Moderne minimalinvasive Klappenchirurgie

Valvuläre Herzkrankheiten stellen eine rasch zunehmende Ursache für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität sowohl auf globaler als auch auf nationaler Ebene in der Schweiz dar. Seit ihrer Einführung in den frühen 1990er Jahren hat sich die minimalinvasive Klappenchirurgie als signifikanter Fortschritt in der Therapie valvulärer Herzkrankheiten erwiesen. Der Begriff „minimalinvasive Klappenchirurgie“ bezieht sich nicht auf ein einzelnes Verfahren, sondern auf allgemeine therapeutische Strategien, die darauf abzielen, das chirurgische Trauma zu reduzieren, indem die Grösse der Inzisionen minimiert und der chirurgische Zugang so modifiziert wird, dass eine herkömmliche vollständige Sternotomie vermieden wird.

Valvular heart disease is a rapidly increasing cause of cardiovascular morbidity and mortality both globally and nationally in Switzerland. Since its introduction in the early 1990s, minimally invasive valve surgery has proven to be a significant advance in the treatment of valvular heart disease. The term „minimally invasive valve surgery“ does not refer to a single procedure, but to general therapeutic strategies aimed at reducing surgical trauma by minimising the size of incisions and modifying the surgical approach to avoid a conventional full sternotomy.
Key Words: Valvular heart disease, cardiovascular morbidity, minimally invasive valve surgery, sternotomy

Einführung

Die weltweit am häufigsten diagnostizierten valvulären Pathologien umfassen die Aortenklappenstenose und -insuffizienz, rheumatische und ischämische Mitralklappenvitien sowie, seltener, Erkrankungen der Trikuspidal- und Pulmonalklappe. Die therapeutischen Ansätze im Management valvulärer Herzerkrankungen erstrecken sich von pharmakologischen Interventionen über klappenerhaltende operative Massnahmen bis hin zu vollständigen Klappenersatzoperationen, die mittels konventioneller medianer Sternotomie oder in minimal-invasiver Technik durchgeführt werden können. Im Folgenden werden die aktuellen minimalinvasiven Verfahren im Bereich der Klappenchirurgie vorgestellt und die Perspektiven für deren Weiterentwicklung in diesem Bereich erläutert.

Moderne Minimalinvasive Aortenklappenchirurgie

Die Fortschritte in der minimalinvasiven Aortenklappenchirurgie haben zu revolutionären Veränderungen in der Therapie von Aortenklappenerkrankungen geführt. Gegenwärtig sind die laterale Thorakotomie und die partielle Mini-Sternotomie die am häufigsten favorisierten Zugangswege für die minimalinvasive chirurgische Therapie der Aortenklappe. Die partielle Sternotomie, bekannt als „J“- oder umgekehrte „L“-Inzision, wurde erstmals 1997 von Cohn et al. für Aortenklappenoperationen implementiert und sekundär durch „L“-Inzisionen sowie umgekehrte „T“-Partial-Sternotomie erweitert (1–3). Partielle Sternotomie kann rechtsseitig („J“), linksseitig („L“) oder horizontal (umgekehrte „T“) ausgeführt werden und das Sternum wird in den meisten Fällen bis zum dritten oder vierten Interkostalraum eröffnet (4–6). Dadurch wird eine ausreichende Exposition der Aorta ascendens und des proximalen Aortenbogens erreicht, sodass ein minimalinvasiver Aortenklappenersatz und gegebenenfalls bei Bedarf ein begleitender Aortenwurzel- oder sogar komplexer Aortenbogenersatz nach dem Frozen Elephant Trunk-Verfahren durchgeführt werden könnten (7)(8)(9)(10)(11) (Abb. 1). Alternativ ist der parasternale oder anterolaterale Zugang via rechter anteriorer oder anterolateraler Thorakotomie eine etablierte Methode, die den Zugang durch den Interkostalraum ohne Sternumdiviation ermöglicht (4).

Quelle: Dr.med. Petar Risteski

Beide Zugangsarten ermöglichen zentrale und periphere Kanüllierung, während Kardioplegie und Cross-Clamping üblicherweise direkt durch die Inzision erfolgen. Zahlreiche Studien unterstreichen die Vorteile des minimalinvasiven Verfahrens gegenüber konventionellen Methoden, darunter kürzere Erholungs- und Krankenhausaufenthaltszeiten, reduzierten Blutverlust und weniger Transfusionen, sowie verminderte Raten von Infektionen und Vorhofflimmern (11–15). Insbesondere nach vorherigen Herzoperationen, wie beispielsweise koronaren Bypass-Operationen, bietet das minimalinvasive Verfahren eine sichere Alternative, indem sie Verwachsungen und Graftverletzungen minimiert (16).

Moderne Minimalinvasive Mitralklappenchirurgie

Walter Lillehei wird allgemein als Pionier in der Entwicklung der minimalinvasiven Mitralklappenchirurgie angesehen. Er führte bereits 1957 Mitralklappenoperationen mittels einer rechtslateralen Thorakotomie unter direkter Sicht durch (17). Im Jahr 1996 trieb der französische Herzchirurg Alain Carpentier die Weiterentwicklung in diesem Bereich voran, indem er den ersten videoassistierten Mitralklappeneingriff präsentierte (18). In den späten 1990er-Jahren expandierte der Bereich der minimalinvasiven Mitralklappenoperation durch die Integration der Video-assisted endoskopischen Technik, der Port-Access-Technik (Heartport, Inc., Redwood City, CA, USA) und endoaortalen Ballonokklusion (19,20). Ein weiterer entscheidender Fortschritt war die Einführung roboterunterstützter Verfahren in die Klappenchirurgie. So führten Carpentier et al. im Jahr 1998 die erste vollständig robotergestützte Rekonstruktion der Mitralklappe unter Verwendung des Da Vinci Surgical Systems (Intuitive Surgical, Inc., Sunnyvale, CA) durch (18). Moderne Innovationen erlauben aktuell die Ausführung von minimalinvasiven Mitralklappenoperationen, wobei nach individueller Erfahrung und Ressourcen des Zentrums mindestens eine von drei unterschiedlichen Techniken Anwendung findet: direkt sichtbare Operation via laterale Thorakotomie (Abb. 2), endoskopisch/videoassistiert oder roboterunterstützt mit sehr kleinen Inzisionen von etwa 2-3 cm Länge. Mehrere Studien haben bereits zahlreiche Vorteile der minimalinvasiven Methodik im Vergleich zu konventionellen Sternotomie-Operationen sowohl im frühen postoperativen Verlauf als auch bei langfristigem Follow-up nachgewiesen (21–29). Laut einer Metaanalyse von Al Shamry et al. verringert der minimalinvasive Ansatz postoperative Komplikationen wie Nierenversagen, Vorhofflimmern, Bluttransfusionen und Wundinfektionen und führt zu kürzeren Aufenthalten in Intensivstation und Krankenhaus sowie zu geringeren Gesamtkosten (30). Modi et al. berichteten über eine geringfügig niedrigere Sterblichkeitsrate in der minimalinvasiven Gruppe: 1,1% bei Reparaturen und 4,9% bei Ersatzverfahren, verglichen mit 1,5% bzw. 5,5% bei Mitralklappen-operationen mit medianer Sternotomie (22). Langfristige Ergebnisse sind ebenfalls positiv. Eine Meta-Analyse von Bonatti et al. verzeichnete nach 5 Jahren eine Freiheit von moderater bis schwerer Mitralklappenregurgitation von 12% bzw. 7,2% (31). McClure et al. berichteten über eine monozentrische Studie mit 1000 Patienten, wobei die Rate der Freiheit von rezidivierender, schwerer Mitralklappenregurgitation nach 1, 5 und 10 Jahren bei 99% ± 1%, 87% ± 2% bzw. 69% ± 4% lag (32).

Quelle: Prof. Dr. med. Dr. h. c. Omer Dzemali

Neue Perspektiven

Die Zukunft der minimalinvasiven Klappenchirurgie wird maßgeblich durch Fortschritte in diversen Bereichen der roboterunterstützten Chirurgie, durch die Implementierung von künstlicher Intelligenz und fortschrittlichen bildgebenden Techniken geprägt sein. Ziel dieser Innovationen ist es, eine sicherere und präzisere, weit verbreitete minimalinvasive Klappenchirurgie anzubieten, die hohe Patientensicherheit mit optimalen chirurgischen Ergebnissen kombiniert.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Lilly Ilcheva

Klinik für Herzchirurgie, Universitätsspital Zürich,
Allianz Herzchirurgie Zürich

Dr. med. Petar Risteski

– Klinik für Herzchirurgie, Universitätsspital Zürich,
Allianz Herzchirurgie Zürich
– Klinik für Herzchirurgie, Stadtspitals Triemli, Allianz Herzchirurgie Zürich

Prof. Dr. med. Dr. h.c. Omer Dzemali

– Klinik für Herzchirurgie, Universitätsspital Zürich, Allianz Herzchirurgie Zürich
– Klinik für Herzchirurgie, Stadtspitals Triemli, Allianz Herzchirurgie Zürich
– Zentrum für translationale und experimentelle Kardiologie (CTEC), Klinik für Kardiologie, Universitätsspital Zürich

Die hier genannten Autoren haben keine Interessenkonflikte deklariert.

◆ Die Einführung und kontinuierliche Weiterentwicklung der minimalinvasiven Klappenchirurgie repräsentieren einen bemerkenswerten Fortschritt in der Herzchirurgie. Diese innovative Methode bringt diverse Vorteile mit sich, einschliesslich einer verringerten Invasivität, geringeren perioperativen Komplikationen, einer beschleunigten Heilung und einer schnelleren Rückkehr zum Alltag sowie überlegenen kosmetischen Resultaten. Angesichts aktueller Fortschritte und technischer Entwicklungen werden Eingriffe an Aorten- und Mitralklappen in vielen Kliniken routinemäßig minimalinvasiv durchgeführt. Die Möglichkeit, minimalinvasive Einzel-, Doppel- oder Dreifach-Klappenoperationen durchführen zu können, bietet insbesondere älteren oder Hochrisikopatienten die Chance, sich einer herzchirurgischen Klappenoperation mit potenziell geringerer Invasivität und Komplikationsrate zu unterziehen.

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Kardiovaskuläres Restrisiko durch Lärm

«Prevention is better than cure» – eine Aussage die der Renaissance Humanist Desiderius Erasmus von Rotterdam (1469-1536) anscheinend erstmalig in seinem Buch «Encomium artis medicae» (Lob der Gesundheit) verwendete. Das Konzept von Erasmus hätte bei vielen Erkrankungen seine Gültigkeit: die konsequente Umsetzung könnte ca. 80% der kardiovaskulären Erkrankungen und ca. 40% der Krebserkrankung verhindern (1). Die moderne Gesellschaft spricht gerne über Prävention, vergisst dabei aber, dass Prävention nicht «konsumiert» werden kann, sondern diese muss von allen Beteiligten (nicht nur durch Patienten) konsequent umgesetzt werden. Das ist – wie wir alle wissen – anstrengend und schwierig. Ebenso wird vergessen, dass Präventionsmassnahmen nicht nur Lebensstil-Massnahmen beinhalten, sondern auch Umweltfaktoren, denen wir alle (meist ungewollt) ausgesetzt sind. Hierzu gehören nicht nur die Luftverschmutzung, sondern auch exzessive Lärm-Exposition. In diesem Beitrag soll die Bedeutung von Lärm als Risikofaktor für verschiedenste chronische Erkrankungen in Erinnerung gerufen werden.

„Prevention is better than cure“ – a statement that the Renaissance humanist Desiderius Erasmus of Rotterdam (1469-1536) apparently first used in his book „Encomium artis medicae“ (In Praise of Health). Erasmus‘ concept would be valid for many diseases: consistent implementation could prevent about 80% of cardiovascular disease and about 40% of cancer (1). Modern society likes to talk about prevention, but forgets that prevention cannot be „consumed“, but must be consistently implemented by all those involved (not only by patients). This is – as we all know – exhausting and difficult. It is also forgotten that prevention measures do not only include lifestyle measures, but also environmental factors to which we are all (mostly unintentionally) exposed. These include not only air pollution, but also excessive noise exposure. This paper aims to recall the importance of noise as a risk factor for various chronic diseases.
Key Words: prevention, cardiovascular risk, noise exposure, chronic diseases

Einleitung

Trotz aller medizinischer Fortschritte hat sich in den letzten Jahren eine Abflachung der rückläufigen Trends der kardiovaskulären Mortalität eingestellt: so betrug z.B. in den USA der geschätzte Abfall der kardiovaskulären Mortalität bei prämenopausalen Frauen (35-54 Jahre) zwischen 1980-1989 ca. -5.4%, zwischen 1989-2000 -1.2%, um dann zwischen 2000-2002 erneut um 1.5% anzusteigen (2). Bei Männern in derselben Alterskategorie zeigte sich ebenfalls ein kontinuierliches Abflachen des Abfalls der kardiovaskulären Mortalität von -6.2% (1980-1989), -2.3% (1989-2000) und dann -0.5% (2000-2002) (2). Als Antwort auf diese unerfreulichen Trends rückt zunehmend das «Restrisiko» Konzept ins Zentrum des Interesses (3). Zentrale Komponenten des Restrisikos sind z.B. Inflammation, das Lipoprotein (Lp(a) oder HDL- Efflux Muster, verschiedene metabolische Risiken, Plättchenfunktion und viele andere mehr. Zur Kontrolle dieses Restrisikos werden neue Pharmaka entwickelt, welche (zumindest aus der Sicht der Physiologie) faszinierend erscheinen. Das Konzept der Kontrolle des Restrisikos ist sinnvoll und vielversprechend, sofern beachtet wird, dass 1) eine pharmakologische Restrisiko-Therapie die nachhaltige optimale Umsetzung der bekannten präventiven Lifestyle Massnahmen voraussetzt (4) und 2) ein grosser Anteil des Restrisikos durch (modifizierbare) Umweltfaktoren bedingt ist (5-8). Hierzu gehört die chronische (exzessive) Lärmexposition.

Lärm als kardiovaskulärer Risikofaktor

Jeder von uns kennt Lärm und akzeptiert Lärm, oft als Folge von kognitiver Gewöhnung, und weil es schlichtweg kaum eine Möglichkeit gibt, dem Lärm zu entkommen. Gemäss dem Digitalen Wörterbuch der deutschen Sprache (https://www.dwds.de/wb/Lärm) bezeichnet das Wort «der Lärm» ein «lautes Geräusch, grosses Aufsehen» und ist aus dem Wort «Alarm» hervorgegangen, das seinen Ursprung im italienischen Weck- und Waffenruf «all’arme» (d.h. zu den Waffen) hat. Das Wort «Alarm» umschreibt den «Zustand der Gefahr». Die Etymologie des Wortes «Lärm» und «Alarm» spricht für sich und deutet auf die physiologischen Konsequenzen von Lärm hin: Lärm versetzt den Körper in Alarm-Bereitschaft (9). Eine akute Alarmreaktion ist oftmals lebensrettend und stellt eine Anpassungsreaktion an eine Gefahrensituation dar (z.B. während dem Überqueren des Fussgängersteifens und Übersehen eines sich nähernden Fahrzeugs). Der Sprung auf den Bürgersteig garantiert das weitere Überleben. Durch eine lange andauernde Alarmreaktion mit Ausschüttung der Nebennierenhormonen (wie dies u.a. auch bei chronischer Lärmexposition auftritt), die aber ihre Wirkung nicht ausüben können (d.h. der Sprung auf den Bürgersteig bleibt aus), kommt es unweigerlich zur Krankheit. Dieses Konzept geht auf den Begründer des Stresskonzeptes Hans Selye (10) zurück und hat gerade auch für Lärm vollumfängliche Gültigkeit. So sind die zerebralen Effekte und Verarbeitungswege der Lärmwahrnehmung und deren direkte Kopplung mit der Nebenniere, Auge und Motorik seit langem bekannt (11, 12).
In Analogie zum Ursprung des Wortes Alarm, konnte in einer prospektiven Studie bei gesunden Erwachsenen durch Messung der metabolischen Aktivität mit 18F-FDG-PET/CT Bildgebung gezeigt werden, dass chronische Lärmexposition zu einer Aktivierung des Mandelkerns (Amygdala) führt (13). Die Amygdala ist eine zentrale Struktur des limbischen Systems, welche unter anderem in engem Zusammenspiel mit dem Hypothalamus emotionale Inhalte und Reaktionen (inklusive Stress) registriert, verarbeitet und die Stressantwort induziert. In der Arbeit von Osborne et al. wird postuliert, dass die Lärm (-Stress) assoziierte Amygdala-Aktivierung mit daraus resultierender Sympathikus- sowie Aktivierung der hypothalamischen Achse verschiedene Risikofaktoren (z.B. systemische Inflammation, metabolische Risiken, Verhaltensweisen etc.) induziert und/oder verstärkt, die schlussendlich in einem kardiovaskulären Ereignis resultieren. In dieser Studie war ein 5 db Anstieg der durchschnittlichen 24-Stunden-Lärmexposition mit einem 34%igen Anstieg der kardiovaskulären Morbidität (Herzinfarkt, Apoplexie und andere Herzerkrankungen) verbunden. Als Vergleich sei hier erwähnt, dass das normale Geräusch infolge der Atmung ca. 10 db entspricht. In diesem Zusammenhang muss erwähnt werden, dass die Amygdala nicht nur die Stressantwort auf einen Stressor auslöst, sondern dass die Amygdala parallel dazu Gedächtnisregelkreise im Hypothalamus aktiviert, damit man sich an den Stressauslöser gut erinnern kann, um diesen inskünftig konsequent zu vermeiden (14). Beim nächsten Überqueren der Strasse schaut man aufmerksamer, wartet oder läuft schneller. Bei der vielerorts mittlerweile konstanten Lärmexposition gibt es jedoch kaum kein Entkommen – auch nicht durch schnelles weglaufen. Wohin sollte man auch gehen?

Die Assoziation zwischen Lärm und erhöhter kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität wurde in vielen Studien beschrieben. Trotz der Bedeutung der Thematik sind viele Studien qualitativ bezüglich diverser methodologischer Aspekte schlecht gemacht worden (15). In einer vor kurzem publizieren Umbrella Review von Chen et al. zum Thema Lärm und Gesundheit (31 verschiedene Endpunkte wurden untersucht) bewirkte eine Lärmexposition eine Erhöhung des kardiovaskulären Risikos und kardiovaskulärem Mortalität um 34% respektive 12%; oder führte in 58-72% der Studien zu einer Blut-druckerhöhung (15). Zudem zeigte sich eine Erhöhung des Risikos für Diabetes mellitus (pro 5 dB um 5-7%), ischämische Herzerkrankung, Schlaganfall Mortalität, Angststörungen und Depression. Das Risiko für die verschiedenen Endpunkte korrelierte mit dem Ausmass der Lärmexposition. Wie auch in anderen Studien konnte diese Umbrella Review für Eisenbahnlärm keine negativen gesundheitlichen Folgen finden.
Trotz der teils schlechten Qualität vieler Studien (15), sind die Resultate in Einklang mit dem Stresskonzept und der «physiologischen» Stressantwort (siehe oben) und konnten auch in Tiermodellen unter kontrollieren Bedingungen bestätigt werden. Lärm (dB) ist nicht gleich Lärm: Komplizierend ist der Umstand, dass Strassenlärm, Zuglärm oder Fluglärm unterschiedliche Charakteristika aufweisen, und es in unserer Umgebung viele andere Lärmquellen gibt (z.B. vom Computer Ventilator, Klimaanlagen, Windturbinen u.a.), zudem findet sich oft eine Kombination von verschiedenen Lärmursachen (z.B. Strassen- und Eisenbahnlärm gleichzeitig). Soweit bekannt, kommt es dadurch zu einer Potenzierung der schädlichen Effekte bezüglich des kardiovaskulären Risikos und im Besonderen auch für die Ausbildung des metabolischen Syndroms (15).

Die physiologische Antwort auf Lärm hängt unter anderem von diversen Charakteristika des Lärms respektive der Lärmquelle ab, aber auch von der Lärmsensitivität einer Person (16, 17). Zudem ist der Zeitpunkt der Lärmexposition relevant (z.B. Tag vs Nacht, Zeitpunkt in der Nacht), was aufgrund der Effekte von Lärm auf die Schlafqualität nicht überrascht (18).

Ein anderes Beispiel unterstreicht das pathophysiologische Potential von Lärm auf unser Verhalten und Gesundheit: während einer Mahlzeit sollten wir uns auf das Essen konzentrieren und nicht «automatisch Essen» (was u.a. als Risikofaktor für Übergewicht gilt). Verschiedene Studien zeigten, dass eine Lärmexposition während einer Mahlzeit (z.B. infolge dem üblichen «Kantinen-/Restaurantlärm oder auch durch Hintergrund-Musik, die in der Regel als Belästigung und ungewollter Lärm wahrgenommen wird) das Essverhalten und auch das Belohnungssystem des Gehirns moduliert, um nicht zu sagen «überrumpelt». So zeigten Peng-Li et al. (19) in Einklang mit anderen Studien, dass Restaurantlärm den unterschiedlichen Stimulus auf das Belohnungssystem infolge des Konsums gesunder oder ungesunder Nahrungsmittel vermindert. Zudem erfolgte bei Lärmexposition die Menüwahl schneller (in dieser Studie unabhängig davon, ob es sich um ein gesundes oder ungesundes Menü handelte). Diese Beispiele zeigen, wie wir durch Lärm (dazu gehört der übliche «Restaurantlärm» oder auch z.B. die Hintergrundmusik Berieselung in Restaurants) unser Krankheitsrisiko erhöhen oder vermindern können. Im oben erwähnten Beispiel führt die geringere «Belohnung» zu Überkonsum.

Diese wenigen Beispiele zeigen die Bedeutung von Lärmquellen im Alltag, die früher oder später durch verschiedenste Mechanismen zu Krankheit führen. Die Konsumentenforschung ist sich dieser Phänomene bewusst und nutzt diese Mechanismen zur Manipulation des Essverhaltens (Nahrungsmittel Wahl, Perzeption, Belohnung etc.) mit dem Ziel der Steigerung des Profits – leider meist auf Kosten der Gesundheit der Konsumenten. In einer stillen Umgebung werden mehr gesunde Nahrungsmittel gekauft und konsumiert (20) – schön zu wissen, doch wo kann man noch in Ruhe einkaufen oder essen? In Ruhe Mittagessen ist mittlerweile beinahe ein Ding der Unmöglichkeit und ist wohl ein Luxus, den sich nur noch wenige leisten können. Trotz vieler offener Fragen ist die Evidenzlage für die Bedeutung der Lärmexposition in der Pathogenese verschiedenster Erkrankungen, im Besonderen des Bluthochdrucks oder kardiovaskulärer Erkrankungen als gut zu taxieren. Handlungsbedarf zur Reduktion des Restrisikos wäre angebracht.
Die akuten Blutdruckeffekte von akuter Lärmexposition sind ebenfalls durch eine Aktivierung der Stressachse mit erhöhtem Adrenalin und Kortisol und Stimulierung des sympathischen Nervensystems und dem daraus resultierenden Ungleichgewicht des autonomen Nervensystems bedingt. Zudem bewirkt Lärm eine Zunahme der Inflammation, von oxidativem Stress, endothelialer Dysfunktion, zirkulierenden Cytokinen und anderen biochemischen Mediatoren, und last but not least auch die Folgen der Störungen der zirkadianen Rhythmik infolge von Schlafstörungen (21); alles Mechanismen die in der Pathogenese verschiedenster Erkrankungen von Bedeutung sind und die seit langem bekannt sind. Die chronische und repetitive Lärmexposition bewirkt dieselben Effekte und führt zu einem chronischen Anstieg des Blutdrucks bis in den hypertensiven Bereich. Nicht selten ist der Lärm auch für eine therapieresistente Hypertonie mitverantwortlich (22). Die höhere Prävalenz und Inzidenz von Hypertonie für Industriearbeiter bei chronischer Lärmbelastung am Arbeitsplatz ist seit langem bekannt. Unterschiede bezüglich der Lärmeffekte (sowie kritische Lärmpegel) in der Pathogenese der Hypertonie sind meist durch methodologische Aspekte der Studien erklärbar.

Die Schweiz wird fälschlicherweise oft als «ruhiges» Alpenland beschrieben, was in einer vor kurzem publizierten prospektiven Studie (Beobachtungszeit 15 Jahre) über die Assoziation von Lärmexposition und kardiovaskulärer Mortalität in der Schweiz widerlegt ist (23). In dieser Studie betrug die Hazard Ratio (HR, 95%-CI) per 10 dB (unter Verwendung eines für den Abend und Nacht gewichteten Lärm-Mittelwertes, dB Lden) 1.029 (1.024–1.034) für Strassen-, 1.013 (1.010–1.017) für Eisenbahn- und 1.003 (0.996–1.010) für Flugzeuglärm und der kardiovaskulären Mortalität. Die entsprechende Hazard Ratio für die Myokardinfarkt Mortalität der verschiedenen Lärmquellen betrug 1.043 (1.029–1.058), 1.020 (1.010–1.030) und 1.040 (1.020–1.060). Die Beziehung zwischen der Lärmexposition und den Endpunkten war mehrheitlich linear und war bei Männern ausgeprägter als bei Frauen (23). Auch in dieser Studie zeigte sich ein Anstieg des kardiovaskulären Risikos bereits bei einem Lärmpegel, der deutlich unterhalb des aktuellen WHO Richtwertes von 52 dB(A) liegt (i.e. bereits bei 30-35 dB(A)1) . Die in dieser und anderen Studien verwendete Gewichtung der Lärmexposition am Abend und in der Nacht ist wichtig, da nach einem Arbeitstag (mit in der Regel höherer Lärmexposition) zumindest am Abend und in der Nacht eine minimale Lärmexposition und Ruhe erwünscht wäre. Letzteres ist leider nicht mehr überall gewährleistet, sodass ein grosser Anteil der Bevölkerung auch am Abend und in der Nacht ein nicht zu unterschätzendes Restrisiko durch Lärm hat – oftmals auch selbstinduziert.

«Lärmleider aller Länder, vereinigt Euch»

Im Jahre 1960 hielt die Internationale Vereinigung gegen den Lärm (International Association Against Noise (AICB)) ihren ersten Kongress in Zürich (sic!) ab (im Jahre 2002 wurde die AICB wieder aufgelöst). Im Eröffnungsvortrag soll Helmut Hillman, einer der Gründungsväter und Initianten, den Teilnehmern «Lärmleider aller Länder, vereinigt Euch» zugerufen haben (24). Gemäss dem Bundesamt für Umwelt sind in der Schweiz am Tag jede siebte und in der Nacht jede achte Person von schädlichem oder lästigem Strassenverkehrslärm betroffen (Schätzungen aus dem Jahre 2015) (25). Somit gibt es in der Schweiz weit mehr als 1 Million Lärmleider.

Die Geschichte der Lärmleider hat ihre Anfänge in einer Mesopotamischen Schrift aus dem zweiten Jahrtausend vor Christus, in der bereits die Bedeutung von Lärm für Schlafstörungen erwähnt wird (26). In Einklang mit letzterer Schrift hat auch das Bundesamt für Umwelt (BAFU) Lärm Belastungsgrenzwerte für die wichtigsten Lärmarten definiert, damit die verbleibenden Immissionen die Anwohner in ihrem Wohlbefinden «nicht erheblich stören» sollen (27). Wie «nicht erheblich stören» definiert wird, ist dem Autor nicht bekannt, hängt aber unter anderem von der Lärm Sensitivität einer Person ab. Gemäss der WHO sollte für einen gesunden und tiefen Schlaf der nächtliche Geräuschpegel im Schlafzimmer < 30 dB(A) sein (diese Werte liegen tiefer als die in der Schweiz definierten Belastungsgrenzwerte). Die pathophysiologischen Effekte einer Lärm Exposition und deren Krankheitspotential sind seit Tausenden von Jahren bekannt und auch in prospektiven Studien (z.B. (28-30)) nachgewiesen und Lärm scheint eine kausale (Mit-) Ursache in der Pathogenese dieser Erkrankungen zu sein.

Lärmkontrolle beginnt bei sich selber

Die Lärmeindämmung und Lärmkontrolle beginnt bei sich selber: das Vermeiden von chronischer Lärm Exposition durch Kopfhörer, Regulierung der Lautstärke von Musikquellen, Verwendung von Hörschutz etc. sind sinnvoll und sollten bewusst umgesetzt werden. Beim Vorliegen von Erkrankungen (z.B. Hypertonie oder Status nach Myokardinfarkt) stellt Lärm ein wichtiger prognostischer Faktor mit hohem Risikopotential dar. So wurde in einer neueren Studie gezeigt, dass Flugzeuglärm Exposition bei Patienten nach einem Myokardinfarkt die Inflammation fördert, zu einem höheren CRP führe und auch die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) und Prognose verschlechterte (31). Die Reaktionsmuster wurden auch in einem Infarkt-Mausmodell nachgewiesen. Diese Arbeit unterstreicht, dass die Kontrolle des Restrisiko Umweltfaktoren mitberücksichtigen muss – das Restrisiko auf das Post-Infarkt Outcome durch Luftverschmutzung ist seit längerem bekannt (30).

Voraussetzung zur Optimierung der Lärmexposition im Sinne einer relevanten Reduktion ist die Kenntnis seiner eigenen Lärmexposition. «Know your number» hat auch hier seine Gültigkeit. Hierzu sei einerseits auf die online verfügbaren Lärmkarten und – Geodaten verwiesen (https://www.bafu.admin.ch/bafu/de/home/themen/laerm/zustand/karten.html). Viele Kantone und Gemeinden haben Lärmkataster, die online verfügbar sind. Eine Liste der verfügbaren Lärmkataster findet sich auf der Website http://www.laerm.ch.

Zur Erfassung der individuelle Lärmexposition stehen Hunderte von Lärm-Mess-Apps für Mobiltelefone zur Verfügung, die meist nur unzuverlässig messen und entsprechend nicht verwendet werden sollten. Vor einigen Jahren hat die EMPA eine Auswahl von Apps geprüft (Prüfbericht bei www.Lärm.ch verfügbar). Bei kritischer Betrachtung kann eigentlich keine App für zuverlässige Lärmmessungen empfohlen werden, zumal die Mobile Telefone nicht für Schallmessungen entwickelt wurden und die meisten Apps nicht kalibriert werden können. Zudem ändert sich die Technologie (inkl. verschiedenster elektronischer Komponenten oder des Mikrophons) und das Betriebssystem dauernd, sodass eine repetitive Kalibrierung notwendig wäre und frühere Testberichte nicht auf neue Mobiltelephone übertragbar sind. Bei den meisten Geräten ist zudem gar keine Kalibrierung möglich, sodass die Mikrophon-Eigenschaften gar nicht angepasst werden können. Das Studium dieser Testberichte kann man sich gleich ersparen. Der Begriff «Smartphone» täuscht einmal mehr – praktisch alle Smartphone sind für korrekte Schallmessungen schlichtweg nicht genügend «smart».

Die Ausnahme bestätigt die Regel: Aufgrund des hohen pathophysiologischen Potentials von Lärm hat eine Abteilung des amerikanischen CDC eine zuverlässig messende App entwickelt, die allerdings nur für Apple Geräte verfügbar ist und für jedes neue iPhone Modell kalibriert und angepasst wird und auch auf einem älteren iPhone kontrolliert und kalibriert werden kann. Diese «NIOSH Sound Level Meter App” ist vom Centers of Disease Control and Prevention (CDC) kostenlos erhältlich (https://www.cdc.gov/niosh/topics/noise/app.html). Alle Apps haben Limitationen doch bei der NIOSH App handelt sich um eine Mess App, die nicht für kommerzielle Zwecke entwickelt wurde, um ein einfaches, kostenloses, validiertes/kalibrierbares und zuverlässiges Tool zur Lärmmessung am Arbeitsplatz zur zuverlässigen Prävention von Gehörschäden zur Verfügung zu stellen. Die App ist kalibrierbar und wird für jedes neue iPhone kalibriert und bei Bedarf angepasst. Die App kann mit dem internen und auch einem externen Mikrophon kalibriert werden. Die Messgenauigkeit ist ±2 dB, weitere technische Einzelheiten sind auf der CDC-Webseite verfügbar.

Die regelmässige Messung der Lärmexposition (daheim, in ihrer Praxis und unterwegs) sei allen LesernInnen empfohlen, um zu realisieren, dass wir in einer extrem lärmigen Umgebung leben (müssen). Die Messungen werden u.a. zeigen, dass ein Teil der Lärmexposition durch uns selber verursacht wird und Potential zur nachhaltigen Reduktion birgt.

Eine kurze Messung der Lärmexposition (z.B. Einfahrt eines Zuges im HB Zürich) ist interessant und kann informativ sein. Sinnvoller ist jedoch die Messung über einen längeren Zeitraum (z.B. 15 Minuten) und mehrmalig (an verschiedenen Tagen an demselben Ort) durchzuführen, um dann einen Durchschnittswert (LAeq) der Lärmexposition von mehreren 15-minütigen Messintervallen zu erhalten. Durch repetitive Messungen an verschiedenen Tagen wird das Resultat repräsentativer. Ebenso kann man die App einfach mal über die ganze Nacht daheim oder am Tag während der Arbeit im Sprechzimmer messen lassen. Die Interpretation der Resultate ist nicht immer einfach und Grundkenntnisse der Akustik sowie Kenntnis der Literatur sind hilfreich, um eine Lärmexposition auch als potentiell gesundheitsschädigend erkennen zu können. Die von der WHO empfohlenen Richtwerte sind hilfreich: Gemäss der WHO sollte die nächtliche Lärmexposition < 30 dB(A) betragen; eine Strassen Lärmexposition > 53 dB(A) birgt gesundheitliche Risiken.

Die Grenzwerte der WHO und anderer Organisationen werden immer wieder als zu tief kritisiert, zumal zu tiefe Grenzwerte für die Wirtschaft kontraproduktiv sind. Diese Kritik ist unangebracht, da es im aktuellen Zusammenhang um Fragen der Gesundheit geht. Eine regelmässige Lärmexpositionsmessung (auch wenn es scheinbar ruhig ist), wird bestätigen, dass tiefere Grenzwerte wohltuend und wünschenswert sind, um das Restrisiko «nicht-pharmakologisch» zu reduzieren.

Das Hinterfragen von Theorie und Praxis und die Verwendung von wissenschaftlich erhobenen Daten war ein Charakteristikum der Renaissance Medizin. Auch unser «Schweizer» Arztkollege Theophrastus Bombastus von Hohenheim, bekannt unter dem Namen Paracelsus lebte und wirkte zur gleichen Zeit wie Erasmus von Rotterdam und die beiden hatten auch Kontakt. Auch Paracelsus unterstrich die Bedeutung der Prävention und der gesunden Lebensführung. Sein Prinzip, dass «allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift sei» gilt gerade auch für die Lärmexposition. Der neue Luxus ist Ruhe.

1  Wie bekannt wird Lärm mit dem Schalldruckpegel Dezibel (dB) umschrieben. Dezibel ist eine physikalisch technische Messgrösse und beschreibt die Stärke von einem Schallereignis (unabhängig von der menschlichen Empfindung der Lautheit (i.e. Lautstärke)). Für den sogenannten bewerteten Schalldruckpegel db(A) wird auch das Frequenzspektrum des Schallereignisses einbezogen und bezieht sich auf die Wahrnehmung wie laut ein Schallphänomen durch den Menschen empfunden wird.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Prof. Dr. med. Paolo M. Suter

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin
Universitätsspital Zürich
Rämistrasse 100
8044 Zürich

paolo.suter@usz.ch

Es bestehen keine Interessenkonflikte.

◆ Die Senkung von LDL-C und apoB ist entscheidend für den klinischen Nutzen. Es besteht eine klare lineare Beziehung zwischen der Senkung der atherosklerotischen Lipoproteine und der Verringerung des kardiovaskulären Risikos: je niedriger, desto besser, je früher, desto besser
◆ Der Einsatz von Kombinationstherapien, die auf verschiedene Wirkmechanismen abzielen, kann die Wirksamkeit der Behandlung erhöhen und die Nebenwirkungen der einzelnen Medikamente minimieren.
◆ Bei Patienten, die Statine nicht vertragen, sollte der Einsatz von Ezetimibe, Bempedosäure und PCSK9-Inhibitoren empfohlen werden.
◆ Familiäre Hypercholesterinämie ist ein sehr wichtiger Risikofaktor, der immer noch unterdiagnostiziert wird.

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Long-term Survivorship bei pädiatrischen Tumoren

Ehemalige Kinderkrebspatienten/-innen haben ein erhöhtes Risiko, im Laufe ihres Lebens chronische Erkrankungen zu entwickeln. Auch ihre Mortalität ist im Vergleich zu Gleichaltrigen erhöht. Die Nachsorge sollte das individuelle Risiko der Survivors einbeziehen, um Spätfolgen früh zu erkennen und die Lebensqualität ehemaliger Kinderkrebspatienten/-innen zu verbessern.

Former childhood cancer patients have an increased risk of developing chronic diseases in the course of their lives. Their mortality is also increased compared to their peers. Follow-up care should include the individual risk of survivors in order to detect late effects early and improve the quality of life of former childhood cancer patients.
Key Words: Long-term survivorship, childhood cancer patients, pediatric oncology

Neuerkrankungen und Überleben in der Kinderonkologie

Jedes Jahr sind in der Schweiz ca. 300 Kinder und Jugendliche < 20 Jahren von einer onkologischen Neudiagnose betroffen (1). Intensive multimodale Therapieansätze führen zu einer 10-Jahres Überlebensrate von > 85% (2). Die onkologische Akutbehandlung erfolgt in einem der neun Zentren der Schweizerischen Pädiatrischen Onkologie Gruppe (SPOG; www.spog.ch). Die anschliessende Nachsorge wird vom jeweiligen onkologischen Team aufgegleist und ist abhängig von den Bedürfnissen der Patienten/-innen und den lokalen Gegebenheiten.

Somatische und psychosoziale Spätfolgen

Auf Grund der hohen Überlebensrate steigt die Anzahl ehemaliger Kinderkrebspatienten/-innen stetig an. Aktuell leben > 7000 Survivors in der Schweiz. Diese Patienten/-innengruppe hat ein erhöhtes Risiko für therapiebedingte Spätfolgen, welche zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität führen. Nach Rezidiven und Zweittumoren folgen kardiovaskuläre und pulmonale Spätfolgen als häufigste Todesursachen bei ehemaligen Kinderkrebspatienten/-innen (Abb. 1) (3). Wichtige Spätfolgen sind die Kardiotoxizität (nach Anthrazyklinen und thorakaler Bestrahlung), die Pulmotoxizität (nach Bleomycin, Busulfan, Nitrosurea, allogener Stammzelltransplantation und thorakaler Bestrahlung), die Ototoxizität (nach platinhaltiger Chemotherapie und kranialer Bestrahlung), Endokrinopathien (nach kranialer und abdominaler Bestrahlung), die Infertilität (nach alkylierenden Substanzen und Bestrahlung des kleinen Beckens), Nephrotoxizität (nach Ifosfamid, Cisplatin, Tumornephrektomie, und Bestrahlung der Nieren), sowie Zweitmalignome und Fatigue (Abb. 2) (4). Aber auch psychosoziale Spätfolgen können die Lebensqualität von ehemaligen Patienten/-innen beeinflussen, wie z.B. kognitive und psychische Schwierigkeiten, welche eine Reintegration in Schule, Ausbildung und das spätere Berufsleben erschweren.

Nachsorge Guidelines

Die Nachsorge in der Kinderonkologie richtet sich nach internationalen Empfehlungen. Hierzu gehören die Guidelines der Nordamerikanischen Children’s Oncology Group (www.childrensoncologygroup.org) (5), der International Guideline Harmonization Group (www.ighg.org), sowie Nachsorge-Empfehlungen in den jeweiligen Therapie-Protokollen.

Vorteile und Probleme der Nachsorge

Die vielfältigen Gesundheitsprobleme erwachsener Survivors nach Kinderkrebs treten in atypisch jungem Alter auf und hängen von der erhaltenen onkologischen Therapie ab. Deshalb braucht es ein spezifisches Knowhow, um diese Menschen optimal zu betreuen. Dies ist wichtig, um behandelbare Spätfolgen früh zu erkennen und der erhöhten Mortalität entgegenzuwirken. Teil eines Nachsorgeangebots ist auch die umfassende Aufklärung über die individuellen Risiken der Survivors. Diese Informationen sind einerseits von den Survivors ausdrücklich erwünscht, können andererseits aber auch Ängste auslösen.

Nachsorge-Konzepte in der Schweiz

Eine Umfrage unter allen Kinderkrebsüberlebenden in der Schweiz aus dem Jahr 2010 zeigte, dass von 985 Survivors nur 19% regelmässig zu einer Nachsorgeuntersuchung gingen, 405 (41%) besuchten eine solche Sprechstunde unregelmässig bei Problemen und 40% gar nicht (6). Es war eine grosse Anzahl Spezialisten involviert. In der Zwischenzeit wurde das Nachsorgeangebot in der Schweiz erweitert und es gibt verschiedene Modelle (siehe unten). Wahrscheinlich ist aber auch heute erst eine Minderheit der Survivors risikoadaptiert versorgt und informiert.

Konzept 1: Übergabe an Hausarzt

In der Vergangenheit waren junge Survivors für die Nachsorge für jeweils fünf bis zehn Jahre an ein SPOG-Zentrum angebunden. Dies erfolgte vor allem in Hinblick auf ein mögliches Rezidiv der Grunderkrankung. Danach wurden sie als gesund erklärt und in die hausärztliche Betreuung entlassen.

Heutzutage schickt ein Teil der behandelnden Kinderonkolog/-innen den Hausärzten und Hausärztinnen einen individuellen Nachsorgeplan. Je nach Intensität der erhaltenen Therapie ist die Betreuung jedoch aufwändig – mit mehreren spezialisierten Routineuntersuchungen (z.B. Dermatologie, Echokardiographie, Audiologie). Dies bedeutet, dass die Hausärztinnen und -ärzte nebst der sorgfältigen Anamnese und dem gründlichen körperlichen Status auch ihr ganzes Netz an Spezialisten/-innen auf die Problematik der Survivors sensibilisieren müssen. In einer randomisierten Studie von Kadan-Lottick N. et al. konnte gezeigt werden, dass in so einem Setting in den USA nur ein Bruchteil der in den Guidelines empfohlenen Untersuchungen tatsächlich durchgeführt wurden (7). Für die Schweiz fehlen hierzu die Zahlen.

Konzept 2: Transition Erwachsenen-Hämatologie/Onkologie

Das am weitesten verbreitete Nachsorgemodell in der Schweiz ist eine Transition von der pädiatrischen Onkologie in die Erwachsenenonkologie. An mehreren kinderonkologischen Zentren wird diese Art der Transition durchgeführt. Schwierig ist dabei, dass die Gesundheitsprobleme der Survivors sehr vielfältig sind, alle Organe betreffen und Zweitmalignome in Bezug auf Leidensdruck sowie Möglichkeit des Screenings nicht im Vordergrund stehen. Zudem gibt es einen Mangel an Onkologinnen und Onkologen in der Schweiz, so dass eine lebenslange Nachsorge oft nicht nachhaltig gewährleistet werden kann.

Konzept 3: Transition in interdisziplinäre allgemeininternistische Sprechstunden

In Bern, Luzern, Baselland und Lausanne werden die kinderonkologischen Survivors in interdisziplinäre allgemein-internistische Sprechstunden transitioniert. Dies erfordert eine gute Zusammenarbeit mit den pädiatrischen Onkolog/-innen, damit für alle Survivors ein detaillierter Nachsorgeplan bereitgestellt und mit ihnen besprochen werden kann. Auch braucht es ein Konzept, das die Integration von zusätzlich notwendigen Spezialisten regelt.

Stolpersteine Nachsorge

Leider werden in der Schweiz auch pädiatrische Krankenakten oft nach ca. 15 Jahren vernichtet. Das bedeutet, dass nicht für alle Survivors ein detaillierter Nachsorgeplan erstellt werden kann, da wichtige Therapiedaten fehlen.

Eine optimale Nachsorgesprechstunde erfordert einen hohen administrativen Aufwand für die Vorbereitung und Koordination sowie lange Konsultationen. Diese Arbeit ist im Tarmed kaum abgebildet, so dass momentan Absprachen mit den Kostenträgern sowie Drittmittel notwendig sind, um eine interdisziplinäre Nachsorgesprechstunde zu verwirklichen.

Da viele Survivors bis vor wenigen Jahren als gesund aus den regelmässigen kinderonkologischen Sprechstunden entlassen wurden, hat die überwiegende Mehrheit von ihnen im Moment keine regelmässige Nachsorge. Zusätzlich ist die Transition im Alter von 18-20 Jahren heikel, weil die Survivors gerade in diesem Alter oft nichts mehr von ihrer Krankheit wissen wollen.

Bei asymptomatischen Patienten/-innen kann es problematisch sein, wenn in der Sprechstunde neue Befunde entdeckt werden. Dies ist ein Grund, weshalb die COG-Guidelines nicht für alle im Kopf-/Halsbereich bestrahlten Survivors Ultraschalluntersuchungen der Schilddrüse empfehlen, damit nicht zu oft asymptomatische und nicht-wachsende Noduli entdeckt werden.

Die existierenden Sprechstunden haben noch nicht die Kapazität, um die ca. 7000 Survivors, die in der Schweiz leben, zu versorgen. Es bräuchte flächendeckende Angebote und die Selbstverständlichkeit, dass alle Survivors einen Nachsorgeplan inklusive einer kurzen Zusammenfassung ihrer onkologischen Therapie (kumulative Dosen der Chemotherapeutika, Strahlenfelder und Dosen, Details von Stammzelltransplantationen, Operationen und weiteren onkologisch eingesetzten Medikamenten) erhalten und darauf basierend individualisierte Nachsorgeempfehlungen.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Christina Schindera, PhD

– Universität Bern, Institute of Social and Preventive
Medicine (ISPM)
Mittelstrasse 43
3012 Bern
– Universitäts-Kinderspital beider Basel
Spitalstrasse 33
4031 Basel

Prof. Dr. med. Claudia Kuehni

Universität Bern, Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM)
Mittelstrasse 43
3012 Bern

Dr. med. Eva Maria Tinner

– Inselspital, Abteilung für pädiatrische Onkologie und Hämatologie
Universitätskinderklinik
Freiburgstrasse 10
3010 Bern
– Interdisziplinäre Langzeitnachsorgesprechstunde
Kantonsspital Baselland
Rheinstrasse 26
4410 Liestal

Die Autorinnen haben keinen Interessenskonflikt im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Nachsorge ist eine wichtige Fortsetzung der intensiven onkologischen Therapie im Kindesalter, aber der Benefit für Survivors sowie deren Lebensqualität sollte im Mittelpunkt stehen. Zudem benötigt es einen Ausbau der Ressourcen und eine angemessene Vergütung für den erheblichen Aufwand einer professionellen und individualisierten Nachsorge.

1. Belle FN, Pfeiffer V, Redmond S, et al: Swiss Childhood Cancer Registry: Annual Report 2017/2018. 2019
2. Kinderkrebsregister: Beobachtetes 10-Jahres-Ueberleben für Kinder und Jugendliche (0-19 Jahre alt), 2021
3. Schindler M, Spycher BD, Ammann RA, et al: Cause-specific long-term mortality in survivors of childhood cancer in Switzerland: A population-based study. Int J Cancer 139:322-33, 2016
4. Hudson MM, Ness KK, Gurney JG, et al: Clinical ascertainment of health outcomes among adults treated for childhood cancer. Jama 309:2371-2381, 2013
5. COG: Children’s Oncology Group. Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers, Version 5.0 – October 2018 2018
6. Rebholz CE, von der Weid NX, Michel G, et al: Follow-up care amongst long-term childhood cancer survivors: a report from the Swiss Childhood Cancer Survivor Study. Eur J Cancer 47:221-9, 2011
7. Kadan-Lottick NS, Ross WL, Mitchell HR, et al: Randomized Trial of the Impact of Empowering Childhood Cancer Survivors With Survivorship Care Plans. J Natl Cancer Inst 110:1352-1359, 2018

Aspirin in der Schwangerschaft

Niedrig dosiertes Aspirin wird zur Prävention von Schwangerschaftskomplikationen eingesetzt, welche mit einer Plazentainsuffizienz einhergehen. Aspirin wirkt vasodilatativ, antithrombotisch und antiinflammatorisch und somit den pathophysiologischen Prozessen der Plazentadysfunktion entgegen. Die am besten untersuchte Indikation ist die Prävention der Präeklampsie. In Kombination mit niedermolekularem Heparin wird Aspirin zudem zur Abortprophylaxe beim Antiphospholipidsyndrom eingesetzt.

Low dose aspirin is recommended for the prevention of adverse pregnancy outcomes related to placental dysfunction. Aspirin favours placentation by its vasodilating, anti-thrombotic and anti-inflammatory properties. Aspirin is well established for the prevention of preeclampsia. In combination with low molecular heparin, it is used for the prophylaxis of miscarriage in patients with antiphospholipid syndrome.
Key Words: Aspirin, Preeclampsia, Prevention, Screening

Die Präeklampsie (PE) ist eine plazenta-vermittelte hypertensive Schwangerschaftserkrankung mit Multisystembeteiligung. In Europa beträgt die Inzidenz 2%. Weltweit führt die PE jährlich zu ca. 70’000 maternalen Todesfällen. Zu den maternalen Langzeitfolgen zählt ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre und zentralnervöse Erkrankungen (1). Auf der Seite des Neugeborenen sind die gesundheitlichen und ökonomischen Folgen der Frühgeburtlichkeit hervorzuheben. Hierzu gehören teils lebenslange Konsequenzen, wie eine verzögerte neurologische Entwicklung, arterielle Hypertonie, renale Erkrankungen oder metabolische Störungen (2). Eine kausale Therapie ist bis anhin nicht bekannt. Niedrig dosiertes Aspirin (low dose aspirin, LDA) wirkt vasodilatativ, antithrombotisch und anti-inflammatorisch und wird erfolgreich zur Prophylaxe bei erhöhtem PE-Risiko eingesetzt (1). LDA ist zudem zur Reduktion das Abortrisikos bei Frauen mit Antiphospholipidsyndrom (APLS) indiziert (3). Bislang gibt es keine klare Evidenz für einen positiven Effekt auf die Rate an Wachstumsrestriktion (IUWR), Frühgeburtlichkeit oder intrauterinem Fruchttod (IUFT).

ASPIRIN®: Acetylsalicylsäure (ASS)

Die Salicylsäure ist ein Extrakt aus Weidenrinden und wurde bereits im 18. Jahrhundert als Arznei gegen Fieber oder Schmerzen verwendet. ASS hemmt irreversibel die Funktion des Enzyms Cyclooxygenase (COX), welches die Produktion von Prostazyklin (PGI2) im Endothel und Thromboxan (TXA2) in den Thrombozyten reguliert (4). PGI2 hat eine vasodilatative und antithrombotische Wirkung, TXA2 hat den gegenteiligen Effekt. Die Wirkung von ASS ist dosisabhängig. Eine Dosis bis 300mg/Tag führt zu einer anhaltenden Hemmung der TXA2-Synthese, ohne nennenswerten Einfluss auf PGI2, mit dem Nettoeffekt einer Vasodilatation und Thrombozytenaggregationshemmung (Abb. 1). Höhere Dosen führen zu einer Blockade der Prostaglandinproduktion und einer analgetischen und antipyretischen Wirkung (5).

Wirkung in der Schwangerschaft

Der Plazentainsuffizienz liegen eine abnormale Vaskularisation und Trophoblastinvasion und dadurch gestörte Umwandlung der plazentaren Spiralarterien zugrunde. Es kommt zu einer verminderten uteroplazentaren Perfusion und folglich zu einer chronischen Hypoxie und oxidativem Stress. Dies führt zur Ausschüttung von proinflammatorischen und anti-angiogenetischen Faktoren in den maternalen Kreislauf mit einer systemischen Entzündungsreaktion und Endotheldysfunktion (6). Das TXA2/PGI2-Gleichgewicht wird gestört (7). Niedrig dosiertes Aspirin (≤150mg/Tag) wirkt dieser Imbalance entgegen (2), hat diverse antiinflammatorische Effekte (5) und einen regulatorischen Einfluss auf (anti-)angiogenetische Faktoren (8).

Indikationen in der Schwangerschaft

Präeklampsie

Erkenntnisse aus randomisierten Studien zeigen, dass die Gabe von LDA das Risiko einer PE reduziert. Abhängig von Dosierung, Startzeitpunkt, untersuchtem Risikokollektiv und Studienendpunkten, variieren die Angaben zur Risikoreduktion zwischen 15-90%.

Ein Cochrane-Review fand eine Risikoreduktion von 17% bei LDA-Dosierungen von 50-150mg täglich, Therapiestart bis zur 32. SSW und sehr heterogenem Risikokollektiv (9). Gemäss dem ASPRE-Trial beträgt die Risikoreduktion der frühen PE (≤37. SSW) ca. 60% bei einer Dosierung von 150mg täglich, Therapiestart vor der 16. SSW, für Schwangere mit hohem PE-Risiko gemäss Screening-Algorithmus. Das Risiko einer PE ≤34. SSW liess sich um bis zu 90% reduzieren, bei einer Compliance ≥90% und fehlender vorbestehender Hypertonie (10). Ein signifikanter Einfluss auf die späte PE (>37. SSW) liess sich nicht nachweisen (11).

Die Pathophysiologie der frühen PE scheint auf der fehlerhaften Invasion der Spiralarterien zu beruhen. Bei der späten Form steht ein mangelndes Wachstum, der bis anhin normal entwickelten Plazenta, in Relation zu der vom Feten benötigten Blutzufuhr im Vordergrund (12). Internationale Guidelines empfehlen, die Gabe von LDA vor der 16. SSW und somit vor Abschluss der Plazentation zu initiieren (1, 14, 15). LDA scheint durch seine vasodilatativen und antiinflammatorischen Effekte auch nach abgeschlossener Plazentation wirksam zu sein und zu einer moderaten Reduktion der PE-Rate zu führen (13). Als Zeitpunkt zur Beendigung der Therapie hat sich die 36. SSW etabliert (1). LDA soll aufgrund chronobiologischer Faktoren abends eingenommen werden (16). Zur Identifikation des Risikokollektivs empfehlen ACOG und NICE ein auf anamnestischen Risikofaktoren basierendes PE-Screening (14, 15). Die Fetal Medicine Foundation (FMF) hat ein Screening mittels Algorithmus erarbeitet, welcher zusätzlich den mittleren arteriellen Blutdruck, den Pulsatilitätsindex der Uterinarterien und den placental growth factor (PlGF) berücksichtigt. Die Einnahme von LDA ist bei einem PE-Risiko ≥1:100 empfohlen (17) (Tab. 1). Diese Risikokalkulation ermöglicht eine Detektionsrate der frühen PE von ca. 75% im Vergleich zu ca. 40% bei einer Risikoerfassung mittels Anamnese (gemäss NICE-Guidelines) allein. Dies bei einer Falsch-positiv-Rate von jeweils 10%. Mittels dem von der ACOG empfohlenen anamnesebasierten Screening werden 94% der Präeklampsien vor der 32. SSW entdeckt, jedoch mit einer Falsch-positiv-Rate von knapp 65% (18). Gemäss dem Expertenbrief der SGGG ist die Durchführung des Screenings mittels FMF-Algorithmus empfohlen (19).

Wachstumsretardierung und Frühgeburt

Der Grossteil der vorhandenen Literatur zum Thema Prävention der IUWR und der Frühgeburt bezieht sich auf Schwangere mit hohem PE-Risiko. Die Definitionen von SGA und IUWR variieren erheblich und nicht alle Studien unterscheiden zwischen spontaner und iatrogener Frühgeburt. In Anbetracht der gemeinsamen pathophysiologischen Grundlagen der PE und der IUWR scheint eine protektive Wirkung von LDA plausibel. Bei Schwangerschaften mit vorzeitigem Blasensprung oder vorzeitigen Kontraktionen zeigt sich eine abnormale Plazentation mit pathophysiologisch ähnlichem Muster wie bei der PE (20). Die AWMF empfiehlt aktuell die Gabe von LDA bei erhöhtem Risiko für eine IUWR aufgrund einer Plazentainsuffizienz (21). Ob LDA die Rate an spontanen, nicht PE-assoziierten Frühgeburten reduzieren kann, ist bis anhin nicht geklärt.

Antiphospholipidsyndrom (APLS) und Aborte

LDA ist in Kombination mit niedermolekularem Heparin bei Frauen mit APLS zur Abort- und PE-Prophylaxe wirksam und empfohlen, erfolgt ab positivem SS-Test und führt zu einer Erhöhung der Lebendgeburtenrate (3). Bei Frauen mit idiopathischen wiederholten Spontanaborten konnte ein solcher Effekt nicht nachgewiesen werden (22). Gemäss dem Cochrane Review 2016 gibt es keine Evidenz für den Einsatz von LDA zur Verbesserung des Outcomes durch Reproduktionsmedizin (IVF) entstandener Schwangerschaften (23).

Mehrlingsschwangerschaften

Frauen mit Mehrlings-SS sind im Vergleich zu Einlings-SS einem höheren PE-Risiko ausgesetzt (RR 3.0) (1). Der FMF-Screening-Algorithmus kann auch bei Mehrlings-SS angewendet werden. Die Detektionsrate beträgt 97-100%, bei jedoch sehr hoher «Screen Positive Rate» von 75% (17). Der Nutzen von LDA zur PE-Prävention in Mehrlings-SS ist bisher nicht eindeutig belegt (2).

Sicherheit in der Schwangerschaft

Ein teratogener Effekt von Aspirin wird erst ab einer täglichen Dosis von 650mg beschrieben. Ein vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus, eine fetale Nierenfunktionseinschränkung, fetale intrakranielle Blutungen oder andere fetale Komplikationen wurden unter LDA nicht beobachtet (5, 9, 11, 24, 25). Präpartale oder postpartale Blutungen >500ml sind je nach Literaturquelle nicht (11) oder mit nur gering erhöhter Inzidenz (9) zu erwarten. Es gibt Hinweise für eine nicht statistisch signifikant erhöhte Rate an vorzeitigen Plazentalösungen, vor allem bei LDA-Beginn nach der 16. SSW (2, 24).
Als Kontraindikation für eine LDA-Gabe gelten gemäss Arzneimittelkompendium eine Überempfindlichkeit auf Salicylate oder andere Entzündungshemmer, Gerinnungsstörungen mit erhöhter Blutungsneigung sowie eine schwere Leberfunktionsstörung, Niereninsuffizienz oder dekompensierte Herzinsuffizienz.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Mirjam Moser

Frauenklinik Kantonsspital Aarau
Tellstrasse 25
5001 Aarau

Dr. med. Monya Todesco Bernasconi

Chefärztin Geburtshilfe und Perinatalmedizin Kantonsspital Aarau
Tellstrasse 10
5000 Aarau

monya.todesco@ksa.ch

Die Autorinnen haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ LDA unterstützt durch seine vasodilatative, antithrombotische und antiinflammatorische Wirkung eine physiologische Plazentaentwicklung und -funktion.
◆ LDA hat eine präventive Wirkung auf die Entwicklung der Präeklampsie, insbesondere der frühen Form.
◆ Die effektivste PE-Prophylaxe besteht in einer abendlichen Einnahme von 100-150mg LDA mit Beginn vor der 16. SSW bei Einlingsschwangerschaften mit einem PE-Risiko ≥1:100 gemäss FMF-Algorithmus.
◆ Beim APLS wird LDA in Kombination mit Heparin zur Abort und PE-Prophylaxe eingesetzt.
◆ Ob und in welcher Form LDA das PE-Risiko bei Mehrlingsschwangerschaften und die Rate an IUFT, Frühgeburten und IUWR senken kann, benötigt weiterer Forschung.

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Nausea und Erbrechen in der Schwangerschaft

Nausea und Erbrechen sind sehr häufige Symptome (50-80%), die typischerweise im ersten Trimenon der Schwangerschaft auftreten. Davon erleiden 0,3-3% eine Hyperemesis gravidarum (HG), die schwerste klinische Form von anhaltendem Erbrechen in der Schwangerschaft (1). Die Ätiologie von Nausea mit und ohne Erbrechen in der Schwangerschaft (nausea and vomiting in pregnancy – NVP) ist höchst wahrscheinlich multifaktoriell. Hormonelle, mechanische, psychologische und genetische Faktoren spielen dabei eine Rolle (2-5). Im folgenden Beitrag soll die Wichtigkeit der systematischen Erhebung der Symptome, der weiteren Abklärungen sowie der Stufentherapie erläutert werden. Die Grundlage bietet dabei der Expertenbrief No. 76 der Schweizerischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG) (6).

Nausea and vomiting are very common symptoms (50-80%), typically occurring in the first trimester of pregnancy. Of these, 0.3-3% experience hyperemesis gravidarum (HG), the most severe clinical form of persistent vomiting in pregnancy (1). The etiology of nausea with and without vomiting in pregnancy (NVP) is most likely multifactorial. Hormonal, mechanical, psychological, and genetic factors all play a role (2-5). In the following article, the importance of a systematic assessment of symptoms, further investigations and stepwise therapy will be explained. The basis for this is provided by Expert Letter No. 76 of the Swiss Society of Gynecology and Obstetrics (SGGG) (6).
Key-Words: Nausea, vomiting, hyperemesis gravidarum

Definition und Diagnose

Der Übergang zwischen einer leichten NVP und einer HG ist oft schleichend. Das typische Krankheitsbild der HG ist anhaltendes Erbrechen, akute Dehydrierung, Hungern (Ketonurie) und Gewichtsverlust >5% im Vergleich zum Gewicht von vor der Schwangerschaft. Es handelt sich hierbei um eine Ausschlussdiagnose, die sich mit diesem typischen Krankheitsbild präsentiert, andere Ursachen aber ausgeschlossen werden müssen (6).

Der Schweregrad des Krankheitsbildes der NVP und insbesondere der HG wird oft unterschätzt (7). In einigen Ländern wurde in diesem Rahmen gar eine Zunahme von Notfallkonsultationen und schweren Formen der HG beobachtet, zudem beklagen Patientinnen in einer Umfrage ein suboptimales Management im Rahmen dieses Krankheitsbildes (7, 8). Es empfiehlt sich daher, ab der ersten Schwangerschaftskontrolle alle Schwangeren nach Symptomen der NVP zu fragen und dabei HG favorisierende Komorbiditäten und Differenzialdiagnosen mit in die Anamnese einzubeziehen (Tab. 1).

Um den Schweregrad und insbesondere auch die Indikation zur Hospitalisation bei HG richtig einzuschätzen, bietet sich die Benutzung von standardisierten Scores wie dem Pregnancy-Unique quantification of Emesis (PUQE-24) -Score (9) (Abb. 1) und dem etwas aufwändigerem HELP-Score (iOS HG Care App © gratis, The HER Foundation) an (10).

Komplikationen

Die HG ist nicht nur der Hauptgrund für eine Hospitalisation im ersten Trimenon, sondern auch mit schlechterem mütterlichem und kindlichem Outcome assoziiert (7). Zu den mütterlichen Komplikationen gehören kurzfristig häufig der übermässige Gewichtsverlust (>15%), eine Erschöpfung, welche nicht selten bis hin zu Suizidgedanken (32%) führen kann, ein durch die Dehydratation erhöhtes Thromboembolierisiko und Elektrolytverschiebung. In äusserst seltenen und schweren Fällen der HG wird aufgrund der Mangelernährung sogar von Wernicke Enzephalopathien berichtet (Vitamin-B-Mangel) (11). Längerfristig ist auch das Risiko einer mit einem posttraumtischen Stresssyndrom assoziierten Depression erhöht (18%) (12).

Bei einer leichten NVP-Symptomatik scheint die Versorgung des Ungeborenen gewährleistet. Feten von Frauen mit HG hingegen, haben eine leicht erhöhte Inzidenz an intrauterinen Wachstumsrestriktionen (IUWR), niedrigerem Geburtsgewicht und Frühgeburtsraten (12). Diese Komplikationen scheinen mit dem Schweregrad und der Dauer der HG zu korrelieren. In extremen Fällen mit Gewichtsverlust von >15% wurde letztlich eine Assoziation mit einem kleineren Kopfumfang, einem signifikant reduziertem kortikalen Hirnvolumen und einem erhöhten Risiko für neurologische Entwicklungsstörung und Autismus beschrieben (13, 14).

Abklärungen

Jede gewöhnliche Schwangerschaftskontrolle umfasst die Erhebung der Vitalparameter. Eine leichte Nausea und gelegentliches morgendliches Erbrechen (leichte NVP, PUQE-Score <6) im ersten Trimenon bedarf, bei sonst unauffälliger Anamnese, keiner weiteren Abklärungen. Bei mittelschwerer NVP (PUQE-Score 7-12) und HG (PUQE-Score >12) sollen aber weitere Abklärungen zur Abschätzung des Schweregrades und insbesondere auch zum Ausschluss von Differentialdiagnosen erfolgen. Der Expertenbrief No. 76 empfiehlt hierzu, falls nicht bereits erfolgt, die Erhebung eines Urinstix, des maternalen Gewichtes, eine Ultraschalluntersuchung (Ausschluss einer Mehrlingsschwangerschaft oder Blasenmole) sowie eine Blutuntersuchung (Infektlabor, Elektrolyten, Nieren-, Leber und Schilddrüsenfunktionstest). In schweren Fällen folgen weitere Blutanalysen wie Blutgasanalyse und Vitaminstatus (insb. Vitamin B1) sowie weitere, klinisch orientierte Untersuchungen zum Ausschluss einer zugrunde liegender Pathologie (6).

Stufenschema Therapie

NVP und HG sollen mit einem symptomadaptierten Stufenschema behandelt werden (Tab. 2). Ziele dabei sind die Symptomreduktion, die Verbesserung der Lebensqualität und das Vorbeugen schwerer Komplikationen bei den betroffenen Frauen und Feten/Kindern. Die Behandlung soll zudem nach dem Prinzip «so viel wie nötig, so wenig wie möglich» erfolgen, um die potentiellen fetalen Auswirkungen der pharmakologischen Therapie möglichst kleinzuhalten (6).

1. Diät und Lebensstilveränderungen

Kleine Anpassungen in der Diät und im Lebensstil können bei leichter NVP bereits sehr entlastend wirken. Hierzu gehört das Vermeiden von einem ganz leeren oder einem zu vollen Magen. Dies lässt sich mit regelmässigen, kleinen Malzeiten erreichen (15, 16).
Zwischensnacks mit trockenen und proteinhaltigen Nahrungsmitteln (z.B. Knäckebrot) und auch das Verzehren derselben bereits vor dem Aufstehen, können helfen (17, 18). Zudem kann der Verzicht von Eisenpräparaten und grossen Mulitvitamintabletten Linderung der NVP Symptomatik bringen (24). Folsäure Monopräparate sollten, wenn irgendwie möglich, beibehalten und weiter eingenommen werden.

2. Komplementärtherapie

Es konnte gezeigt werden, dass Ingwer und Ingwerpräparate (z.B. Zintona® p.o.) Nausea reduzieren können, nicht aber die Anzahl von Erbrechen (1, 19). Bei Akupunktur und Akupressur gibt es keine klare Evidenz in der Behandlung von NVP (19, 20). Der Placebo-Effekt kann sich für einige Patientinnen aber durchaus positiv auswirken.

3. Pharmakologische Stufentherapie

Die erste Linie der medikamentösen Therapie besteht aus der Substitution von Pyridoxin (Vitamin B) per p.o. (6). Auch hierzu gibt es gute Evidenz für einen positiven Effekt auf die Nausea, nicht aber aufs Erbrechen (1). Bei Sodbrennen kann es Sinn machen zusätzlich einen Protonen-Pumpen-Inibitor zum Beispiel Esomeprazole (Omeprazol® p.o.) zu verordnen.

Als Zweitlinientherapie wird zusätzlich ein Antihistaminikum, entweder ein Kombinationspräparat mit Meclozin/Pyridoxin/Koffein (Itinerol B6® p.o) oder mit dem etwas neuere Präparat mit Doxylamin/Pyridoxin (Cariban® p.o), erfolgreich angewandt. Beide diese Medikamente gelten als Mittel der Wahl bei NVP Symptomatik (6, 21).

Als Linie 3 wird die Therapie zusätzlich mit einem Dopaminantagonist ausgebaut (Largagtil® p.o oder Primperan/Paspertin® p.o)(6). Spätestens hier sollte auch eine psychologische Unterstützung angeboten werden.

In 4. Linie wird die Zugabe von einem Serotoninantagonisten (Ondansetron®/Zofran®) empfohlen. Der Erfahrungswert der Anwendung dieses Präparates in der Schwangerschaft ist sehr hoch (Embryotox). Da ein geringes Risiko an Teratogenizität – es wurden Fälle von Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Ventrikelseptumdefekt und Nierenagenesie beschrieben, jedoch mit geringer Evidenz (17, 18) – nicht ausgeschlossen werden kann, sollte es nur bei ausgeprägter Symptomatik und Versagen der primär empfohlenen Antiemetika eingesetzt werden (6, 21). Ab Linie 4 der medikamentösen Therapie sollte zusätzlich die Notwendigkeit einer Hospitalisation und die Umstellung der per os Medikation auf eine intravenöse Gabe der Präparate evaluiert werden.

In Linie 5 der pharmakologischen Therapie wird zusätzlich Methylprednisolon (Zolu-Medrol®) angewandt. Je nach Ansprechen der Therapie muss auch der Bedarf an Nahrungszusätzen (weitere Vitamine i.v.) sowie die Umstellung auf eine enterale oder sogar parenterale Ernährung in Erwägung gezogen werden (6).

Prävention

Leider gibt es keine gute Evidenz für die Vermeidung von Nausea und Erbrechen in der Schwangerschaft. Eine präkonzeptionelle Beratung mit gemeinsamen Planen eines frühzeitigen Managements, sollte es zu Symptomen von NVP kommen, trägt sicherlich zu einer gewissen psychologischen Sicherheit bei.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Ladina Vonzun

Klinik für Geburtshilfe
UniversitätsSpital Zürich
Frauenklinikstrasse 10
8091 Zürich

ladina.vonzun@usz.ch

Prof. Dr. med. Begoña Martinez de Tejada

Faculté de Médecine, Université de Genève, Suisse.
Département de pédiatrie, gynécologie et obstétrique
Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG)
30 Boulevard de la Cluse
1205 Genève, Suisse

bamt@hcuge.ch

Die Autorinnen haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

◆ NVP sind sehr häufige (50-80%) Schwangerschaft assoziierte Symptome, welche häufig unterschätzt werden.
◆ Die schwere Form der HG (0.3-3%) geht mit einem erhöhten Risiko für mütterliche und fetale Morbidität und Mortalität einher.
◆ Das Erfragen von NVP Symptomatik soll ab der ersten Schwangerschaftskontrolle in die Anamnese integriert werden.
◆ Die Therapie der NVP soll nach einem Stufenschema erfolgen, welches mit diätetischen Massnahmen, Komplementärmedizin und Vitamingabe beginnt und mit einer pharmakologischen Therapie eskaliert wird.

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Aktuelle Lipid-Therapie

Zahlreiche Daten haben gezeigt, dass ein erhöhter Low-Density-Lipoprotein-Cholesterinspiegel kausal mit der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zusammenhängt. Daher ist die Senkung des LDL-C-Werts eine Schlüsselstrategie zur Senkung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität, mit einer kontinuierlichen linearen Korrelation zwischen der LDL-C-Senkung und dem kardiovaskulären Nutzen. Basierend auf den verfügbaren Evidenzen fokussieren sich aktuelle Leitlinien auf die Reduzierung der atherosklerotischen Lipoproteine. Sie haben die LDL-C-Ziele weiter gesenkt und fordern den Einsatz wirksamerer therapeutischer Interventionen, insbesondere den Einsatz von Kombinationstherapien. Neben Statinen, Ezetimibe und den gegen PCSK9 gerichteten monoklonalen Antikörpern werden derzeit neue Lipidsenker in klinischen Phase-3-Studien untersucht, und weitere sind in der Entwicklung.

Plenty of data have demonstrated that elevate low-density lipoprotein cholesterol is causal related to development of cardiovascular disease. As such, lowering LDL-C is a key strategy for reducing cardiovascular morbidity and mortality, with a continuous linear correlation between LDL-C reduction and cardiovascular benefit. Based on these observations, current guidelines focused on reduction of atherosclerotic lipoproteins and have further lowered LDL-C goals and call for the use of more effective therapeutic interventions, especially use of combination therapies. In addition to statins, ezetimibe and the monoclonal antibodies targeting PCSK9, new lipid-lowering agents are currently studied in phase 3 clinical trials, and more are in development.
Key Words: Statins, PCSK9 inhibitors, Bempedoic acid, cardiovascular risk, ezetimibe

Genetische, epidemiologische und Studiendaten haben gezeigt, dass LDL-Cholesterin (LDL-C) eine Ursache für atherosklerotische Gefässerkrankungen (ASCVD) ist. Die pharmakologische Behandlung der Hypercholesterinämie ist eine der wichtigsten Grundlagen, um die Zahl der ASCVD in der Primär- und Sekundärprävention zu verringern (1).

Neben der Statintherapie, dem Goldstandard der lipidsenkenden Therapie, gibt es viele alte und neue Medikamente zur Senkung des LDL-C und des kardiovaskulären Risikos. Darüber hinaus stehen jetzt auch andere Zielmoleküle wie Lipoprotein(a) und Triglyceride im Mittelpunkt der Arzneimittelentwicklung (2).

Diese Übersicht soll die aktuell verfügbaren Daten zusammenfassen und einen kurzen Überblick über die neu auf den Markt kommenden Medikamente geben.

Statin-Therapie

Statine, Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase, reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber. Dies führt zu einer Verringerung des intrazellulären Cholesterins, fördert die Expression des LDL-Rezeptors in den Hepatozyten, erhöht die Aufnahme von LDL und steigert die LDL-Clearing-Kapazität (3).

Neben der wirksamen Senkung des LDL-C im Plasma haben Statine nachweislich entzündungshemmende und antioxidative Wirkungen, verbessern die endotheliale Dysfunktion und stabilisieren/verringern die Plaques (4).

Die durch Statine induzierte Senkung des LDL-C ist dosisabhängig, wenngleich die Reaktion aufgrund verschiedener Faktoren wie Genetik, biologische Verfügbarkeit, Ausgangs-LDL-C-Spiegel, Therapietreue und Verwendung von Arzneimitteln, die den Statin-Plasmaspiegel erhöhen oder senken können, unterschiedlich ausfallen kann (5).

Statine sind der Eckpfeiler der pharmakotherapeutischen Behandlung von Dyslipidämien zur Senkung des kardiovaskulären Risikos: Der Einsatz von Statinen wurde mit einer Verringerung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität sowie der Gesamtmortalität in der Sekundärprävention (5) und in bestimmten Populationen der Primärprävention in Verbindung gebracht (6).

Einige Bereiche, in denen Unstimmigkeiten bestehen, führen häufig zu Diskussionen, wie z. B. der Einsatz von Statinen in der Primärprävention im Alter von 75-80 Jahren.

Statine werden im Allgemeinen gut vertragen, und obwohl häufige (Myalgie, Transaminasen- oder CK-Erhöhung) und seltene (Myositis/Myopathie, Rhabdomyolyse, neu auftretender Diabetes mellitus und Leberversagen) Nebenwirkungen bekannt sind, überwiegen die Vorteile die potenziellen Risiken in den von den Leitlinien empfohlenen Populationen (3,5,7,9).

Ezetimibe

Ezetimibe zielt auf die intestinale Absorption ab, indem es die Niemann-Pick C1-like 1-Rezeptoren hemmt, ein Protein im Magen-Darm-Trakt, das für die Cholesterinabsorption von entscheidender Bedeutung ist, was zur Folge hat, dass die biliäre Cholesterinabsorption auf der Ebene des Bürstensaums des Darms gehemmt wird (7).

Ezetimibe verringert die Cholesterinmenge, die der Leber zugeführt wird. Als Reaktion reguliert die Leber die Expression von LDL-Rezeptoren (LDLR) hoch, wodurch die LDL-Clearance aus dem Blut erhöht wird (7, 8).

Es hat sich gezeigt, dass Ezetimibe, wenn es zu einer laufenden Statintherapie hinzugefügt wird, LDL-C zusätzlich senkt und kardiovaskuläre Ereignisse in der Sekundärprävention von ASCVD reduziert (9). Als Monotherapie ist Ezetimibe gut verträglich und hat nur wenige unerwünschte Wirkungen: Die häufigsten Beschwerden sind gastrointestinale Nebenwirkungen, einschliesslich Bauchschmerzen und Durchfall (9).
Ezetimibe wird in erster Linie zur Senkung des LDL-C-Wertes als Zusatztherapie bei Patienten eingesetzt, die trotz maximal verträglicher Statintherapie den Ziel-LDL-C-Wert nicht erreichen, oder bei Patienten, die kein Statin vertragen.

Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9)-Inhibitoren

PCSK9 ist ein Protein, das die Expression von LDLR auf den Hepatozyten reguliert und so die Zerstörung der LDLR verringert (10). Die Hemmung von PCSK9 kann mit Hilfe von monoklonalen Antikörpern (Alirocumab und Evolocumab) oder RNA-Silencing-Medikamenten (Inclisiran) erreicht werden.
Monoklonale Antikörper (Alirocumab und Evolocumab) haben unabhängig von der Hintergrundtherapie bei einer Vielzahl von Patienten eine starke LDL-C-Senkung bewirkt, und randomisierte klinische Studien haben gezeigt, dass diese Medikamente den LDL-C-Wert und ASCVD-Ereignisse bei Patienten mit chronischer ASCVD (11, 12) und nach akutem Koronarsyndrom verringern können (13, 14).

Inclisiran ist eine neuartige, “first in class” Therapie auf der Grundlage einer kleinen interferierenden RNA (siRNA) zur Hemmung der Leberproduktion von PSCK9.

Einer der potenziellen Vorteile von Inclisiran ist, dass es weniger häufig verabreicht werden muss (Anfangsdosis, nach 3 Monaten und danach alle 6 Monate). In den Studien ORION-9, ORION-10 und ORION-11 wurde die Verabreichung von Inclisiran bei Patienten mit Heterozygoter Familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) und ASCVD untersucht, die eine maximal verträgliche Statindosis mit oder ohne Ezetimibe erhielten. Inclisiran führte zu einer fast 50%igen Senkung des LDL-C (15).

Klinische Ergebnisdaten zu Inclisiran liegen noch nicht vor. (NCT05030428), eine gepoolte Analyse von ORION-9, ORION-10 und ORION-11 auf Patientenebene deutet jedoch auf einen potenziellen Nutzen der LDL-C-Senkung mit Inclisiran für kardiovaskuläre Krankheiten hin, mit einem potenziellen Nutzen für die Verringerung von schweren kardiovaskulären Komplikationen (major adverse cardiac event, MACE) (16).
In der Schweiz ist die Verwendung von PCSK9-Inhibitoren bei Patienten, die spezielle Anforderungen erfüllen, erlaubt (www.spezialitätenliste.ch).

Bempedoinsäure

Bempedoinsäure (ETC-1002) ist ein relativ kleines Molekül, welches als „Pro-Drug“ wirkt, die durch das Enzym Very Long-Chain Acyl-CoA Synthetase-1 (ACSVL1) in der Leber in den Wirkstoff umgewandelt wird. Dadurch wird das Enzym ATP-Citrat-Lyase gehemmt, das für die Biosynthese von Cholesterin wichtig ist.

Dieses Enzym kommt vor allem in der Leber vor, nicht jedoch in der Skelettmuskulatur (17).

Die wichtigste Studie, die CLEAR-Harmony-Studie (18) schloss Patienten mit klinisch manifester Atherosklerose, heterozygoter Atherosklerose, heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder beidem und einem LDL-C-Wert von mindestens 1,8 mmol/l unter maximal verträglicher Statintherapie ein und randomisierte sie im Verhältnis 2:1 auf eine Behandlung mit Bempedoinsäure oder Placebo.

In der CLEAR-Harmony-Studie wurde eine Senkung des LDL-C um 12,6-16,5 % im Vergleich zu Placebo beobachtet. Ähnlich wie bei Statinen, aber im Gegensatz zu Ezetimibe oder PCSK9-Inhibitoren, kam es zu einer Senkung des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins, (hsCRP) (18).
In der kürzlich veröffentlichten CLEAR Outcomes-Studie (19) wurden Patienten mit Statinintoleranz untersucht und die Wirkung von Bempedoinsäure mit der von Placebo vor einem statinfreien Hintergrund verglichen. In dieser randomisierten Studie wurde Bempedoinsäure mit einem geringeren Risiko für das Auftreten von MACE (Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen, nicht tödlicher Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall) in Verbindung gebracht.

Patienten im Alter von 18 bis 85 Jahren waren teilnahmeberechtigt, wenn sie eines der beiden Kriterien für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko erfüllten – ein früheres kardiovaskuläres Ereignis (Patienten für die Sekundärprävention) oder klinische Merkmale, die sie mit einem hohen Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis behafteten (Patienten für die Primärprävention); alle Patienten mussten angeben, dass sie nicht in der Lage oder nicht willens waren, ein Statin zu erhalten („statin-intolerante“ Patienten) (19).

LDL-C und CRP wurden durch die Therapie mit Bempedoinsäure signifikant gesenkt, und das Risiko eines primären Endpunkt-Ereignisses (Tod durch kardiovaskuläre Ursachen, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder koronare Revaskularisation) war in der Bempedoinsäure-Gruppe signifikant geringer als in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio, 0,87; 95% CI, 0,79 bis 0,96; P=0,004) (19).

Die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Ereignissen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und unerwünschten Ereignissen, die zum Abbruch des Studienprogramms führten, unterschied sich nicht signifikant zwischen der Bempedoinsäure- und der Placebogruppe; insbesondere wurden Myalgien bei 5,6 % der Patienten in der Bempedoinsäuregruppe und bei 6,8 % der Patienten in der Placebogruppe gemeldet (1).
In der Bempedoinsäure-Gruppe war dagegen die Inzidenz von Hyperurikämie, Gicht und Cholelithiasis höher als in der Placebo-Gruppe (19).
In der Schweiz kann Bempedoinsäure durch einen Spezialisten unter spezifischen Bedingungen verschrieben werden (www.spezialitätenliste.ch).

Familiäre Hypercholesterinämie

Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist die häufigste autosomal-dominante genetische Störung, von der weltweit etwa 30 Millionen Menschen betroffen sind. Sie ist durch lebenslang stark erhöhte LDL-C-Werte und damit ein erhöhtes Risiko für ischämische Herzerkrankungen gekennzeichnet (20). FH wird durch Mutationen in den Genen LDLR, APOB und PCSK9 verursacht, die für den LDL-R, seinen Liganden Apolipoprotein B bzw. Proprotein-Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9 kodieren, der in den Abbau des LDL-Rezeptors involviert ist. Darüber hinaus kann ein erhöhtes Lipoprotein(a) 25 % der klinischen FH-Diagnosen erklären (20). Personen mit FH werden anhand verschiedener diagnostischer Kriterien identifiziert, entweder in der Primärversorgung durch eine positive Familienanamnese von vorzeitiger ASCVD und persönlicher Hypercholesterinämie oder in Krankenhäusern bei Patienten mit vorzeitiger ASCVD (20). Europäische und US-amerikanische Leitlinien empfehlen, Personen mit FH zu identifizieren, um eine LDL-Cholesterin-senkende Therapie früh im Leben zu beginnen, und damit ASCVD und einen frühen Tod zu verhindern (2, 21, 22).

Das Cascade Genetic Testing of Familial Hypercholesterolemia, die (CATCH)-Studie (NCT04419090) wurde entwickelt, um ein ethisches, genetisches Kaskaden-Screening-Programm für FH in der Schweiz zu evaluieren (23).

Lipoprotein(a)

Lipoprotein(a) [Lp(a)] ist ein LDL-ähnliches Lipoprotein, bei dem Apoprotein(a) kovalent an ApoB gebunden ist (24). Epidemiologische und genetische Studien haben gezeigt, dass erhöhte Lp(a)-Spiegel mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Aortenklappenverengung verbunden sind (24).

Die Verteilung der Lp(a)-Werte variiert je nach ethnischer Zugehörigkeit: Der Großteil der Bevölkerung hat niedrige Lp(a)-Werte, aber ein konsistenter Prozentsatz der Bevölkerung hat Lp(a)-Werte von >50 mg/dL, was als Schwellenwert festgelegt wurde, ab welchem Lp(a) das Lebenszeitrisiko für ASCVD erhöht (24).

Bislang gibt es keine zugelassenen Medikamente, die speziell auf Lp(a) abzielen. Medikamente, die auf PCSK9 gerichtet sind (Evolocumab, Alirocumab und Inclisiran), senken den Lp(a)-Spiegel um etwa 20%, Die Senkung von Lp(a) verringert unabhängig davon das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, was Lp(a) als therapeutisches Ziel unterstützt.

Einige Medikamente, die den Lipoprotein(a)-Spiegel um 80 % oder mehr senken, werden derzeit untersucht. Pelacarsen ist ein Antisense-Oligonukleotid, das die Lp(a)-Spiegel bei Patienten mit hohen Werten und ASCVD dosisabhängig (35 %-80 %) senkt; es wurden dabei keine Veränderungen der Thrombozyten-, Nieren- oder Leberfunktion beobachtet, wobei leichte Reaktionen an der Injektionsstelle die häufigste unerwünschte Nebenwirkung waren (25).

Olpasiran ist eine siRNA, die Lp(a)-Werte bei Patienten mit ASCVD und erhöhtem Lp(a) dosisabhängig (70,5 % bis 100 %) senkt; die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Olpasiran-Behandlung waren Reaktionen an der Injektionsstelle (26). In zwei laufenden Studien werden die Auswirkungen von Pelacarsen oder Olpasiran auf das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse untersucht (NCT04023552, NCT05581303).
SLN360 schliesslich ist eine weitere siRNA, die in einer Phase-1-Studie nachweislich den Lp(a)-Spiegel senkt (17). Experten schlagen vor, dass Lp(a) einmal im Laufe des Lebens gemessen werden sollte (24).

Triglyzeride

Triglyzeride (TG) sind ein wichtiger Faktor bei der Atherosklerose. Obwohl Studien widersprüchliche Beobachtungen geliefert haben, hat die Genetik eindeutig gezeigt, dass Funktionsverlust-Mutationen in Genen, die mit reduzierten TG-Spiegeln assoziiert sind, auch mit einem reduzierten kardiovaskulären Risiko verbunden sind. Insbesondere ist der klinische Nutzen einer TG-Senkung vergleichbar mit dem einer LDL-C-Senkung pro Einheit ApoB (27). So wurde in der PROMINENT-Studie, in der die Wirkung des seletiven Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors α-Pemafibrat untersucht wurde, die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Hypertriglyceridämie nicht reduziert, obwohl TG und andere Lipide, nicht aber ApoB gesenkt wurden (28). Eine ähnliche Beobachtung stammt aus der STRENGTH-Studie mit EPA+DHA, während in den REDUCE-IT-Studien unter der Therapie mit icosapent ethyl eine signifikante 25 prozentige Verringerung der kardiovaskulären Ereignisse meldete, die mit einer signifikanten Senkung von TG und apoB einherging (29).

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Prof. Dr. med. Isabella Sudano

Hypertonie-, Lipid-, Tabakentwöhnungssprechstunde
Kardiovaskuläre Forschung
Universitäres Herzzentrum, Klinik für Kardiologie
UniversitätsSpital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zürich

isabella.sudano@usz.ch

Consulting fees, travel grant and honoraria paid to the University of Zürich from: Amgen, Amaryn, Astra Zeneca, Daiichi Sankio, Medtronic, MSD, Novartis, Recordati, Sanofi und Servier.

◆ Die Senkung von LDL-C und apoB ist entscheidend für den klinischen Nutzen. Es besteht eine klare lineare Beziehung zwischen der Senkung der atherosklerotischen Lipoproteine und der Verringerung des kardiovaskulären Risikos: je niedriger, desto besser, je früher, desto besser.
◆ Der Einsatz von Kombinationstherapien, die auf verschiedene Wirkmechanismen abzielen, kann die Wirksamkeit der Behandlung erhöhen und die Nebenwirkungen der einzelnen Medikamente minimieren.
◆ Bei Patienten, die Statine nicht vertragen, sollte der Einsatz von Ezetimibe, Bempedoinsäure und PCSK9-Inhibitoren empfohlen werden.
◆ Familiäre Hypercholesterinämie ist ein sehr wichtiger Risikofaktor, der immer noch unterdiagnostiziert wird.

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