen Patienten wird die kardiovaskuläre Sterblichkeit nicht signifikant gesenkt (HR 0.92 95 % KI 0.80–1.05), jedoch die HHF Rate um 18 % (HR 0.82 95 % KI 0.74–0.90). Diese Unterschiede können auf verschiedene Arten erklärt werden. Dass nsMRA die Sterblickeit von Patienten mit HFpEF nicht senken, könnte am konkurrierenden Risiko dieser Patienten an anderen (nicht-kardiovaskulären) Erkrankungen liegen. Ferner muss beachtet werden, dass die Hintergrundtherapie der Patienten in TOPCAT-HF (insbesondere Device-Therapien) und FINEARTS-HF (14 % bereits mit SGLT-2 Inhibitoren behandelt) besser gewesen ist als beispielsweise in RALES und EMPHASIS.

Mögliche Vorteile einer Kombination aus MRA und SGLT-2 Inhibitoren

Die Annahme, dass die Kombination aus MRA und SGLT-2 Inhibitoren additive Vorteile bringen könnte, erscheint plausibel (40). Eine Meta-Analyse mit 21 947 Patienten überprüfte die Effekte einer solchen Kombination bei Patienten mit Herzinusffizienz unabhängig von der LVEF (41). Die Analyse kam zu dem Ergebnis, dass die Kombination effektiver hinsichtlich der Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen und kardiovaskulärem Tod war, verglichen mit einer Behandlung mit nur einer der Substanzklassen. Zudem war die Hyperkaliämierate bei Patienten, die mit der Kombination behandelt wurden, niedriger als bei denen, die nur einen MRA erhielten (42). Die synergistischen Effekte einer Therapie mit MRA und SGLT-2 Inhibitoren werden prospektiv in der CONFIRMATION-HF Studie evaluiert.

Finerenon für wen?

Seit Februar 2022 hat Finerenon (Handelsname Kerendia®), eine EU-Zulassung zur Therapie von Patienten mit CKD im Stadium 3–4 mit einhergehender Proteinurie und zugrundeliegendem T2DM. In Abhängigkeit der eGFR und des Serum-Kaliumspiegels können Dosen zwischen 10–20 mg täglich verordnet werden. In der Schweiz kann Finerenon gemäss der Spezialitätenliste bei Patienten mit einem Kalium ≤ 5.0 mmol/l, einer seit ≥3 Monate bestehenden CKD (definiert als eGFR 25–59 ml/min/1.73 m2 und UACR >30 mg/g oder eGFR 25–75 ml/min/1.73 m2 und UACR >300 mg/g) und einer persistierenden UACR >300 mg/g trotz einer Behandlung mit einem RAAS-Inhibitor und SGLT-2 Inhibitor begonnen werden.

Schlussfolgerung

MRA sind effektive Substanzen zur Therapie der HFrEF und CKD mit einhergehender Proteinurie. Eine Therapie mit steroidalen MRA kann mit relevanten, insbesondere renalen aber auch extrarenalen unerwünschten Arzneimittelwirkungen einhergehen, wodurch der klinische Einsatz dieser Substanzen limitiert sein kann. Finerenon, ein neuer, selektiver nsMRA, ist mit weniger renalen und extrarenalen Nebenwirkungen assoziiert und bietet damit potenzielle Vorteile. Bei Patienten mit diabetischer Nephropathie im Stadium 1–4 senkte Finerenon das Auftreten von kardiovaskulärer und renaler Endpunkte (Abb. 1). Zusätzlich kann Finerenon bei Patienten mit Herzinsuffizienz und einer LVEF ≥ 40 % die Hospitalisierungsraten wegen Herzinsuffizienz senken. Weitere Studien, die insbesondere den Einfluss einer kombinierten Therapie aus SGLT-2 Inhibition und nsMRA testen, werden aktuell durchgeführt (43).

Dr. med. Felix Götzinger
Dr. med. Michael Kunz
Dr. med. Lucas Lauder
Prof. Dr. med. Felix Mahfoud
Universitäres Herzzentrum Basel
Universitätsspital Basel
Am Petersgraben 4, 4031 Basel

Copyright
Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Felix Götzinger

Universitäres Herzzentrum Basel
Universitätsspital Basel
Am Petersgraben 4, 4031 Basel

Prof. Dr. med. Felix Mahfoud

Universitäres Herzzentrum Basel
Universitätsspital Basel
Am Petersgraben 4, 4031 Basel

Die Autoren haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

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Veröffentlicht am

«ESC-Guidelines 2024 for the ­management of elevated blood pressure and hypertension»

Dieser Artikel fasst die 2024 Empfehlungen der Europäischen Kardiologischen Gesellschaft hinsichtlich Diagnose und Therapie von Bluthochdruck zusammen. Es werden besonders alltagsrelevante Neuerungen praxisnah ­diskutiert.

This mini-review summarizes the new guideline recommendations of the European Society of Cardiology for the management of elevated blood pressure and hypertension – with particular focus on aspects relevant to daily clinical practice.
Keywords: Arterial hypertension, guidelines

Das Paradoxon Hypertonie

Bluthochdruck ist der bedeutendste singuläre Risikofaktor für die Gesamtsterblichkeit weltweit, verantwortlich für etwa 13 % aller Todesfälle (1, 2). Uns stehen über 50 gebräuchliche antihypertensive Substanzen zur Verfügung, welche allesamt generisch sind. Die Tagestherapiekosten belaufen sich für den durchschnittlichen Hypertoniker auf weit unter 1 CHF/Tag. Dennoch erreichen in der Schweiz nur 60.9 % von einem Idealkollektiv, welches diagnostiziert, behandelt und wahrscheinlich therapieadhärent ist, und nur 39.4 % von allen Patienten mit Hypertonie das liberalste aller Blutdruckziele (< 140/90 mmHg) (3). Der niedrige Leidensdruck, komplexe Therapieschemata sowie die häufigen Nebenwirkungen der antihypertensiven Therapie und die damit verbundene niedrige Therapieadhärenz, Schwierigkeiten einer validen Blutdruckmessung und auch die Trägheit der Ärzte, eine notwendige Therapieintensivierung vorzunehmen («physicians` inertia»), sind die grössten Hürden, eine adäquate Blutdruckkon­trolle zu erreichen (4, 5).

Die neuen ESC-Guidelines – das Wichtigste für die tägliche Praxis eines Kardiologen

Wie ist Bluthochdruck definiert?

Bei der Benennung der diagnostischen Blutdruckkategorien wurde einerseits zur Kenntnis genommen, dass der Begriff «Normotonie» schwierig zu definieren ist, da das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bereits ab 90 mmHg systolisch zu steigen beginnt. Bei indigenen Bevölkerungen, die unserem Lebensstil nicht ausgesetzt sind, können auch in späteren Lebensdekaden systolische Blutdruckwerte von 100 mmHg dokumentiert werden (6). Unter anderem hat auch durch den Einbezug von Patienten-Repräsentanten eine Vereinfachung der Klassifizierung stattgefunden, wie in Abb. 1 gezeigt (7).

Screening und Diagnose

Es wird empfohlen, den Blutdruck mit einem validierten und kalibrierten Gerät zu messen, die korrekte Messtechnik durchzusetzen und bei jedem Patienten einen einheitlichen Ansatz für die Blutdruckmessung anzuwenden (Klasse I) (7). Für diagnostische Zwecke wird die ambulante Blutdruckmessung (Heim- oder 24-h-Blutdruckmessung) empfohlen, vor allem, weil damit sowohl die Weisskittelhypertonie als auch die maskierte Hypertonie erkannt werden können. Opportunistisches Screening wird, auch bei Personen mit nicht erhöhtem Blutdruck, alle 3 Jahre empfohlen, bei allen anderen Personen/Patienten sind mindestens jährliche BD-Messungen empfehlenswert.

Nicht pharmakologische Therapie

Lifestyle-Massnahmen wurden bei allen Patienten, inklusive Patienten mit nicht erhöhten Blutdruck, empfohlen. Dazu gehören: eine gesunde Ernährung (z. B. mediterrane Diät), die Kaliumzufuhr zu erhöhen, ein regelmässiges aerobes Training (150 min/Woche), ein stabiler und normaler «body mass index» (BMI 20–25 kg/m2), die Salzaufnahme (< 2 g/Tag) und den Alkoholkonsum (< 100 g/Woche) zu reduzieren und das Rauchen zu stoppen.

Ab wann sollte eine Pharmakotherapie initiiert werden?

Während eine sofortige Einleitung einer Pharmakotherapie bei einem bestätigten Praxis-Blutdruck von ≥ 140/90 mmHg (oder den korrespondierenden Heim- oder 24-h-Blutdruckwerten, Abb. 1) weiterhin indiziert ist, geben die aktuellen Leitlinien viel detaillierter Aufschluss da­rüber, welche Patientengruppen mit erhöhtem Blutdruck (120–139 mmHg systolisch) eine medikamentöse Therapie erhalten sollten. Da etwa die Hälfte aller Patienten mit manifester Hypertonie nicht von ihrer Erkrankung weiss und der Grossteil der Patienten mit manifester Hypertonie in Europa, inklusive Schweiz, weit entfernt von einer Blutdruckzielerreichung ist, stellt sich die Frage, welche Berufsgruppe sich mit dieser Nischenkategorie in dem geforderten Detail auseinandersetzen soll (8–10). Konkret empfehlen die Leitlinien bei Patienten mit erhöhtem Blutdruck
1) festzustellen, ob eine etablierte kardiovaskuläre Erkrankung, mässige bis schwere Niereninsuffizienz, ein Hypertonie-assoziierter Endorganschaden oder eine familiäre Hypercholesterinämie vorliegen.
2) Falls nicht, sollte der SCORE2 oder der SCORE2-OP («older persons») ausgerechnet werden, zur Abschätzung des 10-Jahres-Risiko für tödliche und nicht tödliche Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
3) Liegt dieser bei ≥10 %, sollte nach 3-monatiger Lebensstilintervention eine Pharmakotherapie begonnen werden, wenn weiterhin ein bestätigter Blutdruck von ≥ 130/80 mmHg vorliegt.
4) Liegt dieser zwischen 5 und 10 %, sollten entweder weitere «risk modifiers» oder «risk tools» evaluiert werden (Auflistung siehe Legende Abb. 1).

Diese ausgesprochen detaillierte Aufarbeitung von Patienten hat dann eine therapeutische Konsequenz, wenn ein systolischer Blutdruck von 130–139 mmHg oder ein diastolischer Blutdruck von 80–89 mmHg mittels mehrmaliger Praxis-Messung bestätigt werden kann bzw. idealerweise eine Weisskittelhypertonie mittels Heim- oder 24-h-Blutdruckmessung ausgeschlossen wurden. Da die Messschwankungen diesen Korridor oft übersteigen, die Kapazitäten der Allgemeinmedizin in Europa/der Schweiz hierfür limitiert (bzw. inexistent) sind und solche Patienten selten den Weg zu Kardiologen oder Nephrologen mit hypertensiologischem Einschlag finden, erscheint der praktische Impact dieses neuen Algorithmus gering auszufallen.

Welches Blutdruckziel sollte im Fall einer ­Therapieindikation angestrebt werden?

Die vorherige Auflage der ESC-Guidelines aus dem Jahr 2018 hat enge Blutdruckzielkorridore für verschiedene Komorbiditäten (Diabetes, Niereninsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stattgehabter Schlaganfall oder TIA) vorgegeben, stratifiziert nach Alterskategorien. Diese komplexen Grenzwerte in einem Band von 10-mmHg-Breite waren aufgrund der oft darüber hinausgehenden intraindividuellen Messschwankungen und realistischen (individuellen sowie flächendeckenden) Erreichbarkeit mehr akademischer als praktischer Natur (11).
Basierend auf metaanalytischer Evidenz konnte bis zu einem systolischen Blutdruck von 120 mmHg kein Blutdruckziel identifiziert werden, welches nicht mit einer Risikoreduktion für kardiovaskuläre Ereignisse assoziiert wäre (12–14). Eine Kontroverse besteht, bei welchem therapienaivem Ausgangsblutdruck (d. h. absoluten kardiovaskulären Risiko) eine Blutdrucksenkung tatsächlich zu einer relevanten Risikoreduktion beiträgt.

Diesen Umständen geschuldet und auch aufgrund des Einflusses von Patienten-Repräsentanten liegen nun Empfehlungen vor, die in der Praxis umsetzbarer erscheinen.

Es wird das ALARA-Prinzip («as low as reasonably achievable»), welches wir aus dem Strahlenschutz kennen, genannt. Die Leitlinien nennen nun eine Klasse-I-Indikation für ein systolisches Blutdruckziel von 120–129 mmHg, sofern dieses toleriert wird. Eine Blutdrucksenkung < 140 mmHg systolisch sollte jedenfalls angestrebt werden, und es werden klinische Limitationen aufgeführt, welche ein darüber hinaus weniger aggressiveres Vorgehen befürworten (Abb. 1). Erfreulicherweise ist durch das Wegfallen der weniger stark evidenzbasierten diastolischen Blutdruckgrenzwerte die Empfehlung noch konziser (7).

Pharmakotherapie

Für die meisten Patienten mit manifester Hypertonie betonen die Leitlinien einmal mehr den Einsatz von Kombinationspräparaten (initial ACE-Hemmer/Angiotensinrezeptorblocker + Kalziumkanalblocker oder Diuretikum, Klasse I), mit Intensivierung auf eine Tripel-Kombination nach 1–3 Monaten (Klasse I), und Betablocker bei relevanter koexistenter Indikation (Angina, nach Myokardinfarkt, systolische Herzinsuffizienz, Frequenzkontrolle).

Betablocker als antihypertensive Erstlinientherapie sind aufgrund der geringen bzw. fehlenden Risikoreduktion für Schlaganfälle nicht empfohlen (15). Gemäss ganz aktueller Daten verbessert eine Betablockertherapie auch unmittelbar nach Myokardinfarkt mit normaler systolischer LV-Funktion sowie in der chronischen Phase nach Myokardinfarkt das Outcome nicht (16, 17).

Es kann nicht oft genug betont werden, dass aus hausärztlicher Sicht die Verschreibung von Kombinationspräparaten die effizienteste Massnahme ist, zur Verbesserung der individuellen und populationsbasierten Blutdruckkontrolle beizutragen. Durch die Reduktion von Polypharmazie und nicht notwendigen mehrfach täglichen Gaben wird die Therapieadhärenz wesentlich verbessert (18).

An dieser Stelle muss auch mit der Misskonzeption aufgeräumt werden, dass eine Dosissteigerung von Erstliniensubstanzen zu einer weiteren Senkung des Blutdrucks führt. Die Dosis-Wirkungs-Beziehung von Erstlinien-Antihypertensiva ist marginal. Eine Vervierfachung der Dosis führt zu einer systolischen Blutdrucksenkung von ca. 2 mmHg (19–21). Deswegen sind Konsultationen zur Blutdruckeinstellung, bei denen mit Dosierungen und Morgen-Abend-Gaben gespielt wird (auch basierend auf den Halbwertszeiten der Präparate, z. B. Amlodipin mit ca. 40 h Halbwertszeit), wirkungslos, folglich sowohl für Patient als auch Arzt letztendlich frustrierend. Wenig überraschend hat eine am ESC-Kongress präsentierte Metaanalyse von 5 Studien, welche Patienten zu einer Morgen- oder Abendgabe aller Antihypertensiva randomisiert haben, keinen Unterschied in kardiovaskulären Outcomes oder hypotensiven Episoden zeigen können (22).

Selbstverständlich ist die Dosismaximierung in der Indikation Herzinsuffizienz ein Eckpfeiler des Therapiekonzeptes.

Therapieresistente Hypertonie

Weiterhin ist diese Entität mit einem Blutdruck ≥ 140/90 mmHg unter Behandlung mit 3 verschiedenen antihypertensiven Substanzklassen inklusive eines Diuretikums definiert. Die häufigste Ursache ist die Pseudoresistenz in bis zu zwei Drittel der Fälle aufgrund von Non-Adhärenz (23). Erfreulicherweise nennen die Leit­linien nebst Urinsampling die beobachtete Medikamenteneinnahme als Massnahme zur Überprüfung der Adhärenz. Aus eigener Erfahrung sollte ein Venenzugang für eine etwaige Katecholamingabe und intensivmedizinische Betreuung zur Verfügung stehen, besonders wenn 5–6 Antihypertensiva auf einmal beobachtet eingenommen werden.

Zu den weiteren häufigsten Ursachen gehört der Hyperaldosteronismus, speziell bei adipösen Patienten. Deshalb sollte als 4. Substanzklasse (nach Dreifachkombination mit ACE-Hemmer/Angiotensinrezeptorblocker, Kalzium-kanalantagonist und Diuretikum) Spironolacton oder alternativ Eplerenon hinzugegeben werden (Klasse-IIa-Indikation). Nebst Betablocker und Reservemedikamenten erhielt die renale Denervation nach einem «shared decision making» eine Klasse-IIb-Indikation (7).

Fazit

Etwa die Hälfte aller Personen mit manifester arterieller Hypertonie ist nicht diagnostiziert (4). Zudem wurde weltweit gezeigt, dass selbst Patienten, welche in observierenden oder randomisierten Studien zur Blutdruckkontrolle teilgenommen haben, nach Studienende nur in 40–50 % der Fälle das liberalste aller Blutdruckziele erreichen (3, 9, 10, 24–26). Die aktuellen ESC-Leitlinien erleichtern zwar die Zielerreichung per se nicht, aber die Vereinfachung mancher diagnostischer und therapeutischer Algorithmen ist sicherlich hilfreich bei der Problem­bewältigung.

Copyright
Aerzteverlag medinfo AG

Zweitabdruck aus PRAXIS 02/2025

PD Dr. med. univ. Miklos Rohla

Inselspital, Universitätsspital Bern
Universitätsklinik für Kardiologie
Herz Gefäss Zentrum
Freiburgstrasse 20
3010 Bern

miklos.rohla@insel.ch

PD Dr. med. Emrush Rexhaj

Inselspital, Universitätsspital Bern
Universitätsklinik für Kardiologie
Herz Gefäss Zentrum
Freiburgstrasse 20
3010 Bern

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

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 https://doi.org/10.23785/ARZT.2025.07.002
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Diagnostik des Prostata­karzinoms – Der Stockholm3-Test

Das Prostatakarzinom ist die häufigste Tumorerkrankung des Mannes in der Schweiz. Ziel der Früherkennung ist die selektive Detektion behandlungsbedürftiger Prostatakarzinome, um kurative Therapien zu ermöglichen und gleichzeitig Überdiagnosen zu vermeiden. Der PSA-Test als Screening-Tool ist weit verbreitet, weist jedoch Limitationen auf. Die multiparametrische Magnetresonanztomographie (mpMRI) hat die diagnostische Genauigkeit verbessert, ist jedoch kosten- und ressourcenintensiv. Als Teil eines strukturierten Diagnostikpfads sollen Biomarker, wie der Stockholm3-Test, eine sinnvolle Ergänzung zur Risikostratifizierung in der Früherkennung bieten. Basierend auf Plasmaproteinen, genetischen Markern und klinischen Parametern errechnet Stockholm3 einen individuellen Risiko-Score für das Vorliegen eines behandlungsbedürftigen Prostatakarzinoms. Hierdurch kann eine Reduktion unnötiger Biopsien und mpMRI-Untersuchungen erreicht werden, bei vergleichbarer Detektion signifikanter Karzinome.

Prostate cancer remains the most common malignancy among men in Switzerland. The focus of early detection lies on selectively identifying clinically significant prostate cancer (csPCa), to enable curative treatments while avoiding overdiagnosis. Although prostate-specific antigen is widely used for screening, it has well-known limitations. Multiparametric magnetic resonance imaging (mpMRI) has improved diagnostic accuracy but is costly and user dependent. Biomarkers, such as the Stockholm3 test, could be a valuable addition to a structured diagnostic pathway for early detection of PCa. By combining plasma protein levels, genetic markers, and clinical variables, Stockholm3 reliably estimates the risk for csPCa. This enables a significant reduction in unnecessary biopsies and mpMRIs, while maintaining a comparable detection rate of significant cancers.
Keywords: Prostatakrebs; Früherkennung; Stockholm3; PSA; Biomarker

Einleitung

Das Prostatakarzinom (PCa) ist mit 7800 Neuerkrankungen pro Jahr (Zeitraum 2017–2021) (Abb. 1), die häufigste Tumorerkrankung bei Männern in der Schweiz. Trotz signifikanter Fortschritte in der Therapie und einer daraus resultierenden kontinuierlichen Abnahme der Mortalität über die letzten drei Dekaden bleibt die Erkrankung nach dem Lungenkarzinom die zweithäufigste tumorbedingte Todesursache bei Männern (1). Aktuell existieren in der Schweiz organisierte Programme zur Früherkennung von Brust-, Darm- und Gebärmutterhalskrebs. Beim Prostatakarzinom wurden vergleichbare Initiativen bisher nicht flächendeckend umgesetzt, trotz Bestrebungen von Fachexperten (2).

Ziel in der Früherkennung des PCa ist die rechtzeitige Identifikation behandlungsbedürftiger Prostatakarzinome (Gleason Score ≥ 7a bzw. ISUP Grade Group ≥ 2), bei denen kurative Therapieoptionen bestehen. Gleichzeitig gilt es, Überdiagnosen und unnötige Interventionen bei Männern ohne behandlungsbedürftige Tumoren – insbesondere Gleason Score 6 bzw. ISUP Grade Group 1 – zu vermeiden. Diese Tumore erfordern in der Regel keine Therapie, deren Detektion ist jedoch mit erheblichen psychologischen, sozialen und gesundheitsökonomischen Belastungen verbunden (3).

Bereits in den frühen 1990ern etablierte sich das Prostata-spezifische Antigen (PSA) als Screening-Tool für das PCa, mit dem Ziel, die Mortalität der Erkrankung zu senken (4). Die Verwendung zeigte jedoch im populationsbasierten Setting aufgrund der geringen Spezifität Limitationen. Es kam unverhältnismässig häufig zu falsch-positiven Ergebnissen, unauffälligen Prostatabiopsien und zum Nachweis nicht behandlungsbedürftiger Karzinome. All dies hat berechtigte Zweifel am Nutzen des PSA-Screenings geweckt.

Ein Paradigmenwechsel erfolgte Anfang der 2010er Jahre mit dem Aufkommen der multiparametrischen Magnetresonanztomographie (mpMRI) der Prostata. Diese führte zu einer merkbaren Reduktion von unnötigen Biopsien sowie Diagnosen von insignifikanten PCa – und damit zu einem verbesserten Nutzen-Risiko-Verhältnis der Früherkennung.

Obwohl die mpMRT strahlenfrei ist, bleibt sie ressourcen­intensiv, geräte- und untersucherabhängig. Zudem ist die psychosoziale Belastung für Männer im Zeitraum zwischen PSA-Bestimmung, MRI und Befundmitteilung nicht zu unterschätzen. Da viele Männer kein relevantes Karzinom aufweisen, scheint eine prä-MRI-Triage sinnvoll für eine zielgerichtete und effiziente Früherkennungsstrategie. Mit dem seit 2023 in der Schweiz verfügbaren Stockholm3-Test (STHLM3) steht nun ein vielversprechender, validierter Test zur Verfügung, der das Potential hat, die Anzahl unnötiger MRIs im Vergleich zur PSA-basierten Diagnostik zu reduzieren.

PSA als Grundpfeiler der PCa-Diagnostik

Der klinische Einsatz von PSA stellte einen entscheidenden Durchbruch bei der Detektion des PCa dar. Wenngleich kostengünstig und gut verfügbar, weist der Parameter erhebliche diagnostische Schwächen auf: Neben dem Prostatakarzinom können Prostatahyperplasie, Prostatitis, Harnwegsinfektionen oder mechanische Reize zu einer Elevation des Spiegels führen. Umgekehrt kann ein niedriger PSA-Wert ein aggressives Karzinom nicht sicher ausschliessen. Verschiedene PSA-Derivate wie freies PSA (fPSA), der fPSA/PSA-Quotient oder der sogenannte Prostate Health Index (PHI) wurden über die Jahre entwickelt, um die diagnostische Aussagekraft zu verbessern – mit teils moderatem Erfolg.

Zwei nennenswerte Studien, die PLCO-Studie (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial) (5) und die ERSPC-Studie (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer) (6), untersuchten die Anwendung von PSA im Screening-Setting genauer und kamen 2009 zu unterschiedlichen Ergebnissen:
Die US-amerikanische PLCO-Studie mit 76 693 Männern zeigte zwar unter Screeningbedingungen mittels PSA-Test und digital-rektaler Untersuchung eine erhöhte Inzidenz von Prostatakarzinomen (Relatives Risiko [RR] 1.22; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 1.16–1.29), jedoch keine Veränderung der Mortalität (RR 1.13; 95 %-KI 0.75–1.70) (5). Aufgrund einer ausgeprägten Kontamination der Kontrollgruppe – ca. 90 % der Männer erhielten mindestens einmal einen PSA-Test – wird die Studie heute als methodisch limitiert und nicht mehr entscheidend für die Bewertung des PSA-Screenings angesehen (7). Nichtsdestotrotz prägten die Resultate der PLCO-Studie massgeblich die zu dieser Zeit formulierten Empfehlungen zur Prostatakrebsfrüherkennung.

Im Rahmen der ERSPC-Studie mit über 180 000 Teilnehmern in acht europäischen Ländern wurde Männern der Screening-Kohorte eine PSA-Bestimmung ca. alle 4 Jahre angeboten. Die Kontrollgruppe erhielt kein entsprechendes Aufgebot. Durch die Massnahme kam es zu einem signifikanten Rückgang der Prostatakarzinom-spezifischen Mortalität um ca. 20 % in der Screening-Gruppe (RR 0.80; 95 %-KI 0.65–0.98) nach 9 Jahren (6). Bei längerer Nachbeobachtung vergrösserte sich dieser Effekt kontinuierlich und auch die Anzahl der Männer mit metastasierter Erkrankung ging zurück (8).

Die Publikation der Studienergebnisse führte zu einer anhaltenden Debatte über den Nutzen eines PSA-Screenings. Die U. S. Preventive Services Task Force sprach 2012 zunächst eine Ablehnung diesbezüglich aus (9), revidierte diese jedoch 2018: Für Männer zwischen 55 und 69 Jahren empfiehlt das Gremium nun ein Screening auf Basis einer individuelle Entscheidung nach ärztlicher ­Aufklärung, betont jedoch die Bedeutung informierter Präferenzen. Für Männer ab 70 Jahren wird das Screening weiterhin nicht empfohlen, da potenzielle Schäden aufgrund der begrenzten Lebenserwartung überwiegen (10).

In der Schweiz fielen die Empfehlungen zur Prostatakarzinom-Früherkennung uneinheitlich aus: Während das inzwischen aufgelöste Swiss Medical Board 2011 grundsätzlich vom PSA-Screening abriet, spricht sich die Schweizerische Gesellschaft für Urologie (SGU) in ihrem bis heute gültigen Positionspapier von 2012 für eine PSA-Bestimmung als Option zur Frühdetektion bei Männern zwischen 50 und 70 Jahren nach individueller Aufklärung aus. Diese differenzierte Haltung findet sich auch in den aktuellen Leitlinien internationaler Fachgesellschaften wieder (11, 12). Neu hat die EU im Rahmen des «Europe’s Beating Cancer Plan» die strukturierte Prostatakrebsfrüherkennung in den Katalog potenzieller EU-weiter Screeningprogramme aufgenommen. In diesem Zusammenhang hat die SGU an ihrer Generalversammlung 2023 beschlossen, sich aktiv an der Entwicklung eines evidenzbasierten, qualitätsgesicherten Früherkennungsprogramms zu beteiligen.

Der Stellenwert der MRI

Die mpMRI der Prostata erlaubt eine hochsensitive und -spezifische Detektion karzinomverdächtiger Läsionen, was eine gezielte Biopsie des Tumors möglich macht. Mittlerweile ist die Datenlage, auch im Setting eines populationsbasierten Screenings, äusserst überzeugend: Nordström et al. zeigten, dass eine MRI-basierte Diagnosestrategie, im Vergleich zu einer PSA-basierten Standardbiopsie, zu einer höheren Detektionsrate behandlungsbedürftiger Tumoren führt, bei gleichzeitiger Reduktion von unnötigen Biopsien und Überdiagnosen (13). Entsprechend empfehlen internationale Leitlinien die Durchführung einer mpMRI vor der Erstbiopsie bei erhöhtem PSA-Wert (11, 14). Limitierend ist allerdings, dass die Untersuchung ressourcenintensiv, kostenaufwendig und in ihrer diagnostischen Aussage von der Erfahrung des Radiologen abhängig ist, was den Einsatz in einem breiten Früherkennungsprogramm erschwert.

Konzept des Stockholm3-Tests

Der Stockholm3-Test wurde 2015 am Karolinska Institutet in Stockholm entwickelt und zielt darauf ab, behandlungsbedürftige Prostatakarzinome mit höherer diagnostischer Präzision zu identifizieren als PSA allein. Der Test basiert auf einem komplexen mathematischen Algorithmus, der fünf Serumproteine, über 60 genetische Marker (Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs) sowie klinische Informationen (Alter, Familienanamnese, frühere Biopsien und medikamentöse Therapie mit einem 5-Alpha-Reduktasehemmer) in einem Risiko-Score zusammenführt (Abb. 2). Das Ergebnis ist eine individuelle Risikoabschätzung für das Vorliegen eines be­handlungsbedürftigen Prostatakarzinoms, wobei der ursprünglich empfohlene Cut-off für weiterführende Diagnostik bei einem Wert von ≥ 11 % liegt.

Die Wahl der Proteine und genetischen Marker für den Stockholm3-Test erfolgte auf der Grundlage umfangreicher Kohortenanalysen und genomweiter Assoziationsstudien. Für die Proteinkomponente wurden, neben Gesamt- und freiem PSA, humanes Kallikrein 2 (hK2), MIC-1 (Macrophage Inhibitory Cytokine 1) und MSMB (Beta-Microseminoprotein) als Prädiktoren ausgewählt. Die genetische Komponente des Tests besteht aus 60 SNPs, die in grossen europäischen Kohorten signifikant mit dem Prostatakarzinomrisiko assoziiert werden konnten (15).

Validierung und Voraussagekraft des Stockholm3-Tests

Bereits in der ursprünglichen STHLM3-Studie (2015) mit mehr als 58 000 Teilnehmern aus Schweden, welche damals noch ohne Einsatz der MRI durchgeführt wurde, konnte eine Überlegenheit des Tests gegenüber PSA demonstriert werden. Festzuhalten gilt, dass analog den Prioritäten des schwedischen Gesundheitssystems nicht eine höhere Detektionsrate angestrebt wurde, sondern eine Verbesserung der Effizienz durch Reduktion unnötiger Biopsien. Gemäss dieser Intention wurde der Stockholm3-Test so kalibriert, dass er eine gleich hohe Sensitivität wie der PSA-Wert aufweist. Tatsächlich führte der Test bei gleicher Detektionsrate für behandlungsbedürftige Karzinome zu einer Reduktion der Anzahl der durchgeführten Biopsien um 44 %. Bemerkenswerterweise wurde eine relevante Anzahl signifikanter Karzinome im PSA-Bereich von 1.5–3.0 μg/l gefunden (15).

Im Jahr 2021 wurde die Folgestudie STHLM3-MRI mit 12 750 Männern durchgeführt, wobei, entsprechend der zwischenzeitlich etablierten klinischen Praxis, der Stockholm3-Test mit einer MRI kombiniert wurde. Je nach gewähltem Grenzwert (11 % oder 15 %) konnte durch den Einsatz des Tests bei Männern mit einem PSA-Wert von > 3.0 μg/l die Detektionsrate von klinisch signifikanten Karzinomen um 18 % erhöht oder die Anzahl der notwendigen MRIs um 36 % gesenkt werden (13).

Aufgrund populationsspezifischer genetischer Einflüsse wurde die Übertragbarkeit der Stockholm3-Testresultate in unabhängigen Kohorten (keine Screening-Kohorten) ausserhalb Skandinaviens validiert. Trotz heterogener Studienpopulationen konnte die diagnostische Leistung des Tests bestätigt werden. In einer Studie von Elyan et al. mit 342 Männern aus Deutschland und der Schweiz mit erhöhtem PSA-Wert zeigte der Stockholm3-Test eine bessere Differenzierung behandlungsbedürftiger Karzinome im Vergleich zu PSA allein. Bei Anwendung eines Cut-offs von 11 % hätte ca. ein Viertel der Biopsien vermieden werden können – mit nur geringfügigen Einbussen bei der Detektionsrate (16). Tilki et al. untersuchten 405 deutsche Patienten und verglichen den Stockholm3-Test mit dem Rotterdam Prostate Cancer Risk Calculator. Bei einem Schwellenwert von 15 % hätten rund 50 % der Biopsien eingespart werden können, während 92 % der behandlungsbedürftigen Prostatakarzinome weiterhin erkannt worden wären (17).

Globale Relevanz und multiethnische Validierung erlangte der Test in der SEPTA-Studie von 2024. Diese multizentrische Untersuchung an einer US-amerikanischen, ethnisch diversen Kohorte zeigte, dass der Stockholm3-Test eine gleichwertige Sensitivität wie der PSA-Test aufweist, jedoch eine signifikant geringere Rate unnötiger Biopsien zur Folge hatte. Die Überlegenheit zeigte sich über alle untersuchten ethnischen Gruppen hinweg, was für eine breite klinische Anwendbarkeit spricht (18).

Zuletzt wurde die Anwendung des Stockholm3-Tests als Tool für Folgerunden eines Screenings (ein Grundkonzept der Früherkennung) im Rahmen einer Sekundäranalyse der bereits erwähnten STHLM3-MRI-Studie untersucht. Discacciati et al. prüften, ob der Stockholm3-Test 2–3 Jahre nach einem negativen Screening erneut eingesetzt werden kann, um unnötige MRIs zu vermeiden und die Detektion behandlungsbedürftiger Prostatakarzinome aufrechtzuerhalten. Insbesondere ein Cut-off von 15 % führte in der Studie zu einer deutlichen Reduktion der durchgeführten MRIs um 41 %, bei vergleichbarer Anzahl an detektierten behandlungsbedürftigen Karzinomen (19). Somit zeichnet sich auch eine gute Performance des Stockholm3-Tests im wiederholten Screening-Setting ab.

Grenzwert 11 % vs. 15 %

Für die klinische Anwendung des Stockholm3-Tests haben sich zwei relevante Schwellenwerte etabliert: 11 % und 15 % Risiko für ein klinisch signifikantes Prostatakarzinom. Ein Cut-off von 11 % weist eine um 18–23 % höhere Detektionsrate signifikanter Karzinome im Vergleich zum PSA-Test auf und eignet sich besonders für eine individualisierte Früherkennung entsprechend den Präferenzen informierter Patienten (13, 20). Der strengere Grenzwert von 15 % reduziert unnötige MRIs und Biopsien bei gleichzeitig hoher Erkennungsrate relevanter Tumoren. Die dänische PRIMA-Studie validierte diesen Schwellenwert prospektiv und zeigte, dass damit rund 26 % der MRIs eingespart werden konnten, ohne signifikante Karzinome zu übersehen (20). Die individuelle Wahl des Cut-offs ermöglicht somit eine flexible Anpassung an klinische Zielsetzungen wie diagnostische Sicherheit oder Ressourcenallokation. Für ein breites populationsbasiertes Screening sehen die Autoren dieses Artikels jedoch ausschliesslich den 15 %-Grenzwert als geeignet an.

Möglicher Algorithmus zur Frühdetektion

Basierend auf den erwähnten Daten stellt sich die Frage, wie ein optimiertes Früherkennungsprogramm aussehen könnte. Es ergibt sich folgende Überlegung: Der PSA-Test ist kostengünstig, bekannt und als Routinetest in den meisten Schweizer Laboren verfügbar – ideale Voraussetzungen für den Einsatz als initialer Triage-Test im Rahmen der Prostatakrebsfrüherkennung. Studien zeigen, dass bei PSA-Werten unter 1.5 μg/l das Risiko für ein klinisch relevantes Prostatakarzinom vernachlässigbar klein ist. Rund 65 % der Männer (altersübergreifend) liegen in diesem Niedrigrisikobereich und bedürfen zum Zeitpunkt der Testung keiner weiteren Abklärung (21).

Ab einem Schwellenwert von 1.5 μg/l steigt das Risiko für behandlungsbedürftige Prostatakarzinome kontinuierlich an. Ein propagiertes Konzept sieht vor, bei PSA-Werten ≥ 1.5 μg/l einen reflexartigen Zweittest, wie den Stockholm3-Test, einzusetzen. Dies ist mit zusätzlichen Kosten verbunden, erlaubt jedoch eine höhere diagnostische Genauigkeit. Um Doppelkonsultationen und Verzögerungen zu vermeiden, empfiehlt sich die gleichzeitige Blutentnahme für PSA und einen potenziellen Zusatztest in derselben Konsultation. Ist der PSA-Wert ≥ 1.5 μg/l, so wird der Zusatztest durchgeführt. Erst ein zweites auffälliges Ergebnis triggert die Zuweisung zur mpMRI und ggf. Biopsie im Verlauf.

Copyright
Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. univ. Julian M. Baumkirchner

Klinik für Urologie
Universitätsspital Zürich
Frauenklinikstrasse 10
8091 Zürich

PD. Dr. med. Ashkan Mortezavi

Klinik für Urologie
Universitätsspital Zürich
Frauenklinikstrasse 10
8091 Zürich

Ashkan Mortezavi hat Beratungshonorare von A3P Biomedical erhalten. Die übrigen Autoren haben keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel.

  • Das Prostatakarzinom ist die häufigste Tumordiagnose bei Männern in der Schweiz, wobei das Ziel der frühzeitigen Erkennung behandlungsbedürftiger Karzinome und gleichzeitigen Vermeidung unnötiger invasiver Eingriffe anspruchsvoll ist.
  • Der PSA-Test, trotz grosser Popularität, weist signifikante diagnostische Schwächen auf.
  • Die mpMRI der Prostata bietet eine hohe Sensitivität, ist aber ressourcenintensiv, untersucherabhängig und kann zu unnötigen Belastungssituationen bei gesunden Männern führen.
  • Der Stockholm3-Test stellt eine evidenzbasierte Ergänzung zur klassischen Diagnostik des Prostatakarzinoms dar. Die Aussicht, unnötige Biopsien und MRI-Untersuchungen zu vermeiden, spricht für seinen Einsatz als Teil eines strukturierten Diagnosealgorithmus.
  • In der Schweiz ist der Stockholm3-Test seit 2023 verfügbar und kann sowohl beim Grundversorger als auch beim Spezialisten unkompliziert durchgeführt werden.

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 https://doi.org/10.23785/ARZT.2025.07.003
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Asthma und COPD

Die Frühjahrestagung der Schweizerischen Gesellschaft für Allgemeine und Innere Medizin (SGAIM) stand unter dem Motto «Outside the Box». Ein herausragender Beitrag in diesem Rahmen war der Vortrag von Prof. Dr. med. Jörg Leuppi, Chefarzt für Allgemeine Innere Medizin am Kantonsspital Liestal. In seinem Referat spannte er den Bogen von der differenzierten Diagnostik und Stufentherapie des Asthmas über den gezielten Einsatz von Biologika bis hin zu aktuellen Entwicklungen im Management der COPD. Deren Diagnostik, die Bewertung von Symptomen und Exazerbationen sowie die verfügbaren therapeutischen Optionen standen dabei im Fokus.

Asthma

Prof. Dr. med. Jörg Leuppi

Asthma ist eine chronische, heterogene Erkrankung der Atemwege. Sie ist definiert durch eine Anamnese von Atembeschwerden, die im Laufe der Zeit in ihrer Intensität variieren können, sowie durch einen eingeschränkten Atemfluss. Die Lungenfunktionseinschränkungen sind zwar reversibel, eine Heilung ist jedoch nicht möglich.

Asthma ist gekennzeichnet durch eine chronische Entzündung der Auskleidung der Atemwege, die sich rötet und anschwellen lässt. Zudem kommt es zu einer Obstruktion der Atemwege, die durch eine Muskelerschlaffung um die Atemwege herum verursacht wird, wodurch diese verengt werden und das Atmen erschwert wird.

Zur Diagnose von Asthma wird das Ergebnis anhand der abgegebenen Metacholin-Dosis bewertet, die einen Rückgang des FEV1 um 20 % bewirkt. (Provokationsdosis PD₂₀). Dieser Endpunkt ermöglicht vergleichbare Ergebnisse mit verschiedenen Geräten oder Protokollen. Neben dem Provokationstest mit Metacholin kommt auch der Provokationstest mit Mannitol zur Anwendung.

Bei Patienten mit leichtem Asthma führte Budesonid-Formenterol bei Bedarf zu einer besseren Kontrolle der Asthmasymptome als Terbutalin. Dies wurde anhand von elektronisch aufgezeichneten Wochen mit gut kontrolliertem Asthma bewertet. Eine Budesonid-Erhaltungstherapie war jedoch besser. Die Häufigkeit der Exazerbationen war bei den beiden Budesonid-haltigen Therapien ähnlich und lag unter der von Terbutalin.

Asthma-Management

Die Asthma-Behandlung erfolgt in Stufen, wobei die Behandlung je nach Schweregrad des Asthmas nach oben und unten angepasst wird.
Stufe 1: Bei Bedarf wird eine Kombination aus inhalativem Kortikosteroid (ICS) und Formoterol in niedriger Dosierung angewendet. Ein niedrig dosiertes ICS sollte immer dann inhaliert werden, wenn ein kurzwirksamer Beta-2-Agonist (SABA) eingesetzt wird.
Stufe 2: Präferenz: Tägliche Anwendung eines ICS oder bei Bedarf eine Kombination aus niedrig dosiertem ICS und Formoterol.
Alternative Therapieoption: Leukotrienrezeptor-Antagonist (LTRA) oder niedrig dosiertes ICS, jeweils dann, wenn SABA verwendet wird.
Stufe 3: Präferenz: Niedrig dosierte Kombination aus ICS und langwirksamem Beta-2-Agonisten (LABA).
Andere Therapie-Option: Mittel dosiertes ICS oder niedrig dosiertes ICS plus LTRA.
Stufe 4: Präferenz: Mittel dosierte Kombination aus ICS und LABA.
Andere Therapie-Option: Hochdosiertes ICS und Überweisung zur phänotypischen Beurteilung ± Tiotropin als Zusatz oder LTRA
Stufe 5: Präferenz: Hochdosiertes ICS und LABA
± Zusatztherapie, z. B. Tiotropium, Anti-IgE, Anti-IL5/5R, Anti-IL4R.
Bevorzugte Ablöseoption, nach Bedarf in allen 5 Stufen: Niedrig dosiertes ICS-Formoterol.
Andere Ablöseoption: Bei Bedarf LABA.

Symptomerfassung: Asthmakontrolltest

Eine Überschätzung der Asthmakontrolle kann bei Patienten mit schwerem Asthma zu schlechteren Behandlungsergebnissen führen. In einer Studie aus dem Jahr 2022 (Panettieri RA et al., J Asthma 2022; 59: 1859–1868) wurde festgestellt, dass Fachärzte die Asthmakontrolle im Vergleich zu den ACT-Werten häufig überschätzten. Auch die Patienten gaben die Wirksamkeit der Behandlung häufiger an als die Fachärzte. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung validierter Instrumente zur Bewertung der Asthmakontrolle und zur Verringerung potenzieller Behandlungslücken, die durch Unstimmigkeiten zwischen Patienten und Fachärzten entstehen können.

COPD

COPD ist ein Überbegriff für verschiedene klinische Entitäten mit vielfältigen Ursachen. Sie führen zu einer nicht vollständig reversiblen Einschränkung des Luftstroms. Am häufigsten sind chronische Bronchitis und Emphysem die Ursache für COPD. Jede Exazerbation schädigt die Lunge und erhöht das Risiko für zukünftige Exazerbationen. Die erste Exazerbation ist ein Risikofaktor für weitere Exazerbationen und letztlich auch für den Tod.

Beurteilung der COPD

GOLD ABE-Bewertung (Abb. 1)

Therapievorschläge

Bei angemessenem Ansprechen auf die Erstbehandlung diese beibehalten. Falls nicht,
• Überprüfung der Adhärenz, der Inhalationstechnik und möglicher störender Komorbiditäten.
• Überlegen Sie, welches Behandlungsmerkmal im Vordergrund steht (Dyspnoe oder Exazerbationen).
• Verwenden Sie den Exazerbationspfad, wenn sowohl Exazerbationen als auch Dyspnoe behandelt werden müssen.
• Setzen Sie den Patienten in das Feld, das der aktuellen Behandlung entspricht, und befolgen Sie die Anweisungen.
• Bewerten Sie das Ansprechen, passen Sie es an und überprüfen Sie es.
• Diese Empfehlungen sind nicht von der ABE-Bewertung zur Diagnose abhängig.

Dyspnoe

Bei anhaltender Dyspnoe trotz Monotherapie mit LABA oder LAMA sollte eine Umstellung auf eine Kombinationstherapie mit LABA + LAMA erfolgen. Falls dies keine Besserung bringt und weiterhin Dyspnoe besteht, sollten folgende Massnahmen erwogen werden:
• Wechsel des Inhalationsgeräts oder des Wirkstoffs innerhalb der gleichen Substanzklasse
• Eskalation oder Intensivierung nicht-pharmakologischer Interventionen (z. B. Training, Atemtherapie)
• Abklärung alternativer oder zusätzlicher Ursachen der Dyspnoe und ggf. deren gezielte Behandlung

Exazerbationen

Die Dreifachtherapie mit Budesonid, Glycopyrrolat und Formoterol hat sich gegenüber einer LAMA/LABA-Therapie als wirksam erwiesen: Sie senkt die Rate kardiopulmonaler Ereignisse und die Gesamtmortalität um 52 %, reduziert das relative Risiko für kardiopulmonale Ereignisse um 20 % und verringert die Gesamtmortalität um 49 %. Eine ausgeprägte Eosinophilie ist dabei mit einer stärkeren Reduktion der Exazerbationsrate bei COPD assoziiert – dieser Zusammenhang wurde durch grosse randomisierte kontrollierte Studien bestätigt.

Der Einsatz von inhalativen Kortikosteroiden (ICS) in Kombination mit langwirksamen Bronchodilatatoren ist insbesondere dann indiziert, wenn bei der betroffenen Person mindestens zwei moderate Exazerbationen pro Jahr, eine Hospitalisierung wegen einer COPD-Exazerbation, eine Bluteosinophilenzahl von ≥ 300 Zellen pro Mikroliter oder ein begleitendes Asthma vorliegen. Auch bei einer einzelnen moderaten Exazerbation pro Jahr und Bluteosinophilen zwischen 100 und < 300 Zellen/µl kann eine ICS-Behandlung erwogen werden. Dagegen sprechen wiederholte Pneumonien, eine Bluteosinophilenzahl unter 100 Zellen/µl sowie eine Vorgeschichte eines Myokardinfarkts.

Entzündungsmechanismen bei COPD

Die chronische Entzündung bei COPD betrifft vorwiegend das periphere Lungenparenchym und die ­peripheren Luftwege. Sie ist charakterisiert durch eine Erhöhung der alveolaren Makrophagen, Neutrophilen und T-Lymphozyten. Je höher die Konzentration von Zytokinen, Proteasen und anderen Entzündungsmediatoren ist, desto schwerer ist die COPD.

Dupilumab bei COPD

Bei Patienten mit COPD und einer Entzündung des Typs 2, die sich durch erhöhte Eosinophilenzahlen im Blut anzeigt, hatten diejenigen, die Dupilumab erhielten, weniger Exazerbationen, eine bessere Lungenfunktion und Lebensqualität, sowie weniger schwere Atemwegssymptome als die Placebo-Gruppe.

Biologika bei COPD

Pharmakologische Folgebehandlung (Abb. 2)

Impfung bei COPD

In einer im Jahr 2024 erschienenen Arbeit des Referenten (Boesing et al. PRAXIS 2024;113:297-305) wird festgestellt, dass das Anstreben einer höheren Impfrate bei Personen mit chronischen Lungenerkrankungen entscheidend ist, um Exazerbationen und die damit verbundene Morbidität und Mortalität in dieser gefährdeten Behandlungsgruppe zu verhindern. Die Einführung neuer, wirksamerer Impfstoffe, wie der aktualisierten PCV- und RSV-Impfstoffe sowie die stetige Anpassung der Influenza- und SARS-CoV2-Impfstoffe, werden von entscheidender Bedeutung sein, um den Schutz bei Patienten mit mehreren Erkrankungen in Zukunft zu gewährleisten.

Fazit

Etwa 4–7 % der Bevölkerung leiden an Asthma bzw. COPD.Zur Diagnose dieser Krankheiten werden Lungenfunktionstests und die Messung der eosinophilen Blutkörperchen verwendet.

Schweres Asthma findet sich bei ca. 5–10 % der Betroffenen und bedarf einer interdisziplinären Behandlung. Bei schwerem Asthma sollte die systematische Gabe von Steroiden vermieden und eine biologische Therapie eingesetzt werden.

Biomarker helfen bei der Therapieentscheidung.
Eosinophilenzahlen sind auch bei COPD wichtig. Sie sind ein Prädiktor für häufigere Exazerbationen sowie für das Ansprechen auf inhalative Kortikosteroide und möglicherweise auch auf Biologika.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch