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Virale respiratorische Infektionen

Respiratorische Viren sind die häufigsten Erreger von Atemwegsinfektionen. Obwohl die Infektionen meist unkompliziert und selbstlimitiert verlaufen, führen sie doch zu einer erheblichen vorübergehenden gesundheitlichen Beeinträchtigung und können von Komplikationen wie einer Asthma- oder COPD-Exazerbation oder von einer bakteriellen Superinfektion begleitet sein. Dies gilt besonders bei kleinen Kindern, Betagten und bei Personen mit Grunderkrankungen oder Immunsuppression. Eine Erregerdiagnostik ist nur bei gefährdeten Personen sinnvoll. Eine antivirale Therapie und eine Prophylaxe mittels Impfung ist jedoch einzig gegen Grippeviren und gegen SARS-CoV-2 verfügbar.

Viruses are the most common cause of respiratory infections. Although the infection mostly proceeds uncomplicated and self-limited, they do lead to significant temporary health impairment and can be accompanied by complications such as asthma or COPD exacerbations or by bacterial superinfection. This is particularly the case in young children, the elderly and in people with underlying diseases or immunosuppression. Diagnosis of the viral etiology is only sensible for persons at risk. However, an antiviral therapy and a prophylaxis by means of vaccination are solely available against influenza viruses and SARS-CoV-2.
Key Words: Atemwegsinfektion, Tröpfchenübertragung, respiratorische Schutzmassnahmen, Antigen-Schnelltest, Prophylaxe.

Viren verursachen >80% der Atemwegsinfektionen und sie können sowohl die oberen, wie auch die unteren Atemwege befallen. Infektionen treten grundsätzlich bei Personen in allen Altersgruppen auf. Bei immunkompetenten Kindern und Erwachsenen sind virale respiratorische Infektionen in der Regel mild und auf die oberen Atemwege beschränkt. Ein schwerer Krankheitsverlauf ist häufiger bei Kleinkindern, Betagten, Personen mit Begleiterkrankungen und bei Immunkompromittierten. Symptome variieren mit dem Alter, allenfalls vorhandenen Begleiterkrankungen, Impfstatus und dem aktuell zirkulierenden Virusstamm. Als Symptome können laufende oder verstopfte Nase, Halsweh, Husten, Niessen oder Kopfschmerzen auftreten. Die Erkrankung dauert in der Regel 5 bis 10 Tage, doch kann es 2-3 Wochen oder länger bis zur vollständigen Erholung dauern. Da die verschiedenen Viren sich in unterschiedlichen anatomischen Bereichen der Atemwege vermehren, können sie unterschiedliche Syndrome auslösen: Rhinitis, Pharyngitis, Laryngitis, Laryngotracheobronchitis (Croup), Bronchiolitis oder Pneumonie, bis hin zu respiratorischem Versagen (1-4). Die Abgrenzung ist jedoch unscharf, so dass keine Erregerdiagnose aufgrund des klinischen Bildes möglich ist. Wenn durch die Ausschüttung von Zytokinen Allgemeinsymptome wie Fieber, Frösteln, Gliederschmerzen, Schwäche oder Appetitlosigkeit verursacht werden, spricht man von einer influenza-ähnlichen Erkrankung. Respiratorische Viren sind auch wichtige Auslöser von Exazerbationen von Asthma und COPD und können zur Dekompensation einer Herzinsuffizienz führen (5-7). Eine weitere Komplikation sind sekundäre bakterielle Infektionen von Lunge, paranasalem Sinus oder Mittelohr.

Infektionen mit respiratorischen Viren treten in aller Regel saisonal gehäuft auf, in der nördlichen Hemisphäre von November bis April, wobei der Zeitpunkt der höchsten Prävalenz von Virus zu Virus leicht unterschiedlich ist (8, 9). Infektionen hinterlassen eine transiente, nur partiell protektive Immunität. Deshalb sind Reinfektionen häufig. Alle wichtigen respiratorischen Viren sind RNA-Viren (Tab. 1).

Das Respiratorische Syncytialvirus (RSV) infiziert bis zum Alter von 2-3 Jahre fast alle Kinder und ist in dieser Altersgruppe der wichtigste Erreger von Bronchiolitis und Pneumonie (10-12). Auch bei Personen mit einer Immunsppression kann RSV eine Pneumonie verursachen.
Die humanen Influenzaviren werden in 3 Genera unterteilt (13):
Influenzaviren A (INA) können viele verschiedene Tiere und den Menschen infizieren. Sie werden nach den Subtypen der Oberflächenproteine Hämagglutinin (HA) und Neuraminidase (NA) eingeteilt. Bei den menschlichen INA kommen 3 HA-Subtypen (H1, H2, H3) und 2 NA-Subtypen (N1, N2) vor. INA sind häufigen genetischen Mutationen unterworfen (antigenic drift), was zu jährlichen epidemischen Ausbrüchen führt. Diese treten meist zwischen Dezember und Februar auf und führen zu einer erheblichen Morbidität und Mortalität in der Gesellschaft. Grössere genetische Veränderungen (antigenic shift) können zu grossen, weltweiten Pandemien führen.
Influenzaviren B infizieren v.a. Menschen und sind genetisch weniger divers. Der antigenic drift ist weniger ausgeprägt und es gibt keinen antigenic shift (und somit auch keine Pandemien).
Influenzaviren C sind weniger häufig und meist mit dem Krankheitsbild einer banalen Erkältung assoziiert.
Die 4 Serotypen von Parainfluenza (PIV 1-4) und das Metapneumovirus sind bei Kindern zwischen 6 Monaten und 12 Jahren die Verursacher von Bronchiolitis und Pneumonie (v.a. PIV3 bei Kleinkindern) (1,14). PIV 1 ist der Erreger des Croup (Laryngotracheobronchitis).

Rhinoviren und Coronaviren sind vor allem die Erreger der banalen Erkältung. Infektionen mit Rhinoviren können zudem Exazerbationen von Asthma und COPD, oder die Dekompensation einer latenten Herzinsuffizienz auslösen. Drei besondere Coronaviren haben in den letzten Jahren als Verursacher schwerer Pneumonien eine besondere Rolle gespielt. Das severe acute respiratory syndrome corona virus (SARS-CoV-1) war der Verursacher des SARS-Ausbruchs von 2003. Das Virus hat sein Reservoir in Tieren und führte zu mehr als 8000 erkrankten Personen mit rund 800 Todesfällen. Seit 2004 sind keine weiteren Fälle mit SARS-CoV-1 aufgetreten. Das middle east respiratory syndrome corona virus (MERS-CoV) tritt fast ausschliesslich auf der Arabischen Halbinsel auf. Reservoir des Virus sind wahrscheinlich Kamele. Im Dezember 2019 ist ausgehend von Tieren und wiederum in Südost-China das SARS-CoV-2 aufgetreten, das die Covid-19-Pandemie 2020 bis 2023 ausgelöst hatte.

Transmission

Respiratorische Viren werden v.a. durch Tröpfchen/Aerosole leicht von Person zu Person übertragen (15). Tröpfchen weisen einen Durchmesser von >5 μm auf und fliegen bis zu 2 m weit. Die Erfahrung aus der Covid-Pandemie haben dieses Konzept in Frage gestellt (16-17).

Bei allen Aktivitäten der Atemwege (Atmen, Sprechen, Husten, Niesen, Singen etc.) werden grosse und kleine Tröpfchen gebildet, die alle Viren transportieren können. Die Partikeldichte ist am höchsten nahe der Quelle und Aerosole werden in einem Raum angereichert, wenn die Lüftung nicht ausreichend ist. Die Inkubationszeit nach einer Exposition beträgt 1-4 Tage. Die Virusausscheidung durch infizierte Personen setzt bereits 24 bis 48 Std. vor Auftreten von respiratorischen Symptomen ein. Die Inokulation erfolgt über den oberen Respirationstrakt, primär die Nase oder die Augen und die Viren vermehren sich im Epithel der grossen oder kleinen Atemwege, ohne eine systemische Infektion hervorzurufen. Je nach Virus führt dies zu einer Entzündung mit erhöhter mukosaler Sekretion, Leukozyten-Infiltration. Das Ziliarepithel der Atemwege kann zerstört werden, wodurch der Reinigungsmechanismus des Epithels und die Funktion der Phagozyten gestört wird. Dies erhöht die Empfänglichkeit für bakterielle Superinfektionen. Erst wenn von aktivierten Lymphozyten Zytokine freigesetzt werden, treten systemische Krankheitszeichen auf (18).

Diagnostik

Die Infektionen sind meist selbstlimitiert und eine konkrete Erregerdiagnose deshalb in der Regel nicht notwendig. Aus epidemiologischen Gründen kann dies dennoch wünschenswert sein. Bei Patienten mit einem schweren Krankheitsverlauf und bei Patienten mit einem hohen Risiko für Komplikationen, ist sie sogar notwendig, um die Möglichkeit einer antiviralen Therapie beurteilen zu können.

In diesen Fällen sollte die Probenentnahme so früh als möglich nach Beginn der Symptome erfolgen, da die Menge des Virus im Sekret im Verlauf rasch abnimmt. Generell haben Kinder eine höhere Viruslast und scheiden das Virus länger aus als Erwachsene. Bei Immunschwäche ist die Dauer der Virusausscheidung verlängert. Nasopharyngeale Aspirate sind besonders bei kleinen Kindern, die reichlich muköses Sekret produzieren, hilfreich (19-21). Bei älteren Kindern und bei Erwachsenen, die weniger Sekret produzieren, sind nasopharyngeale oder nasale Abstriche besser geeignet. Die kombinierte Entnahme eines Abstriches von Nasopharynx und Rachen ergibt oft eine höhere Ausbeute.

Die Probenentnahme sollte von einer ausgebildeten und erfahrenen Person vorgenommen werden, die eine Mund-Nasen-Maske und einen Augenschutz trägt.

Zurzeit stehen zwei Testverfahren für den Nachweis von respiratorischen Viren im Vordergrund: Festphasen-Immunoassays und Nukleinsäure-Amplifikations-Verfahren, insbesondere die reverse-transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR).

Festphasen-Immunoassays

Sogenannte Antigen-Schnelltests basieren auf der Technik der Immunchromatographie. Ihr Vorteil ist die einfache Anwendung und der Umstand, dass das Resultat sofort verfügbar ist. Es ist wichtig zu beachten, dass die Tests auf jeweils genau definiertes Probenmaterial (Nasen- bzw. Nasopharyngeal-Abstrich bzw. Nasopharyngeal-Aspirat) abgestimmt wurden und entsprechend verwendet werden sollten. Antigen-Schnelltests stehen nur für ausgewählte virale Erreger zur Verfügung: Influenza A und B, RSV, SARS-CoV-2. Ein wesentlicher Nachteil der Schnelltests ist deren begrenzte Sensitivität, die im Bereich von ca. 70% liegt (22-24). Bei tiefer Virusprävalenz ist zudem der Anteil falsch positiver Resultate erhöht. Schnelltests sollten deshalb nur in der epidemischen Phase angewandt werden.

Reverse-transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR)

Molekularbiologische Verfahren haben sich in den letzten Jahren als sehr sensitiv und spezifisch für den Nachweis und die Identifikation von respiratorischen Viren erwiesen und sie gelten als Referenzmethode. Die real-time RT-PCR ist heute die meist verwendete Methode und kann für den Nachweis eines breiten Spektrums von Erregern verwendet werden (25-26).

Es ist auch möglich, innerhalb von sehr kurzer Zeit Tests für neue Erreger zu entwickeln. Dies konnte in der Covid-19-Pandemie ausgenutzt werden. Die Methode erlaubt es auch, die Menge der nachgewiesenen Viren zu bestimmen. Die RT-PCR ist jedoch nur in spezialisierten Labors verfügbar und das Resultat steht somit nicht unmittelbar zur Verfügung.

Behandlung und Impfung

Die Behandlung von viralen Atemwegsinfektionen ist primär symptomatisch: Symptomminderung, Flüssigkeitsersatz und Sauerstoff. Eine antivirale Therapie ist nur gegen Influenza A und B sowie gegen SARS-CoV-2 verfügbar und kommt vor allem bei Personen mit einem Risiko für einen schweren Verlauf zum Einsatz. Im Falle von SARS-CoV-2 erleiden nach Impfungen und durchgemachten Infektionen fast nur noch immunsupprimierte Personen Komplikationen. Zur Prävention stehen Impfungen nur gegen die erwähnten Viren zur Verfügung. Die jährliche Influenza-Impfung ist für alle Risikopersonen gemäss den Richtlinien des BAG empfohlen. Das BAG/die EKIF hat kürzlich auch die Covid-Impfempfehlungen des Herbst 2023 veröffentlicht: Eine Boosterimpfung ist besonders gefährdeten Personen (BGP) und solchen über 65 Jahren empfohlen (sofern die letzte Impfung bzw. Infektion mehr als 6 Monate zurückliegt), nicht jedoch der übrigen Bevölkerung. Während der Covid-19-Pandemie konnte immungeschwächten Personen, vor allem solchen mit einer B-Zell-Depletion, eine passive Immunisierung mit Antikörpern angeboten werden. Wegen dem raschen Auftreten von immer neuen Virusvarianten neutralisieren die aktuell zur Verfügung stehenden Antikörperpräparate die aktuell zirkulierenden Viren nur sehr unzuverlässig und können deshalb nicht empfohlen werden. Als Prophylaxe einer schweren RSV-Pneumonie kann Kleinkindern mit einem relevanten Risiko (Frühgeborene vor der 35 Schwangerschaftswoche, Kinder mit einer bronchopulmonalen Dysplasie und solche mit einem hämodynamisch signifikanten angeborenen Herzvitium) Palivizumab angeboten werden. Die europäische Zulassungsbehörde EMA hat am 6. Juni 2023 einen RSV-Impfstoff für Erwachsene ab 60 Jahren zugelassen: Ein Impfstoff für Säuglinge wird bald folgen. Swissmedic hat jedoch noch keine Zulassung erteilt. Eine weitere Diskussion von Therapie und Impfung im Zusammenhang von Influenza und Covid-19 kann in dieser kurzen Übersicht nicht erfolgen.

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Dr. med. Gerhard Eich

Chefarzt Infektiologie
Stadtspital Zürich
Birmensdorferstrasse 497
8063 Zürich

Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Virale Atemwegsinfektionen verlaufen meist selbstlimitierend.
◆ Bei sehr jungen und bei betagten Patienten kann eine Infektion Asthma auslösen oder zu einer Exazerbation einer kardiopulmonalen Erkrankung führen.
◆ Immunkompromittierte Personen eliminieren das Virus schlechter und können zu langanhaltenden Virusausscheidern werden.
◆ Eine Diagnostik zum Virusnachweis ist nur bei gefährdeten Personen und besonders bezüglich Influenza und SARS-CoV-2 sinnvoll. Bei Kleinkindern vor allem aber auch bezüglich RSV.

1. Papenburg J, Boivin G. The distinguishing features of human metapneumovirus and respiratory syncytial virus. Rev Med Virol . 2010;20(4):245–260.
2. Call SAVollenweider MA, Hornung CA, Simel DL, McKinney WP. Does this patient have influenza? JAMA 2005;293(8):987–997.
3. Heinonen S, Peltola V, Silvennoinen H, Vahlberg T, Heikkinen T. Signs and symptoms predicting influenza in children: a matched case-control analysis of prospectively collected clinical data. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2012;31(7):1569–1574.
4. Shorr AF, Fisher K, Micek ST, Kollef MH. The burden of viruses in pneumonia associated with acute respiratory failure. Chest 2018;154(1): 84-90.
5. Busse WW, Lemanske RF Jr, Gern JE. Role of viral respiratory infections in asthma and asthma exacerbations. Lancet 2010;376(9743):826–834.
6. Matsumoto K, Inoue H. Viral infections in asthma and COPD. Respir Investig 2014;52(2):92–100.
7. Zwaans WA, Mallia P, van Winden ME, Rohde GG. 2014. The relevance of respiratory viral infections in the exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease-a systematic review. J Clin Virol 2014;61(2):181– 188.
8. Monto AS. Occurrence of respiratory virus: time, place and person. Pediatr Infect Dis 2004;23(1Suppl):S58–S64.
9. Monto AS. 2002. Epidemiology of viral respiratory infections. Am J Med 2002;112(Suppl 6A):4S–12S.
10. Hall CB. Respiratory syncytial virus and parainfluenza virus. N Engl J Med 2001;344(25):1917-28.
11. Pickles R, De Vincenzo JP. Respiratory syncytial virus (RSV) and its propensity for causing bronchiolitis. J Pathol 2015;235(2):266–276.
12. Murata Y, Falsey AR. Respiratory syncytial virus infection in adults. Antiviral Ther 2007;12(4):659–670
13. Nicholson KG, Wood JM, Zambon M. Influenza. Lancet 2003;362(9397):1733–1745.
14. Schildgen V, van den Hoogen B, Fouchier R, Tripp RA, Alvarez R, Manoha C, Williams J, Schildgen O. 2011. Human metapneumovirus: lessons learned over the first decade. Clin Microbiol Rev 24(4):734–754.
15. Hall CB. 2007. The spread of influenza and other respiratory viruses: complexities and conjectures. Clin Infect Dis 2007;45(3):353–359.
16. Pan M, Lednicky JA and Wu CY. Collection, particle sizing and detection of airborne viruses. J. Appl. Microbiology 2019;127(6): 1596-1611
17. Wang CC, Prather KA, Sznitman J, Jimenez JL, Lakdawala SS, Tufecki Z, Marr LC. Airborne transmission of respiratory viruses. Science 2001;373(6558): 981
18. Tisoncik JR, Korth MJ, Simmons CP, Farrar J, Martin TR, Katze MG. Into the eye of the cytokine storm. Microbiol Mol Biol Rev 2012;76(1):16– 32.
19. Macfarlane P, Denham J, Assous J, Hughes C. RSV testing in bronchiolitis: which nasal sampling method is best? Arch Dis Child 2005;90(6):634–635.
20. Lambert SB, Whiley DM, O’Neill NT, Andrews EC, Canavan FM, Bletchly C, Siebert DJ, Sloots TP, Nissen MD. Comparing nosethroat swabs and nasopharyngeal aspirates collected from children with symptoms for respiratory virus identification using real-time polymerase chain reaction. Pediatrics 2008;122:e615–e620.
21. de laTabla VO, Masiá M, Antequera P, Martin C, Gazquez G, Buñuel F, Gutiérrez F. 2010. Comparison of combined nose-throat swabs with nasopharyngeal aspirates for detection of pandemic influenza A/H1N1 2009 virus by real-time reverse transcriptase PCR. J Clin Microbiol 2010;48(10):3492–3495.
22. Chartrand C, Tremblay N, Renaud C, Papenburg J. 2015. Diagnostic accuracy of rapid antigen detection tests for respiratory syncytial virus infection: systematic review and meta-analysis. J Clin Microbiol 2015;53(12):3738–3749.
23. Grijalva CG, Poehling KA, Edwards KM, Weinberg GA, Staat MA, Iwane MK, Schaffner W, Griffin MR. 2007. Accuracy and interpretation of rapid influenza tests in children. Pediatrics 119:e6–e11.
24. Chartrand C, Leeflang MM, Minion J, Brewer T, Pai M. Accuracy of rapid influenza diagnostic tests: a meta-analysis. Ann Intern Med 2012;156(7):500–511
25. Mackay IM, Arden KE, Nitsche A. Real-time PCR in virology. Nucleic Acids Res 2002;30(6):1292–1305.
26. Espy MJ, Uhl JR, Sloan LM, Buckwalter SP, Jones MF, Vetter EA, Yao JD, Wengenack NL, Rosenblatt JE, Cockerill FR III, Smith TF. Real-time PCR in clinical microbiology: applications for routine laboratory testing. Clin Microbiol Rev 2006;19(1):165–256.

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Suizidalität erkennen und einschätzen

Die Zahl der Suizide ist in den letzten Jahren in der Schweiz zurückgegangen, sie liegt aber weiterhin auf einem hohen Niveau. Vollendeten Suiziden geht ein Prozess voraus, der als (sich entwickelnde) Suizidalität bezeichnet wird. Um Suizide zu verhindern, ist es wichtig, Suizidalität zu erkennen und entsprechende Interventionen einzuleiten. Es konnten verschiedene Risikofaktoren für Suizidalität identifiziert werden. Ein wesentlicher Risikofaktor ist das Vorliegen einer psychischen Erkrankung, v.a. von Depressionen. Durch die rechtzeitige Entdeckung und Behandlung einer psychischen Erkrankung lassen sich somit Suizide verhindern. Die rechtzeitige Entdeckung einer Suizidalität und einer evtl. dieser zugrundeliegenden psychischen Erkrankung (oder auch anderer Bedingungsfaktoren) stellt eine grosse Herausforderung dar. Die (rasche) Entwicklung eines tragfähigen Patient-Therapeutenkontakts ist hier ein wesentlicher Faktor, damit der Patient sich öffnet. Gelingt es nicht, in der Akutsituation eine solche Beziehung zu entwickeln, muss der Patient geschützt und ggf. eine Zwangseinweisung überlegt werden.

Although the number of suicides in Switzerland decreased within the last years, the number is still on a high level. The development of suicidality preceedes the committed suicide. It is important to recognize suicidality in the patients, in order to start the required interventions and, thus, prevent suicides. A substantial number of risk factors for suicides has been identified. In many cases an under[1]lying psychiatric illness, in particular depression, can be detected. The identification of suicidality resp. risk for a suicide in a patient right in time and of an underlying psychiatric illness (as well as other condition factors) presents a great challenge. The development of a trusting and sustainable relationship between patient and therapist/physician is an essential factor of success. If such a relationship can not be achieved in the acute situation and signs for a risk of suicide remain, a transfer to a closed ward for the safety of the patient has to be considered.
Key words: suicide, suicide prevention, depression, mental illness

Suizid und Suizidalität

Auch wenn die absolute Zahl der Suizide in der Schweiz in den letzten Jahren zurückgegangen ist, sind die Zahlen der vollzogenen Suizide weiterhin auf hohem Niveau.

Im Jahr 2020 gingen 1.3% der Sterbefälle auf Suizide zurück. Seit 1985 hat die absolute Zahl der Suizide kontinuierlich abgenommen und ist 2020 mit 972 Suiziden erstmals unter die 1000er-Grenze gefallen. Über 70% der Suizide geschahen bei Personen über 45 Jahren, wobei Männer wesentlich häufiger betroffen waren. Zugenommen hat hingegen die Anzahl der assistierten Suizide von 1196 im Jahr 2019 auf 1251 im Jahr 2020 (4,6%) (1, Abb.1). Die grosse Mehrzahl der Sterbehilfefälle betraf Menschen ab 65 Jahren (88%) oder Menschen mit einer unheilbaren Krankheit, die in absehbarer Zeit zu einem natürlichen Tod geführt hätte (1).

Im Vergleich zu den tatsächlich vollzogenen Suiziden, ist die Rate der Suizidversuche weitaus höher, Zahlen aus Deutschland zeigen Werte, die zwischen 80 und 150 pro 100’000 Einwohner liegen, sie sind am höchsten in den Jahren vor der Lebensmitte (ca. 40. Lebensjahr) und überwiegen bei Frauen (2).

Suiziden und Suizidversuchen geht ein Prozess voraus, der durch Denk- und Verhaltensweisen gekennzeichnet ist, die darauf ausgerichtet sind, den eigenen Tod anzustreben bzw. als mögliches Ereignis in Kauf zu nehmen. Dieser Prozess wird als Entstehung und Entwicklung von Suizidalität bezeichnet. Suizidalität gilt als eine ureigene menschliche Denk- oder Verhaltensmöglichkeit, die grundsätzlich allen Menschen möglich ist, und nicht als Krankheit.

Beim Wunsch, dem Leben ein Ende zu setzen, stellt sich die fundamentale Frage, ob es sich um eine Entscheidung aus freiem Willen oder eine durch andere Umstände beeinflusste Entscheidung, v.a. durch eine psychische Erkrankung, handelt. Ringel spricht im ersten Fall von dem sogenannten «gesunden Suizid», im Rahmen eines Bilanzsuizids (3). Wissenschaftlich erhobene Zahlen zeigen, dass es sich hier um weniger als 10% aller Suizide handelt (4). Die weitaus grössere Zahl geht mit einer gleichzeitig vorliegenden psychischen Erkrankung, v.a. einer Depression einher (4, 5). Grundsätzlich gelten für psychisch kranke Personen die gleichen Rechte (und Pflichten) wie für alle anderen Personen. Hier stellt sich insbesondere die Frage, ob es sich bei einem Patienten mit psychischer Erkrankung um eine autonome Entscheidung im Rahmen eines Bilanzsuizids handelt oder ob die Entscheidung zum Freitod durch die psychische Erkrankung beeinflusst wird und durch eine adäquate, spezifische Behandlung sich wieder ändert. Die psychische Erkrankung geht z.B. bei einer Depression nicht nur mit einer depressiv traurigen Stimmung einher, sondern auch das gesamte Denken, die kognitiven Prozesse und damit die Wertmassstäbe und die Lebensperspektive sind beeinträchtigt (6). Im Falle einer paranoiden Psychose, wenn ein Patient aufgrund seiner realitätsverzerrenden Wahnvorstellungen (etwa, weil er durch eine unsichtbare Macht verfolgt wird) keinen anderen Ausweg als den Suizid sieht, ist der Einfluss der psychischen Erkrankung auf die Suizidalität sehr klar. Anders verhält es sich bei einem depressiven Patienten mit Suizidalität, der weitgehend remittiert ist und nun die Diagnose eines Malignoms mit schlechter Prognose erhalten hat (6). Auch hier muss der mögliche Einfluss der Depression evaluiert und, falls noch eine depressive Symptomatik festgestellt wird, diese behandelt werden.

Suizidologie-Experten gehen davon aus, dass eine grosse Zahl der Suizide als Folge eines «psychischen Unfalls» bezeichnet werden können, d.h. als Folge einer Handlung, die faktisch ausserhalb der bewussten kognitiven Kontrolle in einem dissoziierten Zustand erfolgt (7, 8). Hinweise auf diese Sichtweise ergeben sich aus der sogenannten «Golden Gate Bridge»-Studie, in der erhoben wurde, wie viele Menschen sich nachträglich suizidiert hätten, nachdem sie vom Sprung von der Brücke abgehalten wurden. Von 515 erfassten Fällen waren dies 25, d.h. 95% dieser Menschen haben sich auch nach Jahren später nicht suizidiert (9).

Mögliche Ursachen

Als Grund für einen Suizidversuch wird von den Patienten oft genannt, dass sie zunehmend in einen Zustand von seelischem Leid und Schmerz geraten sind, den sie nicht mehr aushalten konnten. Um diesen Zustand des Seelenschmerzes zu beenden, haben sie keinen anderen Ausweg mehr gesehen als sich zu suizidieren. Man geht heute davon aus, dass die Kontrolle über sich und seine Handlungsweisen für einen Menschen in dem Moment verloren gehen kann, in dem dieser (subjektiv) unerträgliche seelische Schmerz die Grenzen des für ein Individuum Aushaltbaren überschreitet. Der Prozess von subjektiv nicht bewältigbaren Problemen bis zur letztlich letalen Handlung verläuft meistens über eine längere Zeitdauer und bietet Gelegenheiten, bei gefährdeten Menschen darauf einzuwirken (10).

Suizidalität wird somit als multifaktoriell verursachtes, multidimensionales Phänomen verstanden. Für ein klinisch-pragmatisches Verständnis der Suizidalität bietet sich das Kontinuitätsmodell von Wolfersdorf an (11). Er beschreibt die Suizidalitätsentwicklung vom «passiv erlebten» Wunsch nach Ruhe oder einer Unterbrechung im Leben kontinuierlich weiter über die Erwägung sich zu töten bis zur Suizidabsicht und der finalen Durchführung der Suizidhandlung. Die Betrachtung der Suizidalität als Kontinuum von nicht suizidal bis hoch suizidal spiegelt die Erfahrungen im klinischen Alltag weitaus besser wider als eine kategoriale Einteilung in suizidal vs. nicht suizidal.

Nach dem bisher dargestellten erscheint klar, dass ein «absoluter» Ausschluss von Suizidalität in vielen Fällen nicht möglich ist. Wohl aber kann unter Einbezug verschiedener Einflussfaktoren eine «Basisdiagnostik» mit einer Risikoeinschätzung vorgenommen werden.

Beteiligte Faktoren und Risikoeinschätzung

Nach Harbacher & Minder 2013 sollten bei der Einschätzung die Termini «keine Suizidalität, erhöhte oder unklare Suizidalität, sowie akute Suizidalität» unterschieden werden. Auf Begriffe wie «latente» oder «chronische» Suizidalität sollte verzichtet werden, da sie zu unklaren Handlungskonsequenzen führen und im ungünstigsten Fall die Suizidäusserungen eines als «chronisch suizidal» eingestuften Patienten bagatellisiert und auch nicht mehr ernst genommen werden (10).

Zur Basisdiagnostik gehört die Evaluation eines evtl. vorliegenden präsuizidalen Syndroms, die Erfassung der Risikofaktoren, der aktuellen psychischen Befindlichkeit und des Vorliegens von Trennungserfahrungen (5, 8).

Das präsuizidale Syndrom ist gekennzeichnet durch a) die zunehmende Einengung in allen Funktionsbereichen, wie auch im psychischen Erleben der eigenen Selbst- und Weltwahrnehmung, b) eine erhöhte innere Aggressivität bei gleichzeitiger Wendung der aggressiven Impulse gegen die eigene Person, c) bewusste Suizidphantasien. Depressive und psychotische Symptome erhöhen das Suizidrisiko.

Für die Einschätzung der Suizidalität sind neben dem präsuizidalen Syndrom weitere Risikofaktoren identifiziert worden. Dies sind frühere Suizidversuche bzw. begonnene und abgebrochene Suizidhandlungen, kon­krete Suizidvorbereitungen, Suizide in der Familienanamnese und andere Modelle, Gewalterfahrungen, männliches Geschlecht, hö­­heres Lebensalter, psychische Erkrankungen, Persönlichkeitsstörungen, v.a. hohe Kränkbarkeit, aggressive, impulsive und paranoide Züge, Wahnsymptome, Angst, starke innere Unruhe, ausgeprägte Schlafstörungen, Non-Compliance mit Therapiemassnahmen, schwere körperliche Erkrankungen, unerträglicher Schmerz, sowie Life Events mit Verlusterfahrungen (Arbeitsplatz-, Partnerverlust u.a.) (2, Tab.1).

Suizidalität tritt bei Menschen mit psychischer Erkrankung im Vergleich zur Normalbevölkerung um ein Vielfaches häufiger auf. Das Suizidrisiko ist insbesondere dann erhöht, wenn Komorbiditäten vorliegen, wie Depression und Suchterkrankungen oder Persönlichkeitsstörungen (4, 5).

Insbesondere ist auf kürzlich zurückliegende Trennungserfahrungen zu achten (kürzlich gescheiterte Partnerschaft, Tod eines Angehörigen, Entwicklungskrisen, aber auch die Entlassung aus stationärer psychiatrischer oder psychotherapeutischer Behandlung) (5).

Massnahmen und Handlungsoptionen

Allgemeinmediziner, Hausärzte und Internisten sind oft die ersten Ansprechpartner, an die sich die Patienten wenden (Lindner et al 2003). Nicht jeder Patient teilt sofort und offen seine Suizidgedanken mit, häufig werden andere unspezifische Symptome oder psychosoziale Beschwerden genannt, hinter denen eine grosse Verzweiflung steckt. Da das Thema Suizidalität jedoch oft von Scham oder auch von der Angst einer Zwangseinweisung besetzt ist, sollte das Thema Suizidalität angesprochen werden. Das Ansprechen von Suizidalität durch den Arzt wird in vielen Fällen als Erleichterung empfunden.

Um den Leidensdruck und die individuelle Beschäftigung des Patienten mit dem Thema Tod abzuklären, ist das individuelle Gespräch in einem ruhigen Rahmen mit ausreichend Zeit dafür unabdingbare Voraussetzung. An erster Stelle steht hier der Beziehungsaufbau zum Patienten, mit dem Ziel eine vertrauensvolle und gegenseitig wertschätzende Beziehung zu erreichen. Nur dann wird der Patient seine ganz persönlichen, intimen Gedanken auch mitteilen. Ein Grundsatz sollte immer sein, dass die Fachperson verstehen möchte, wie sich die Suizidalität entwickelt hat, was der Patient selbst dagegen unternommen hat und welche Bedingungen subjektiv für den Patienten nun zur Entscheidung zum Suizid geführt haben. Ein empathisches, wohlwollendes Nachfragen schafft die Voraussetzung dafür, dass der Patient sich mitteilt. Dies ist wichtiger und im individuellen Fall valider als die Einschätzung durch zur Verfügung stehende Suizidalitätsassessments (z.B. PRISM-S), die ergänzend eingesetzt werden können (10, 12).

Die ärztlichen Handlungsoptionen bei Suizidalität sind abhängig von den Rahmenbedingungen. In jedem Fall sollte man für sich selbst vorher den Zeitrahmen sowie das eigene Engagement und die Ressourcen festlegen, die man für den Patienten zur Verfügung hat, so dass man nicht selbst unter Druck gerät. Lässt sich in diesem Zeitrahmen (sei es in der Praxis oder im stationären Rahmen) die Akuität der Suizidalität nicht klären und ist kein vertrauensvoller Beziehungsaufbau mit einem tragfähigen Kontakt möglich, sollte eine stationäre Behandlung überlegt und angesprochen werden. Lehnt der Patient die stationäre Behandlung ab und besteht kein tragfähiger Kontakt zum Patienten mit Unsicherheit über die Absprachefähigkeit, sollte, wenn der Verdacht auf eine akut vorliegende Suizidalität besteht, eine Zwangseinweisung in Betracht gezogen werden. Hilfreich kann in diesem Fall auch das Einholen einer Zweitmeinung (wenn möglich) sein (5).
Für den Umgang mit Patienten mit langanhaltender, wiederkehrender (chronischer) Suizidalität (Beispiel Borderline Patienten) auch im Akutspital liegen Behandlungsempfehlungen der Schweizer Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie (SGPP) vor, die sich speziell diesem Thema widmen. Bei diesen Patienten sollte möglichst rasch ein Facharzt für Psychiatrie und Psychotherapie hinzugezogen werden, der in die Behandlung involviert ist oder diese federführend übernimmt (13).

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PD Dr. med. Dr. phil. Ulrich Michael Hemmeter

Chefarzt Psychiatrie St. Gallen Nord
Zürcherstrasse 30
9500 Wil

Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

  • Nicht immer kann Suizidalität ausgeschlossen werden, durch die Kenntnis der Risikofaktoren und ein vertrauensvolles diagnostisches Gespräch kann das Risiko für Suizide aber deutlich reduziert werden. Häufig liegt der Suizidalität eine psychische Erkrankung zugrunde. Dies muss erkannt und konsequent behandelt werden.

 

1. Obsan (2023). Suizid und Suizidhilfe, https://ind.obsan.admin.ch/de/indicator/obsan/suizid-und-suizidhilfe
2. Schneider B, Wolfersdorf M, Suizid und Suizidprävention, in Therapie psychischer Erkrankungen – State oft he Art, DGPPN, U. Voderholzer, F. Hohagen (Hrsg.), S. 625-632, 2022 Elsevier
3. Ringel, E.: Der Selbstmord. Abschluss einer krankhaften psychischen Entwicklung. Wien: Maudrich; 1953
4. Hatzinger, M.: Affektive Störungen. In Schweizer Archiv für Neurologie und
Psychiatrie. 2011; 162(5): 179–89.
5. Lindner R, Fiedler G, Götze P, Diagnostik der Suizidalität Deutsches Ärzteblatt, jg. 100, Heft 15, April 2003
6. Hoff P. Suizidwunsch bei Menschen mit einer psychischen Erkrankung: Symptom oder autonomer Entscheid? Schweizerische Ärztezeitung | Bulletin des médecins suisses | Bollettino dei medici svizzeri | 2012;93: 23
7. Reisch, T.: Wo kann Suizidprävention ansetzen? Vorschlag eines 6-Phasen-Modellssuizidaler Krisen. (Thieme, Hrsg.) Psychiat Prax 2012; 39, 257–258. doi:http://dx.doi.org/10.1055/s-0032-1305205
8. Reisch T, Verzweiflung und Suizidalität, Psychiatrie & Neurologie 2020, 3, 20-23
9. Seiden, R. H.: Where are they now? A Follow-up Study of Suicide Attempters from the Golden Gate Bridge. Suicide and Life threatening Behavior 1978; 8(4), 0363-0234/78/1600-0203$00.951978.
10. Harbauer G, Minder J-1, Besonderheiten der Suizidalität im Alter, Psychiatrie & Neurologie 2013, Nr. 3, 15-19
11. Wolfersdorf, M.: Der suizidgefährdete Mensch. Zur Diagnostik und Therapie. In E. H.Wenglein, Selbstvernichtung (S. 89–112).1996; Göttingen Zürich: Vandenhoeck & Ruprecht
12. Harbacher G, Minder J-2, Erklärungsmodelle zur Suizidprävention, Psychiatrie & Neurologie 2013, Nr. 4, 3-9
13. Bielinski, Daniel; Hoff, Paul; Kurmann, Julius; Rota, Fulvia; et al; Fahima, T;
Fluder, M; Stöckli, B; Amstad N; Bayer, J; Reuter, A; Schubiger, G; Baumann-Hölzle, R (2018). Die SGPP-Behandlungsempfehlungen für den Umgang mit chronisch suizidalen Patienten – Version März 2018. PSY PSY Bulletin:1-10

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Medikamentöse Therapie des metastasierten GIST’s

Die Mehrheit der GIST-Erkrankungen weist eine c-KIT/PDGFR Driver-Mutation auf. Durch Einsatz von Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI’s) kommt es zu Entwicklung von sogenannten Sekundärmutationen, die gegenüber den verschiedenen TKI’s ein unterschiedliches Empfindlichkeitsmuster aufweisen. In den letzten Jahren wurden darum Substanzen entwickelt, die ein möglichst breiteres Hemmspektrum aufweisen, in der Hoffnung, so effizienter zu sein. Ob und in welcher Situation diese Annahme korrekt war, erfahren Sie im folgenden Beitrag.

Most of GIST-Tumor harbor a c-KIT /PDGFR-mutation. The development of so-called secondary mutations is the consequence of constant inhibition by Tyrosin-kinase-inhibitors (TKI’s). Their sensitivity to the different TKI’s is well known in the meantime. New TKI’s with a broader sensitivity spectrum were developed during the last few years in the hope that they are more efficient. In the following article you can read If this is true or not.
Keywords: GIST, Tyrosinkinase-Inhibitors, secondary mutations, liquid biopsy

Einleitung

Beim gastrointestinalen Stromatumor (GIST) handelt es sich um eine mesenchymale Neoplasie des Magendarmtraktes. Immunhistoche­misch weist sie typischerweise eine Positivität für CD117 (c-KIT) und/oder DOG-1 auf. Die jährliche Inzidenz ist mit ungefähr 10 neuen Fällen pro 1 Million Einwohnern tief. Patient/-innen berichten bei Diagnosestellung klassischerweise über gastrointestinale Blutungen oder über Abdominalbeschwerden. In Anbetracht des zunehmenden Einsatzes von Schnittbildern im Rahmen anderer medizinischer Fragestellungen wird GIST vermehrt aber auch bei asymptomatischen Patient/-innen diagnostiziert. Die pathogenetischen Mechanismen die­ser Tumorerkrankung sind heutzutage sehr gut bekannt; 80-95% der Tumore weisen als Driver-Mutation entweder eine c-KIT- oder eine PDGFRA-Veränderung auf. Selten findet man eine SDH-Defizienz (typischerweise bei jungen GIST-Patient/-innen) oder eine BRAF-, RAS- oder NTRAK-Alteration. Diese seltenen GIST-Subtypen unter­scheiden sich fundamental bezüglich der medikamentösen Therapie; auf sie wird in diesem Artikel bewusst nicht eingegangen.

Chronologie der medikamentösen GIST-Therapie

In Analogie zu anderen Sarkomerkrankungen wurden bis anfangs 2000 GIST-Patient/-innen mit einer Doxorubicin-haltigen Therapie behandelt; leider aber absolut frustran, weshalb GIST-Tumore heutzutage als primär chemorefraktär gelten. Im Jahre 2001 beschrieb Heikki Joensu erstmalig ein unglaublich gutes Ansprechen einer bis dahin intensiv vorbehandelten Patientin auf die Substanz STI571, welche heutzutage als Imatinib bekannt ist. Damit wurde der Grundstein für die medikamentöse Therapie von GIST gelegt. Imatinib als Tyorosinkinase-Inhibitor (TKI) konnte in zwei grossen Phase III Studien gegenüber Placebo einen klinisch relevanten PFS- und OS-Benefit zeigen und stellt auch heutzutage die Substanz der Wahl in der ersten Linie dar. Im Gegensatz zu den ursprünglichen Studien wird heutzutage aber vor Therapieeinleitung eine c-KIT und PDGFR-Mutationsanalyse empfohlen, da nicht ganz alle c-KIT/PDGFR-Mutationen Imatinib-sensitiv sind. In den folgenden Jahren etablierten sich die TKI’s Sunitinib und Regorafenib als Zweitlinien- bzw. als Drittlinientherapie. Am ESMO 2019 wurde erstmal die Invictus-Studie präsentiert (1). Bei mit Imatinib, Sunitinib und Regorafenib vorbehandelten Patient/-innen konnte Repretinib gegenüber Placebo das PFS wie auch das OS (um 7,5 Monate) nochmals signifikant und klinisch relevant verlängern. Der OS-Gewinn ist umso beeindruckender, wenn man bedenkt, dass 66% der mit Placebo behandelten Patient/-innen anschliessend Repretinib erhielten. Erfreulicherweise ist die Verträglichkeit von Repretinib im Allgemeinen gut; in Analogie zu den anderen bei GIST verwendeten Tyrosinkinase-Inhibitoren berichten die Patient/-innen über gastrointestinale Nebenwirkungen wie Nausea und Diarrhoe und Entwicklung eines Hand-Fuss-Syndroms; wenn auch nur selten höheren Grades. Die am häufigsten beschriebene Nebenwirkung stellt interessanterweise die Alopezie dar. Darauf muss man die Patient/-innen explizit hinweisen, sind sie doch mit dieser Nebenwirkung bis dahin nicht in Kontakt gekommen.

Spezialfälle

Basierend auf den Daten der Meta-GIST Studie sollten GIST-Patient/-innen mit einer Exon 9 Mutation in der ersten Linie nicht mit 400mg/d, sondern mit 800mg Imatinib/d behandelt werden. Liegt eine PDGFRA D842V-Mutation vor, welche in der Vergangenheit mit einer TKI-Resistenz verbunden war, bietet sich heutzutage der Einsatz von Avapritinib an. Diese Substanz zeigte im Navigator-Trial bei 49 von 56 (88%) Patient/-innen mit einer PDGFRA D842V-Mutation ein Ansprechen; das PFS betrug ganze 34 Monate (2). Am häufigsten berichteten die Patienten unter Avapritinib über Nausea, Müdigkeit, periorbitalen Oedemen und Anämie, wie wir es von Imatinib her kennen. Als spezielle Nebenwirkung sind die sogenannten «cog­ni­tive effects» zu erwähnen, welche Gedächnisabnahme bis hin zur Entwicklung einer Encephalitis beinhalten. Auf diese Nebenwirkung gilt es im klinischen Alltag gut zu achten und mit einer raschen Dosisreduktion bzw. einer zeitweiligen Medikationspause zu rea­gie­ren. Basierend auf diesen überzeugenden Daten wurde Avapritinib unterdessen von der FDA und EMA zur Therapie von GIST-Patient/-innen mit einer PDGFRA D842V-Mutation zugelassen; eine Swissmedic-Zulassung liegt zurzeit noch nicht vor.

Entwicklung einer Imatinibresistenz

Die Zeit, in der die GIST-Erkrankung unter Imatinib gut kontrolliert ist, ist bemerkenswert lang; bei Patienten mit einer Exon 11 Mutation sind es an die 2 Jahre. Das PFS der darauffolgenden Substanzen wie Sunitinib, Regorafenib und Repretinib ist mit 4-7 Monaten dagegen relativ kurz. Daher kommt der Entwicklung der Imatinib-Resistenz eine klinisch entscheidende Bedeutung zu. Den Mechanismus der Imatinibresistenz verstehen wir heutzutage gut; die im Rahmen der Imatinib-Resistenz entstandenen Mutationen befinden sich nicht einfach irgendwo im c-KIT- oder PDGFRA-Gen, sondern an ganz spezifischen Stellen. Was das c-KIT Gen anbelangt, treten diese sogenannten Sekundärmutationen typischerweise im Exon 13, 14 oder 17, 18 auf (3). Die nach Imatinibversagen verwendeten Substanzen Sunitinb, Regorafenib und Repretinib weisen unterschiedliche Empfindlichkeiten/Resistenzen gegenüber den jeweiligen Sekundärmutationen auf (4) (Tab. 1).

Überwinden der Imatinibresistenz

Kommt es unter Imatinib zu einer Progression, so sollte eine Sub­stanz gewählt werden, welche möglichst alle beim Patienten vor­liegenden Sekundärmutationen überwindet. Eine Substanz, wel­che alle bekannten Sekundärmutationen abdeckt, existiert zur­zeit aber nicht (Tab. 1). Eine Rebiopsie gefolgt von einer Mutationsanalyse und dem individuellen Einsatz eines TKI’s macht in Anbetracht der Tumorheterogenität wenig Sinn. Naheliegenderweise wurden neuere Substanzen wie Ripretinib und Avapritinib, welche ein breiteres Wirkungsspektrum aufweisen als Sunitinib und Regorafenib, früher eingesetzt. Dieser Ansatz wurde in der Voyage-Studie (Avapritinib versus Regorafenib in der dritten Linie) (5) und in der Intrigue-Studie (Repretinib versus Sunitinib in der zweiten Linie) (6) untersucht. Der primäre Endpunkt, das PFS, fiel aber in beiden Studien überraschenderweise absolut identisch aus. Anhand von Liquid-Biopsy-Resultaten konnte zwar ge­zeigt werden, dass Repretinib beim Vorliegen einer Exon 11 plus 17/18 Mutation Sunitinib betreffend Ansprechsrate, PFS und OS überlegen ist; Sunitinib hingegen im Falle einer Exon 11 plus 13/14-Mutation (7). Der Prozentsatz der Proben, bei denen sich überhaupt ctDNA mit einer c-KIT-Mutation in der Liquid-Biopsy nachweisen liess, war mit 59% relativ tief, so dass die Durchführung einer Liquid-Biopsy zur Therapiesteuerung im klinischen Alltag im Moment meiner Meinung nach keine Option darstellt.

Möglicher neuer Therapieansatz

Der in den letzten Jahren praktizierte Ansatz, mit einer Substanz möglichst alle Primär- und Sekundärmutationen abdecken zu wollen, ist wahrscheinlich nicht zielführend. Neu wird der gleich­zei­tige Einsatz von mehreren TKI’s geprüft. Basierend auf einer er­folg­reichen Phase I /II Studie scheint die Kombination Sunitinib plus PLX9486 / CGT9486 / Bezuclastinib sehr vielversprechend zu sein (8). Bei Bezuclastinib handelt es sich – im Gegensatz zu den früher verwendeten KIT-Inhibitoren –, um einen sogenannten Typ I KIT-Inhibitor mit einem hervorragenden Verträglichkeitsprofil. In den USA werden zurzeit Patient/-innen für eine Phase III Studie (Peak-Study) rekrutiert, welche die Kombination Bezuclastinib zusammen mit Sunitinib versus Sunitinib mono vergleicht.

Optimale Therapiesequenz heutzutage

Bis die Resultate dieser Peak-Studie vorliegen, sollten die Patienten weiterhin anhand der historisch gewachsenen Therapiesequenz Imatinib gefolgt von Sunitinib, Regorafenib und Repretinib behandelt werden. Im Hinblick auf einen optimalen Therapieerfolg sollte jede Therapielinie möglichst lange ausgereizt werden. Dies beinhaltet, dass in den frühen Linien bei einer singulären Progression lokale Massnahmen wie Chirurgie oder Radiofrequenzablation an einem interdisziplinären Tumorboard als Therapieoption ausgelotet werden. Im Weiteren ist ein optimales Toxizitätsmanagment absolut essentiell. Dafür müssen gegebenenfalls auch Dosis-Reduktionen durchgeführt werden. Zu guter Letzt kann – sofern keine klinische Studie zur Verfügung steht – auch ein Re-Challenge einer sehr effektiven Therapielinie nochmals erwogen werden (9), wobei diese Option sich meiner Meinung nach nicht nur auf Imatinib bezieht, sondern auf den TKI’, welche bei der individuellen Patientin/dem individuellen Patienten am besten gewirkt hat.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Donat Dürr

Co-Leiter Onko-Zentrum
Zuger Kantonsspital
Landhausstrasse 11
6340 Baar

donat.duerr@zgks.ch

Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

1. J.Y Blay et al, Lancet Oncology 2020: 21; 923-34
2. M. Heinrich et al, Lancet Oncology 2020: 21; 935-46
3. M. Heinrich et al, JCO 2006: 24; 4764-4774
4. C. Serrano et al, BJC 2019: 120; 612-620
5. Y. Kang et al, JCO 2021: 39; 3128-39
6. S. Bauer et al JCO 2022: 40; 3918-28
7. S. Bauer et al, JCO 23: 41; Abstract 397784
8. A. Wagner et al, JAMA Oncol 2021: 7; 1343-1350
9. Y. Kang et al, Lancet Oncol 2013 :14 ; 1175-1182

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Prädiktive Biomarker-Testung bei fortgeschrittenem Magenkarzinom

Zielgerichtete und Immuntherapien werden zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten Magenkarzinoms eingesetzt. Der Einsatz dieser Therapiekonzepte erfordert die Analyse von prädiktiven Biomarkern an Tumorzellen. Im folgenden Beitrag werden aktuelle Entwicklungen bei klinisch relevanten prädiktiven Biomarkern des Magenkarzinoms dargestellt.

Targeted and immune therapies are used for the treatment of locally advanced unresectable or metastatic gastric cancer. These treatment concepts require the analysis of tumor-based predictive biomarkers. This report describes recent developments regarding clinically relevant predictive biomarkers in gastric cancer.
Key Words: Gastric cancer; targeted therapy; immune checkpoint inhibitor; biomarker

Einleitung

Magenkarzinome werden häufig erst in einem fortgeschrittenen Erkrankungsstadium diagnostiziert. Im Gegensatz zu Frühkarzinomen ist die Prognose schlecht (1). Die histologische Typisierung des Magenkarzinoms erfolgt gemäss der WHO-Klassifikation (2019) oder der Laurén-Klassifikation. Mehrheitlich handelt es sich um Adenokarzinome. Eine molekulare Klassifikation des Magenkarzinoms unterscheidet vier Subtypen des Magenkarzinoms mit unterschiedlichen genetischen, pathologischen und klinischen Merkmalen: Epstein-Barr-Virus (EBV)-positive Karzinome, Mikrosatelliten-instabile (MSI) Karzinome, genomisch stabile (GS) Karzinome, und Karzinome mit chromosomaler Instabilität (CIN) (2). EBV-positive Karzinome sind mit der günstigsten, GS-Karzinome mit der schlechtesten Prognose verbunden (3).

Bei Magenkarzinomen im lokal fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten Stadium ist eine medikamentöse Systemtherapie mit palliativer Zielsetzung indiziert (4). Als Erstlinienbehandlung wird eine Platin-/Fluoropyrimidin-haltige Kombinationstherapie eingesetzt. Diese kann durch zielgerichtete und/oder immunonkologische Therapien ergänzt werden, falls prädiktive Biomarkertestungen positiv ausfallen. Aktuelle Guidelines von Fachgesellschaften (ESMO, NCCN, ASCO) empfehlen bei Magenkarzinom die Testung der Biomarker HER2, PD-L1 und Mismatchreparatur-Defizienz (4-6) (Tabelle 1). Aktuelle Studienergebnisse lassen erwarten, dass diese Liste zukünftig durch Claudin 18.2 (CLDN18.2) ergänzt wird.

HER2

Ungefähr 15-20% der metastasierten Magenkarzinome sind positiv für den Wachstumsfaktorrezeptor HER2 (ERBB2) (5). In der ToGA-Studie verlängerte der HER2-gerichtete Antikörper Trastuzumab (in Kombination mit Standardchemotherapie) das progressionsfreie und das Gesamtüberleben bei Patienten mit HER2-positivem Magenkarzinom (7). Daher empfehlen aktuelle Guidelines, die Erstlinienchemotherapie des HER2-positiven Magenkarzinoms mit Trastuzumab zu ergänzen (4-6).

Eine ASCO/CAP Guideline beschreibt einen Algorithmus und Beurteilungskriterien für die HER2-Testung bei Magenkarzinom (8). HER2-positive Karzinome sind charakterisiert durch eine Überexpression des HER2-Proteins oder eine HER2-Genamplifikation. Die HER2-Proteinexpression wird mittels Immunhistochemie (IHC) untersucht und das Färbeergebnis einer von vier semiquantitativen Kategorien zugeordnet (HER2 IHC-Score 0, 1+, 2+, oder 3+). Der HER2 IHC-Score wird anhand der Intensität der membranständigen HER2-Immunreaktivität und der Anzahl der positiven Karzinomzellen ermittelt. Ein HER2 IHC-Score 3+ in ≥ 10% der Tumorzellen gilt als positiv für eine HER2-Überexpression (Abb.1). Zum Nachweis einer HER2-Genamplifikation wird die In-situ-Hybridisierung (ISH) eingesetzt, bei der die Anzahl der HER2-Genkopien in den Tumorzellen bestimmt und in Beziehung zur Chromosom 17-Zahl (CEP17) gesetzt wird. Eine HER2/CEP17 Ratio ≥2 wird als positiv für eine HER2-Genamplifikation bewertet. Häufig findet sich eine intratumorale Heterogenität des HER2-Status der Magenkarzinomzellen, so dass der endoskopischen Entnahme von repräsentativem Probenmaterial für die histopathologische Diagnostik grosse Bedeutung zukommt. Es wird die Entnahme bzw. Analyse von mindestens fünf, besser sechs bis acht Biopsieproben mit Karzinomzellen empfohlen (8).

Zur Zweitlinienbehandlung des HER2-postiven Magenkarzinoms steht in der Europäischen Union (EU) seit Anfang 2023 Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) als Monotherapie zur Verfügung. T-DXd ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das aus dem HER2-gerichteten Antikörper Trastuzumab, einem spaltbaren Linker, und dem zytotoxischen Topoisomerase-I-Inhibitor Deruxtecan (DXd) besteht. T-DXd bindet über seine Antikörper-Komponente selektiv an den HER2-Rezeptor auf der Oberfläche einer Tumorzelle. Nach Aufnahme in die Zelle wird Deruxtecan abgespalten und induziert den Zelltod. In der randomisierten DESTINY-Gastric01 Studie verlängerte T-DXd bei Patienten aus Ostasien das Gesamtüberleben im Vergleich zu Chemotherapie bei HER2-positivem Magenkarzinom (9). Die Wirksamkeit von T-DXd wurde kürzlich in der einarmigen DESTINY-Gastric02 Studie mit Patienten aus den USA und Europa bestätigt (10).

In DESTINY-Gastric01 wurde auch ein objektives Ansprechen in einer kleinen exploratorischen Kohorte von Magenkarzinomen mit einem sogenannten «HER2 Low» Status (IHC-Score 1+ oder HER2 IHC-Score 2+/ISH negativ) beobachtet (11). Aktuell werden Karzinome mit einem HER2 IHC-Score 1+ bzw. Karzinome mit einem HER2 IHC-Score 2+ und negativer HER2-Genamplifikation (ISH negativ) als HER2-negativ beurteilt. Aufgrund der Ergebnisse der DESTINY-Gastric01 Studie zeichnet sich ab, dass in Zukunft eine dichotome Kategorisierung des HER2-Status als positiv und negativ nicht mehr ausreicht, sondern «HER2 Low» als zusätzliche Kategorie eingeführt werden sollte.

PD-L1

PD-L1 bildet zusammen mit seinem Rezeptor PD-1 einen Immuncheckpoint, dessen hemmende Wirkung durch gegen PD-1 oder PD-L1 gerichtete therapeutische Antikörper aufgehoben werden kann. Als Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem Magenkarzinom wurden bisher vor allem die PD-1 Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab untersucht: bei HER2-negativem Magenkarzinom in Kombination mit Chemotherapie (CheckMate-649, ATTRACTION-4, KEYNOTE-062, KEYNOTE-859), bei HER2-positivem Magenkarzinom in Kombination mit einer HER2-gerichteten Therapie (Trastuzumab) und Chemotherapie (KEYNOTE-811) (12-15). Die Studienergebnisse deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit von PD-1 Inhibitoren mit dem PD-L1 Status des Tumors assoziiert ist.

Bei Magenkarzinom empfehlen aktuelle Guidelines den Combined Positive Score (CPS) für die Beurteilung des PD-L1 Status (4-6). Der CPS berücksichtigt die PD-L1 Expression von Tumorzellen und tumorassoziierten Immunzellen (Makrophagen, Lymphozyten, dendritische Zellen). Bei Tumorzellen gilt eine membranständige Anfärbung unabhängig von der Intensität als positiv, bei Immunzellen nur eine zytoplasmatische Anfärbung. Zur Bestimmung des CPS wird die Summe der PD-L1 positiven Zellen durch die Anzahl der Tumorzellen in mehreren Gesichtsfeldern dividiert und der Quotient mit 100 multipliziert. Es entsteht ein dimensionsloser Wert, der dem CPS entspricht. Der CPS wurde initial für den PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (22C3) Assay entwickelt und validiert, danach auch für den PD-L1 IHC 28-8 pharmDx (28-8) Assay eingesetzt (u.a. in der CheckMate-649 Studie). Bei beiden Tests handelt es sich um geschlossene Reagenzien-Systeme, die nur auf der Geräteplattform (Dako Autostainer Link48) des Kitherstellers eingesetzt werden können. In zwei Vergleichsstudien wurde eine hohe Konkordanz der 22C3 und 28-8 Testergebnisse für verschiedene CPS-Schwellenwerte (1, 5, 10, 50) beobachtet (16, 17).

Die Ergebnisse der Studien Checkmate-649 und KEYNOTE-859 deuten darauf hin, dass PD-L1 CPS ≥5 und CPS ≥10 klinisch relevante Schwellenwerte bei Magenkarzinom sind (12). CheckMate-649 untersuchte Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (CAPOX oder FOLFOX) als Erstlinienbehandlung bei HER2-negativem Magenkarzinom (12). Im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie verlängerte die Nivolumab/Chemotherapie Kombination das progressionsfreie und das Gesamtüberleben vor allem in der Subgruppe der Patienten mit einem PD-L1 CPS ≥5. In KEYNOTE-859 verbesserte Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie das Gesamtüberleben bei allen Studienpatienten, vor allem aber in der Subgruppe mit einem PD-L1 CPS ≥10 (18). Dies ist in Übereinstimmung mit Ergebnissen einer retrospektiven Analyse zur prädiktiven Signifikanz des CPS in den Pa­tientenkohorten der KEYNOTE-59, -61 und -62 Studien (19).

In der Routinediagnostik der meisten Pathologie-Institute werden aus praktischen Gründen auch andere Testverfahren als die 22C3 und 28-8 Assays zu Bestimmung des PD-L1 Status eingesetzt, auch wenn keine formale Vergleichsstudien verfügbar sind. Dieses Vorgehen erfordert eine Methodenvalidierung vor Ort und eine regelmässige externe Qualitätssicherung durch Ringversuchteilnahmen.

Mismatchreparatur-Defizienz

Als Mismatchreparatur-Defizienz (MMRd) wird der Ausfall eines zellulären Reparaturmechanismus bezeichnet, der fehlerhaft eingebaute Basen im Genom beseitigt, die bei der Replikation und Schädigung von Zell-DNA entstehen können. Das Vorliegen einer MMRd definiert einen molekularen Subtyp des Magenkarzinoms mit charakteristischen pathologischen und klinischen Merkmalen (2). Eine MMRd liegt bei 7-23% der Magenkarzinome vor und ist meistens (>90%) auf einen Expressionsverlust des MMR-Proteins MLH1 in den Karzinomzellen zurückzuführen (20). Der MLH1-Verlust wird in der Regel durch eine Promoterhypermethylierung des MLH1-Gens verursacht und führt zu einer hochgradigen Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) im Tumorzellgenom.

KEYNOTE-158 untersuchte die Wirksamkeit einer Pembrolizumab-Monotherapie als Zweitlinientherapie bei 27 Tumortypen mit MMRd oder MSI-H (21, 22). Bei den wenigen Magenkarzinompatienten in der Studienkohorte wurde eine hohe objektive Ansprechrate von rund 46% beobachtet. Auch post hoc Analysen von Studien, in denen Immuncheckpoint-Inhibitoren (Pembrolizumab, Nivolumab, Avelumab) allein oder in Kombination mit Chemotherapie bei Magenkarzinom untersucht wurden, deuten auf eine prädiktive Signifikanz des MMRd/MSI-H Status (23, 24).

Aktuelle Guidelines (ESMO, CAP) empfehlen Immunfärbungen für MMR-Proteine und/oder die Mikrosatellitenanalyse mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) in Hinblick auf eine Immuncheckpoint-Inhibitortherapie (25, 26). Eine aktuelle Studie zeigte an einer grossen Magenkarzinom-Kohorte eine hohe Konkordanz der mittels Mikrosatellitenanalyse oder Immunfärbung für MMR-Proteine erhaltenen Testergebnisse (27).
Die immunhistochemische Analyse auf MMRd sollte die vier MMR-Proteine MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 umfassen. Die meisten Magenkarzinome mit MMRd zeigen einen nukleären Expressionsverlust von MLH1 und/oder PMS2, selten einen Ausfall von MSH2 und/oder MSH6. Bei MLH1-Expressionsverlust kann ergänzend der Methylierungsstatus des MLH1-Genpromotors untersucht werden.

Bei MMRd verändert sich die Länge der Mikrosatelliten im Tumorzellgenom. Mikrosatelliten mit Längenveränderungen werden als instabil bezeichnet. Meistens liegt eine Verkürzung (Deletion) um 4-12 Basen vor. Die Länge eines Mikrosatelliten kann durch selektive Amplifikation mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und nachfolgender Längenanalyse des PCR-Produkts (meistens mittels Kapillarelektrophorese) ermittelt werden. In der klinischen Diagnostik werden zur MMRd-Testung mindestens fünf Mikrosatelliten analysiert. Das NCI-Referenzpanel (Bethesda Panel) umfasst zwei Mononukleotid-Mikrosatelliten (BAT-25, BAT-26) und drei Dinukleotid-Mikrosatelliten (D2S123, D5S346, D7S250). Andere Panel zur MSI-Analyse verwenden ausschliesslich (quasi-)monomorphe Mononukleotid-Marker (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24, MONO-27; OncoMate™ MSI Dx Analysis System; Promega) und/oder eine grössere Anzahl von Markern (7 Loci, IdyllaTM MSI Assay; 8 Loci, EasyPGX ready MSI Kit). Mononukleotid-Marker zeigen eine grössere Spezifität und Sensitivität als Dinukleotid-Marker für Längenveränderungen bei Vorliegen einer MMRd. Eine MSI-H liegt vor, wenn mehr als 30% der untersuchten Mikrosatelliten eine Instabilität aufweisen.

Claudin 18.2

Claudin 18.2 (CLDN18.2) wird in den Schlussleisten der normalen Magenschleimhaut exprimiert und ist dort an der Regulation von Epithelzellpolarität und Schleimhautpermeabilität beteiligt. Bei einem Teil der Magenkarzinome findet sich CLDN18.2 auf der Oberfläche der Karzinomzellen (Abb. 2).

Zolbetuximab ist ein therapeutischer Antikörper, der an CLDN18.2 bindet und eine antikörperabhängige zell- und komplementvermittelte Zytotoxizität auslöst. In der SPOTLIGHT Studie führte Zolbetuximab in Kombination mit Chemotherapie (mFOLFOX6) zu einer signifikanten Verlängerung von progressionsfreiem und Gesamtüberleben bei Patienten mit CLDN18.2-positivem, HER2-negativem Magenkarzinom (28). Die Wirksamkeit von Zolbetuximab wurde in der GLOW-Studie auch in Kombination mit einer Capecitabin/Oxaliplatin Chemotherapie (CAPOX) bestätigt (29).

Der CLDN18.2 Status eines Magenkarzinoms wird mittels Immunhistochemie analysiert. In den Studien SPOTLIGHT und GLOW wurde der Ventana CLDN18 IVD (43-14A) Assay verwendet. Der Antikörper-Klon 43-14A erkennt mehrere CLDN18.2 Isoformen. Da Magenkarzinome nur die CLDN18.2 Isoform exprimieren, kann ein positives 43-14A Färbeergebnis mit einer CLDN18.2 Expression gleichgesetzt werden. CLDN18.2 Positivität wurde in SPOTLIGHT und GLOW als mässige bis starke CLDN18.2 Membranfärbung (komplett, basolateral, oder lateral) in ≥75% der Karzinomzellen definiert. Eine solche CLDN18.2 Positivität liegt bei 24-43% der Magenkarzinome vor (28-30). Aufgrund der positiven Studienergebnisse ist damit zu rechnen, dass sich CLDN18.2 als neuer prädiktiver Biomarker bei Magenkarzinom etablieren wird.

Ausblick

Neue zielgerichtete Wirkstoffe und Therapieformen zur Behandlung des Magenkarzinoms sind in klinischer Erprobung (unter anderem Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, bispezifische Antikörper, CAR-T-Zellen). So zeigte der FGFR2b-gerichtete therapeutische Antikörper Bemarituzumab Wirksamkeit bei Patienten mit FGFR2b-positivem Magenkarzinom (FIGHT Studie) (31). Es ist daher damit zu rechnen, dass sich die Anzahl der bei Magenkarzinom klinisch relevanten Biomarker in Zukunft vergrössern wird.

Biomarkertestungen an zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) könn­ten zukünftig Analysen an Tumorgewebe ergänzen oder teil­weise ersetzen. ctDNA wird von Tumorzellen in das Blut abgegeben. In der GOZILA Studie konnte an ctDNA von Magenkarzinompatienten eine Testung auf Mikrosatelliteninstabilität und HER2-Amplifikation unter anderem mit hoher Konkordanz zu gepaarten Tumor­gewebsproben durchgeführt werden (32). Allerdings ist der klinische Nutzen von ctDNA Testungen begrenzt, da HER2, PD-L1 und CLDN18.2 Proteinexpressionsanalyen an dieser Art von Probenmaterial nicht durgeführt werden können.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Prof. Dr. med. Wolfram Jochum

Institut für Pathologie
Kantonsspital St. Gallen
9007 St. Gallen

wolfram.jochum@kssg.ch

Der Autor und die Autorin haben keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Prädiktive Biomarker-Testungen bei Magenkarzinom dienen vor allem der Vorhersage eines Ansprechens auf HER2-gerichtete Therapien und Immuncheckpoint-Inhibitoren.
◆ HER2, PD-L1 und Mismatchreparatur-Defizienz/Mikrosatelliten-Instabilität sind Biomarker, die bei jedem Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom bestimmt werden sollten.
◆ Zur Biomarker-Testung werden vor allem Immunhistochemie (HER2, PD-L1, Mismatchreparatur-Proteine), In situ-Hybridisierung (HER2) und Polymerase-Kettenreaktion (Mikrosatelliten-Analyse) eingesetzt.
◆ Claudin 18.2 ist ein neuer Biomarker, der vermutlich in naher Zukunft die klinische Routinediagnostik bei fortgeschrittenem Magenkarzinom erweitern wird.

1. Smyth EC, Nilsson M, Grabsch HI, van Grieken NC, Lordick F. Gastric cancer. Lancet. 2020;396(10251):635-48.
2. Cancer Genome Atlas Research N. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014;513(7517):202-9.
3. Sohn BH, Hwang JE, Jang HJ, Lee HS, Oh SC, Shim JJ, et al. Clinical Significance of Four Molecular Subtypes of Gastric Cancer Identified by The Cancer Genome Atlas Project. Clin Cancer Res. 2017;23(15):4441-9.
4. Lordick F, Carneiro F, Cascinu S, Fleitas T, Haustermans K, Piessen G, et al. Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022;33(10):1005-20.
5. Ajani JA, D’Amico TA, Bentrem DJ, Chao J, Cooke D, Corvera C, et al. Gastric Cancer, Version 2.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(2):167-92.
6. Shah MA, Kennedy EB, Alarcon-Rozas AE, Alcindor T, Bartley AN, Malowany AB, et al. Immunotherapy and Targeted Therapy for Advanced Gastroesophageal Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2023;41(7):1470-91.
7. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-97.
8. Bartley AN, Washington MK, Colasacco C, Ventura CB, Ismaila N, Benson AB, 3rd, et al. HER2 Testing and Clinical Decision Making in Gastroesophageal Adenocarcinoma: Guideline From the College of American Pathologists, American Society for Clinical Pathology, and the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. 2017;35(4):446-64.
9. Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, Sugimoto N, Ryu MH, Sakai D, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020;382(25):2419-30.
10. Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, Chau I, Park H, Siena S, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023.
11. Yamaguchi K, Bang YJ, Iwasa S, Sugimoto N, Ryu MH, Sakai D, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Anti-Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Treatment-Naive Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Low Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: Exploratory Cohort Results in a Phase II Trial. J Clin Oncol. 2023;41(4):816-25.
12. Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, Garrido M, Salman P, Shen L, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10294):27-40.
13. Kang YK, Chen LT, Ryu MH, Oh DY, Oh SC, Chung HC, et al. Nivolumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in patients with HER2-negative, untreated, unresectable advanced or recurrent gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ATTRACTION-4): a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(2):234-47.
14. Shitara K, Van Cutsem E, Bang YJ, Fuchs C, Wyrwicz L, Lee KW, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer: The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(10):1571-80.
15. Janjigian YY, Kawazoe A, Yanez P, Li N, Lonardi S, Kolesnik O, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature. 2021;600(7890):727-30.
16. Ahn S, Kim KM. PD-L1 expression in gastric cancer: interchangeability of 22C3 and 28-8 pharmDx assays for responses to immunotherapy. Mod Pathol. 2021;34(9):1719-27.
17. Narita Y, Sasaki E, Masuishi T, Taniguchi H, Kadowaki S, Ito S, et al. PD-L1 immunohistochemistry comparison of 22C3 and 28-8 assays for gastric cancer. J Gastrointest Oncol. 2021;12(6):2696-705.
18. Rha SY, Wyrwicz L, Weber PEY, Bai Y, Ryu M-H, Lee J, et al. KEYNOTE-859 study of pembrolizumab plus chemotherapy for advanced HER2-negative gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: Outcomes in the protocol-specified PD-L1–selected populations. Journal of Clinical Oncology. 2023;41(16_suppl):4014.
19. Wainberg ZA, Fuchs CS, Tabernero J, Shitara K, Muro K, Van Cutsem E, et al. Efficacy of Pembrolizumab Monotherapy for Advanced Gastric/Gastroesophageal Junction Cancer with Programmed Death Ligand 1 Combined Positive Score >/=10. Clin Cancer Res. 2021;27(7):1923-31.
20. Bevilacqua RA, Simpson AJ. Methylation of the hMLH1 promoter but no hMLH1 mutations in sporadic gastric carcinomas with high-level microsatellite instability. Int J Cancer. 2000;87(2):200-3.
21. Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, Di Giacomo AM, De Jesus-Acosta A, Delord JP, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020;38(1):1-10.
22. Maio M, Ascierto PA, Manzyuk L, Motola-Kuba D, Penel N, Cassier PA, et al. Pembrolizumab in microsatellite instability high or mismatch repair deficient cancers: updated analysis from the phase II KEYNOTE-158 study. Ann Oncol. 2022;33(9):929-38.
23. Chao J, Fuchs CS, Shitara K, Tabernero J, Muro K, Van Cutsem E, et al. Assessment of Pembrolizumab Therapy for the Treatment of Microsatellite Instability-High Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer Among Patients in the KEYNOTE-059, KEYNOTE-061, and KEYNOTE-062 Clinical Trials. JAMA Oncol. 2021;7(6):895-902.
24. Pietrantonio F, Randon G, Di Bartolomeo M, Luciani A, Chao J, Smyth EC, et al. Predictive role of microsatellite instability for PD-1 blockade in patients with advanced gastric cancer: a meta-analysis of randomized clinical trials. ESMO Open. 2021;6(1):100036.
25. Bartley AN, Mills AM, Konnick E, Overman M, Ventura CB, Souter L, et al. Mismatch Repair and Microsatellite Instability Testing for Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: Guideline From the College of American Pathologists in Collaboration With the Association for Molecular Pathology and Fight Colorectal Cancer. Arch Pathol Lab Med. 2022;146(10):1194-210.
26. Luchini C, Bibeau F, Ligtenberg MJL, Singh N, Nottegar A, Bosse T, et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach. Ann Oncol. 2019;30(8):1232-43.
27. Park Y, Nam SK, Seo SH, Park KU, Oh HJ, Park YS, et al. Comprehensive Study of Microsatellite Instability Testing and Its Comparison With Immunohistochemistry in Gastric Cancers. J Gastric Cancer. 2023;23(2):264-74.
28. Shitara K, Lordick F, Bang YJ, Enzinger P, Ilson D, Shah MA, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023.
29. Shah MA, Shitara K, Ajani JA, Bang YJ, Enzinger P, Ilson D, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023;29(8):2133-41.
30. Kubota Y, Kawazoe A, Mishima S, Nakamura Y, Kotani D, Kuboki Y, et al. Comprehensive clinical and molecular characterization of claudin 18.2 expression in advanced gastric or gastroesophageal junction cancer. ESMO Open. 2023;8(1):100762.
31. Wainberg ZA, Enzinger PC, Kang YK, Qin S, Yamaguchi K, Kim IH, et al. Bemarituzumab in patients with FGFR2b-selected gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FIGHT): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet Oncol. 2022.
32. Nakamura Y, Taniguchi H, Ikeda M, Bando H, Kato K, Morizane C, et al. Clinical utility of circulating tumor DNA sequencing in advanced gastrointestinal cancer: SCRUM-Japan GI-SCREEN and GOZILA studies. Nat Med. 2020;26(12):1859-64.

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Kollagenosen – eine Übersicht für die Hausarztpraxis

Kollagenosen sind eine Gruppe seltener, Autoimmuner Erkrankungen, welche durch ihr zum Teil sehr heterogenes klinisches Erscheinungsbild insbesondere bei Krankheitsbeginn schwierig zu diagnostizieren sind. Hinzu kommt, dass die Krankheitsbilder sich teilweise überlappen und zu Beginn ein unspezifisches klinisches Bild zeigen können. Im folgenden Artikel wollen wir einen Überblick über die Krankheitsbilder geben und mögliche Abklärungsschritte aufzeigen. Wir verzichten bewusst auf eine Diskussion der Therapie, da dies den Rahmen dieses Artikels sprengen würde.

Collagenoses are a group of rare, autoimmune diseases, which are difficult to diagnose due to their partly very heterogeneous clinical appearance, especially at the onset of the disease. In addition, the disease patterns partly overlap and may show a non-specific clinical picture at the beginning. In the following article we would like to give an overview of the clinical pictures and point out possible diagnostic approaches. We deliberately refrain from discussing therapy, as this would go beyond the scope of this article.
Key Words: collagenoses, autoimmune diseases

Was sind Kollagenosen?

Der Begriff Kollagenosen scheint irreführend, da im Gegensatz zu den Kollagenkrankheiten wie der Osteogenesis-Imperfecta bei den Kollagenosen keine Störung des Kollagens besteht. Vielmehr handelt es sich um systemische, entzündliche, autoimmune Erkrankungen, welche das Bindegewebe aber auch verschiedene Organe betreffen können. Entsprechend wird im englischen Sprachgebrauch auch der Begriff der systemisch entzündlichen Bindegewebserkrankungen (Connective tissue diseases, kurz CTD) verwendet. Kollagenosen treten häufiger bei jungen Frauen auf, können aber grundsätzlich Frauen und Männer jeden Alters (und auch Kinder) betreffen.

Zu den häufigsten Kollagenosen gehören das Sjögren-Syndrom, der systemische Lupus erythematodes (SLE) und die systemische Sklerose (Sklerodermie). Die rheumatoide Arthritis (in diesem Artikel nicht vertieft behandelt) wird oft auch den Kollagenosen zugeordnet, ist jedoch durch den prominenten Gelenkbefall und der meistens weniger ausgeprägten extra-artikulären Symptomatik von den anderen abgesetzt. Seltenere Kollagenosen sind die idiopathischen inflammatorischen Myopathien (Myositiden) und die Mischkollagenose (MCTD: mixed connective tissue disease), sowie noch seltenere Erkrankungen wie die relapsing Polychondritis auf welche wir in diesem Artikel nicht weiter eingehen werden. Folgend werden wir die häufigsten Kollagenosen kurz beschreiben und dann auf eine Kollagenose hinweisende Symptome besser beleuchten.

Kollagenose-Diagnostik, Klassifikationskriterien, undifferenzierte Kollagenosen, Overlap-Syndrom und Mischkollagenose

Die Diagnose der Kollagenosen basiert immer auf der Kombination der gründlichen Anamnese, der klinischen Untersuchung und der laboranalytischen Befunde, situativ ergänzt mit Befunden aus Bildgebung und Histologie (z.B. Nierenbiopsie).

Da keine Diagnosekriterien existieren, ist der Goldstandard für die Diagnose der verschiedenen Kollagenosen die «Expert:Innen Meinung». Entsprechend unscharf ist die Abgrenzung der einzelnen Erkrankungen gegeneinander, aber auch gegenüber anderen systemischen entzündlichen Erkrankungen. Zwar existieren für wissenschaftliche Zwecke entwickelte Klassifikationskriterien (Tab. 4), damit innerhalb von Studien ein möglichst homogenes Kollektiv an Patien:Innen gefunden wird, diese sind aber nicht zur Diagnose gedacht (auch wenn sie hierfür oft herangezogen werden). Es muss bewusst sein, dass nicht rein aufgrund dieser Klassifikationskriterien die Diagnose gestellt oder noch wichtiger verworfen wird. Zum Beispiel wäre es falsch einen SLE zu diagnostizieren nur weil eine Patient:In Arthralgien, Fieber und positive anti-ds-DNA-Antikörper aufweist, ohne zuerst einen Infekt auszuschliessen. Auch ist es falsch bei einer Patientin mit positiven anti-Zentromer-Antikörpern, puffy fingers und Raynaud-Phänomen eine frühe systemische Sklerose nicht zu diagnostizieren, weil sie «nur» 8 von 9 Klassifikationskriterien gemäss den 2013-Kriterien für Systemische Sklerose erfüllt.

Eine Übersicht zu typischen Symptomen findet sich in Tabelle 1 sowie gesondert der mukokutanen Manifestation in Tabelle 2 und Labor bei Tabelle 5.
Nicht selten zeigt sich aber, insbesondere zu Beginn der Erkrankung, nicht das Vollbild einer Erkrankung oder es bleibt auch im weiteren Verlauf bei Manifestationen, welche keine eindeutige Kollagenose diagnostizieren lassen (z.B. Patientin mit Raynaud-Phänomen, Photosensitivität und erhöhten Antinukleären Antikörpern ohne spezifische Antikörper). In diesem Fall sprincht man von einer undifferenzierten Kollagenose. In diesen Fällen gilt es wachsam zu bleiben, damit man allenfalls im Verlauf eine konkretere Diagnose stellen kann, was aber nicht immer möglich ist.

Klar von einer undifferenzierten Kollagenose abzugrenzen ist die Mischkollagenose (mixed connective tissue disease, MCTD, auch Sharp – Syndrom genannt). Hierbei handelt es sich um eine klar umschriebene Erkrankung (siehe unten), welche Phänomene anderer Kollagenosen aufweist, die aber nicht diesen entspricht. Es handelt sich also nicht um eine Mischung von Kollagenosen. Liegen effektiv Befunde vor, welche die Diagnose mehrerer Kollagnosen zulassen spricht man von einem Overlap Syndrom. So würde man bei einer erosiven Arthritis mit positiven anti-CCP Antikörpern mit zusätzlich ds-DNA-Antikörpern und akutem kutanem Lupus von einem Overlap zwischen rheumatoider Arthritis und SLE sprechen, was zuweilen auch als «Rhupus» bezeichnet wird (Tab. 3).

Systemischer Lupus erythematodes

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist das Rollenmodell einer Kollagenose. Er tritt gehäuft bei jungen Frauen auf und kann fast alle Organsysteme betreffen. Der typische Hautbefall im Sinne eines akuten kutanen Lupus erythematodes mit dem Schmetterlingserythem ist wohl den meisten bekannt. Hier muss es von einer Rosacea differenziert werden. Daneben besteht oft eine nicht nur auf die Haut bezogene Photosensitivität (Krankheitsschub nach vermehrter Sonnenexposition) sowie andere Formen des kutanen Lupus (z.B. subakuter kutaner Lupus) und Ulzera im Mund-, Nasen- und Rachenraum. Daneben bestehen oft Arthralgien und zuweilen auch veritable Arthritiden. Im Gegensatz zur rheumatoiden Arthritis sind Erosionen seltener, dafür kommt es zu Destruktionen des Kapsel-Band-Apparates mit charakteristischer Ulnardeviation der Finger, die sogenannte Jaccoud-Arthropathie. Gefürchtet ist der Nierenbefall, welcher die Krankheitsprognose entscheidend beeinträchtigt. Serositiden sind wie auch neuropsychiatrische Manifestationen selten, zuweilen aber für die Betroffenen schwer beeinträchtigend. Zusätzlich kann ein Antiphospholipid-Syndrom (APS) bestehen, was sowohl zu venösen als auch arteriellen Gefässverschlüssen führen kann. Bei arteriellen Thrombosen bei jungen Patienten und rezidivierenden venösen Thrombosen muss an ein APS gedacht werden. Aus allgemeinmedizinischer Sicht von grosser Relevanz ist das gesteigerte kardiovaskuläre Risiko, welches in dieser Population (junge Frauen) üblicherweise nicht vorhanden ist, entsprechend oft ungenügend beachtet wird, obwohl es für die Langzeitprognose der Patient:Innen von entscheidender Bedeutung ist, vor allem in Bezug auf die Mortalität und entsprechend streng kontrolliert und angegangen werden muss. Hier ist die Zusammenarbeit zwischen Spezialist:Innen und Allgemeinmediziner:Innen entscheidend.

Im Labor bestehen fast immer positive Antinukleäre Antikörper (ANA), wobei sich hier die Rate negativer Ergebnisse seit der zunehmenden Vereinheitlichung der Bestimmung der ANA verkleinert hat. Spezifische Antikörper sind diejenigen gegen Doppelstrang-DNA (auch als Verlaufsparameter hilfreich), Smith-Antikörper (Sm) und oft auch diejenigen des Antiphospholipid-Syndroms. Die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) ist oft erhöht, wohingegen das CRP nur selten und in spezifischen Fällen oder bei zusätzlicher Infektion erhöht ist. Daneben kann bei erhöhter Aktivität ein Komplementverbrauch bestehen, als Screening für Nierenbefall wird in der Urinanalyse nach aktivem Sediment und Proteinurie gesucht.

Sjögren Syndrom

Das Sjögren-Syndrom (SjS) betrifft ebenfalls häufiger Frauen, zeichnet sich klinisch primär durch den Befall der Speichel- und Tränendrüsen aus, was sich mit einer ausgeprägten Sicca-Symptomatik manifestiert. In diesem Zusammenhang kann auch eine generelle Trockenheit der Haut aber auch genital mit entsprechenden Beschwerden und Leidensdruck vorhanden sein. Daneben besteht oft Polyarthralgie (Polyar thritis selten) und Fatigue. Aufgrund dieses auch sonst häufigen Beschwerdebildes (Sicca-Symptomatik, Müdigkeit, Arthralgien), ist die Abgrenzung zu anderen Krankheitsbildern wie dem Diabetes mellitus, einer chronischen Hepatitis C und dem Fibromyalgie-Syndrom wichtig aber nicht immer ganz einfach (insbesondere letzteres kann auch parallel bestehen). Im Labor sind auch hier die ANA oft positiv, wobei auch ein erhöhter Rheumafaktor und spezifischere Antikörper gegen SS-A (auch als Ro bezeichnet) und SS-B (auch als LA bezeichnet) beobachtet werden. Die Laborbefunde sind aber nicht pathognomisch. Ergänzend kann eine Biopsie der kleinen Speicheldrüsen der Lippe erfolgen. Aus allgemeinmedizinscher- und prognostischer Sicht sollte das erhöhte Risiko für Lymphome beachtet und kontrolliert werden.

Systemische Sklerose («Sklerodermie»)

Namensgebend für diese, ebenfalls bei Frauen öfter auftretenden Erkrankung ist die Fibrosierung der Haut, welche zum sogenannten Skleroderm, also der hart werdenden Haut führt. Diese beginnt eigentlich immer an den Akren und im Gesicht und kann sich bei gewissen Patienten ausdehnen. Anhand des Hautbefalls wird die kutan limitierte (Skleroderm nach proximal bis maximal Knie- bzw. Ellbogenhöhe begrenzt, Gesicht aber möglich) und die kutan diffuse (Ausbreitung nach proximal über Knie- und Ellbogen hinaus) unterschieden. Diese Formen unterscheiden sich auch im Hinblick auf ihr Antikörperprofil, Organbeteiligung und damit auch Prognose. Es existieren auch Verläufe ohne Hautfibrose. Bei der kutan diffusen Form ist das Voranschreiten der Erkrankung oft aggressiver und v.a. die Lungenfibrose, sowie eine mögliche renale Krise (cave mit längerfristigen oralen Glucocorticoiden ≥ 15-20mg Prednison-Äquivalent) stehen im Fokus, wohingegen bei der kutan limitierten Form die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) beachtet werden muss. Ein sehr häufiges Symptom und oft auch das Erstsymptom der systemischen Sklerose ist das Raynaud-Phänomen, weshalb bei einem Raynaud Phänomen eigentlich immer auch an eine systemische Sklerose gedacht werden sollte. Viele Patient:Innen mit systemischer Sklerose (SSc) haben einen erhöhten ANA-Titer, wobei verschiedene hoch spezifische Antikörper bekannt sind (z.B. gegen Centromer bei der kutan limitierten Form, gegen RNA-Polymerase III und Scl-70 bei der diffusen Form).

Idiopathische inflammatorische Myopathien

Diese sehr seltenen Erkrankungen teilen sich hauptsächlich in die Polymyositis und die Dermatosmyositis. Letztere kann hochcharakteristische Hauterscheinungen, die sogenannten Gottron Papeln aufweisen Klinisch im Vordergrund stehen dabei eine proximale Muskelschwäche, welche v.a. die Kraftausdauer (und insbesondere zu Beginn weniger die Maximalkraft) betrifft und mit Schmerzen einhergehen kann, aber nicht muss. Entsprechend fällt im Labor oft eine erhöhte Kreatininkinase (CK) und ein erhöhtes Myoglobin auf. Der ANA-Titer ist oft, aber nicht immer erhöht und nicht in jedem Fall kann ein spezifischer Antikörper nachgewiesen werden. Je nach klinischem Bild und Antikörper-Profil ist die Prognose zum Teil sehr unterschiedlich (von rasch vital bedrohend bis eher mild). Bei diesen Krankheitsbildern muss immer und insbesondere bei gewisser (Antikörper-) Konstellation an die Möglichkeit eines Tumors gedacht werden und ein Screening hinsichtlich Neoplasien veranlasst werden, da diese hier deutlich gehäuft auftreten.

Mischkollagenose (mixed connective tissue disease, MCTD)

Diese auch als Sharp-Syndrom (Erstbeschreibung durch Sharp 1972) bezeichnete Erkrankung zeigt, wie der Name bereits suggeriert, Charakteristika der anderen Kollagenosen, aber nicht in der Konstellation, als dass ein Overlap-Syndrom diagnostiziert werden kann. Die Eigenständigkeit dieser Krankheit ist teilweise umstritten, da sich im Krankheitsverlauf zuweilen eher das Bild einer SSc oder eines SLE ergeben kann. Im Allgemeinen zeigen die Betroffenen aber eine aggressivere, oft auch destruktive Polyarthritis (erinnernd an eine rheumatoide Arthritis), eine Myositis, diffus geschwollene Finger (sogenannte Puffy Fingers) mit im Verlauf auch möglichem Skleroderm, ein Raynaud Phänomen und im Labor hoch-tritrig positiven ANA (>1:10240) mit spezifisch positiven Antikörpern gegen U1 Ribonucleoprotein (U1 RNP). Wie erwähnt sind auch Nierenbeteiligungen wie bei SLE und Lungenbeteiligungen wie bei SSc (v.a. PAH, aber auch Fibrose) möglich.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Nikitas Gkikopoulos

Schulthess Klinik
Rheumatologie und Rehabilitation
Lengghalde 2
8008 Zürich

Dr. med. Marco Etter

Schulthess Klinik
Rheumatologie und Rehabilitation
Lengghalde 2
8008 Zürich

marco.etter@kws.ch

Die Autoren haben keine Interessenskonflikte im Zusammenghang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Die Kollagenosen sind eine Gruppe komplexer und seltener Erkrankungen, die oft besser in ihrer Gesamtheit, denn als isolierte Krankheitsbilder betrachtet und verstanden werden.
◆ Einzelne Symptome können auch sonst häufig sein (z.B. Sicca Symptomatik im Alter oder bei Diabetes mellitus) und insbesondere zu Krankheitsbeginn ist das Krankheitsbild oft unscharf.
◆ Je spezifischere oder mehr Symptome einer Kollagenose bestehen, desto rascher sollen weiterführende Laborabklärungen oder eine rheumatologische Beurteilung in Erwägung gezogen werden.
◆ Zusätzlich zur Fallfindung, spielen Hausärzt:Innen in der Kontrolle und Therapie der kardiovaskulären Risikofaktoren eine Schlüsselrolle bei der Betreuung dieser Patient:Innen.

Auf Anfrage bei den Autoren

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SGLT2-Hemmer in der Therapie Teil 1: Herzinsuffizienz

Bestimmte SGLT2-Hemmer, die ursprünglich als glukosesenkende Therapie bei Diabetes mellitus Typ II (T2DM) entwickelt wurden, sind inzwischen auch für Herzinsuffizienz (HI) und/oder chronische Niereninsuffizienz (CKD) zugelassen. SGLT2-H., ARNI/ACE-Hemmer, Betablocker und MRA gehören nach den ESC-Guidelines 2021 zu den «fantastic four» der HI-Basis-Therapie bei einer LV-EF <40% (HFrEF). In neueren Arbeiten zeigte sich auch ein deutlicher Benefit der SGLT2-H. bezüglich Mortalität und Hospitalisation wegen HI mit einer LV-EF >40% (HFmrEF) und einer LV-EF >50% (HFpEF). Neben der Kardioprotektion ist diese Substanzklasse auch nephroprotektiv. Kontraindiziert sind die SGLT2-H. bei einem Diabetes mellitus Typ I und bei Stresssituationen wie einer akuten Erkrankung mit Volumenmangel, einem Infekt, beim Fasten und perioperativ – cave: euglykämische Ketoazidose. Dieser Artikel beruht auf den ESC-Guidelines 2021/2023 (1-3), aktuellen Publikationen und auf zwei Vorträgen von Cardiomed- und Nephro-LIVE 2023. Wir haben im Nov. 2022 über die chronische Herzinsuffizienz (HI) eingehend berichtet (4). Im Teil 2, der in einer späteren Ausgabe erscheinen wird, betrachten wir das Thema SGLT2-H. bei der chronischen Niereninsuffizienz.

Certain SGLT2-Inhibitors, originally developed as glucose-lowering therapy for type II diabetes (T2DM), are now also approved for heart failure (HI) and/or chronic kidney disease (CKD). SGLT2-I., ARNI/ACE-Inhibitors, Beta blockers, and MRA are among the „fantastic four“ of baseline HI therapy for LV-EF <40% (HFrEF) according to the 2021 ESC guidelines. Recent work has also shown a significant benefit of SGLT2-I. in terms of mortality and hospitalization for HI at an LV-EF >40% (HFmrEF) and an LV-EF >50% (HFpEF). In addition to cardioprotection, this class of compounds is also nephroprotective. SGLT2-I. are contraindicated in type I diabetes mellitus and in stressful situations such as acute illness with volume deficiency, infection, fasting and perioperative – caution: euglycemic ketoacidosis.

Key Words: SGLT2-Inhibitor, cardio- +nephroprotective, «fantastic-four», H2FPEF score, eGFR+UACR.

Die Herzinsuffizienz ist eine progrediente tödliche Erkrankung. Eine Hospitalisation verschlechtert den Verlauf und erhöht die Mortalität. Diese Einbrüche («Worsening heart failure») können immer auftreten. In solchen Situationen bedarf es von medikamentöser Seite einer evt. Optimierung der Basistherapie, zusätzlich Diuretika und einer Eskalation mit Vericiguat. Das Risiko für weitere Ereignisse kann sich dadurch reduzieren. Eventuell muss auch eine Intervention diskutiert werden – Stichworte: tachykardes VHFli, schwere MI, LSB mit LV-Dyssynchronie, Ischämie. Auch eine HI mit erhaltener LV-EF (HFpEF) hat eine relevante Mortalität. In dieser Gruppe nimmt die nicht kardiale Mortalität deutlich zu (5). Die verschiedenen Komorbiditäten müssen behandelt werden (1-3).

Herzinsuffizienz mit einer LV-EF≤40% (HFrEF)

Diese Gruppe der HI entspricht einer primär systolischen Funktionseinschränkung mit Kontraktionsschwäche. Am häufigsten auf Grund einer ischämischen oder dilatativen Genese. Der ESC-Therapie-Algorithmus wird in Abbildung 1 wiedergegeben.

Die vier Medikamente: ACE-Hemmer/ Betablocker/ MRA und SGLT2-H. haben eine ESC IA Indikation (MRA: Mineralkortikoid-Rezeptorantagonist/Aldosteronantagonist). Anstelle des ACE-H. kann/soll heute ein ARNI (Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor) verwendet werden (IB). Bei einer Stauung müssen auch Schleifendiuretika eingesetzt werden (1). Die «fantastic four» senken das Mortalitätsrisiko deutlich (1-6). Wichtig ist, dass die Medikamente nicht wie früher langsam nacheinander auftitriert werden, sondern dass diese alle innert kurzer Zeit eingesetzt werden (1). Ist der Patient hospitalisiert, so soll er möglichst mit diesen vier Substanzen entlassen werden. In einer ersten Kontrolle nach 1-2 Wochen muss dann die Dosis der Klinik angepasst und in nachfolgenden Besuchen in den ersten 6 Wochen nach Hospitalisation möglichst auf die Zieldosis auftitriert werden (2). Diese 4-er Kombination führt auch zu einer deutlichen Lebenszeitverlängerung – je nach Alter (55-80 Jahre) von 6,3 bis 1,4 Jahren (7).

SGLT2-H. bewiesen ihre Wirksamkeit in der DAPA-HF und in der EMPEROR Reduced Studie unabhängig vom Vorliegen eines T2DM (8.9). Diese beiden Studien zeigten eine signifikante Reduktion bezüglich der ersten Hospitalisation wegen einer HI um 30 resp. 31%. Die NNT war in beiden Studien mit 21 resp. 19 sehr tief. Auch Subgruppen wie Patienten mit T2DM, CKD, VHFLi und hohes Alter profitierten von einem SGLT2-H. Es kam auch zu einer deutlich besseren Lebensqualität bei guter Verträglichkeit. Die positive Wirkung setzte in beiden Studien bereits nach 12-28 Tagen ein. Dapa- oder Empagliflozin können resp. sollen auch bei einem tiefen Ausgangs-BD (<110mmHg) eingesetzt werden. Die Elektrolyte bleiben stabil und die beiden Medikamente dürfen primär bei einer CKD bis zu einer Kreatinin-Clearance von 25 resp. 20ml/min/1.73m2 eingesetzt werden.
Nach der EMPULSE Studie wurde Empagliflozin 10mg auch bei einer akut dekompensierten HI erfolgreich eingesetzt (10). Verglichen mit dem Diuretikum Metazolon 5-10mg kam es ebenfalls zu einer raschen Rekompensation bei Diuretikaresistenz. Die Elektrolyte, die Harnsäure und das Kreatinin blieben stabil (10,11). Im Gegensatz zu Diuretika, welche das intravaskuläre und interstitielle Volumen reduzieren, vermindern SGLT2-H. vorwiegend das interstitielle Volumen mit minimaler Änderung des Blutvolumens. SGLT2-H. können Diuretika einsparen. Zur Reduktion des Körpergewichts von ca. 2 kg trägt initial auch der diuretische Effekt bei. SGLT2-H. reduzieren die Glucose und Natrium Rückresorption im proximalen Nierentubulus: Dies führt zu einer osmotischen Diurese mit einer Glucosurie von 60-80g/die und einer Natriurese mit Wasserausscheidung und zu einer leichten BD-Senkung. Bei einer akuten HI-Dekompensation müssen zusätzlich Schleifendiuretika eingesetzt werden. Die Einnahme eines SGLT2-H. ist meist mit einer geringeren Diuretika-Dosierung verbunden. Weitere Wirkmechanismen der SGLT2-H. sind der Abbildung 2 zu entnehmen. Auch kommt es zu einem positiven Remodeling des LV mit Verbesserung der LV-Funktion, zur Nephroprotektion mit Stabilisierung der eGFR und Abnahme der Albuminurie, Hemmung des Sympathikus, Hemmung der Entzündung und reaktiver Sauerstoffspezies, Steigerung der Erythropoetinsynthese, Gluconeogenese und Fettsäureoxidation und einer zellulären Optimierung (O2-Freisetzung, Ketonkörper- u. ATP-Synthese) mit Verbesserung der myokardialen Energieversorgung. Der ketogene Metabolismus führt zu einer Gewichtsreduktion, einer Verbesserung der mitochondrialen Dysfunktion und einem reduzierten oxidativen Stress (12, 13). Auch wird die Autophagie, ein intrazellulärer Prozess, in verschiedenen Organen verbessert (14). Der Abbau von fehlgefalteten Proteinen oder geschädigten Zellorganellen verhindert negative Auswirkungen auf die Zellvorgänge und stellt Moleküle wie Aminosäuren, Fettsäuren oder Kohlenhydrate der Zelle wieder für den Anabolismus zur Verfügung. Einer Fibrose wird entgegengewirkt, ebenso einer glomerulären und tubulären Schädigung. Durch die Natriurese kommt es zu einer intraglomerulären und pulmonal arteriellen Druckreduktion. Günstig ist auch die Senkung der Harnsäure (Prädiktor Schweregrad, Mortalität HI) und eine sich seltener entwickelnde medikamentöse Hyperkaliämie bei der Basistherapie der HI. Dies wirkt sich günstig aus bei der Gabe von ACE-H. und MRAs – Erreichen der Zieldosen. Die SGLT2-H. sind sehr gut verträglich. Häufigste NW: urogenitale Infekte.

Leider werden Sacubitril/Valsartan und ein SGLT2-H. trotz hohem kardiovaskulärem Risiko oft zu spät eingesetzt, dies verdeutlicht die EVOLUTION-HF Studie bei 270 000 Patienten in Japan, Schweden und USA. Auch wurde nach einem Jahr die 4-er Kombination nicht mehr konsequent eingenommen, resp. die Zieldosis der einzelnen Medikamente oft nicht erreicht (15). Vor allem Patienten, aber auch ein Teil der Ärzte, beurteilen das hohe Risiko einer fortgeschrittenen HI falsch. Nur 14% der Patienten schätzen das Risiko als hoch ein (16).

Herzinsuffizienz mit einer LV-EF >40% (HFmrEF: 41-49%) + ≥50% HFpEF)

Auch bei einer HI mit einer EF von 41-49% wirken die «fantastic four». Drei dieser vier Medikamente haben nach den ESC-Guidelines 2021/2023 eine IIb Indikation – können auch in dieser Patientenpopulation in Betracht gezogen werden (1, 2). Nach den 2023 focused update ESC-Guidelines HI 2021 (2) hat der SGLT2-H. Dapa- resp. Empagliflozin und Diuretika bei Flüssigkeitsretention eine IA-Indikation – reduziert das Risiko für HI-Hospitalisierungen und das Risiko des kardiovaskulären Todes. Diese positive Wirkung ist unabhängig von der LV-EF (17). SGLT2-H. verbessern auch die gestörte diastolische Funktion, welche bei der HFpEF eine sehr wichtige Rolle spielt (18). In der EMPEROR PRESERVED Studie konnte durch Empagliflozin der primäre Endpunkt kardiovaskulärer Tod und Hospitalisation wegen HI sign. gesenkt werden – HR 0,79, dies bedeutet eine RRR von 21% resp. eine NNT von 31 über eine mediane Dauer von 26 Monaten (19). Erst bei einer LV-EF ≥65% hat das Medikament bei HI keine Wirkung mehr auf die Hospitalisationsrate (20). Die DELIVER Studie bestätigte die Ergebnisse mit Dapagliflozin mit 23% weniger HI-Hospitalisationen resp. einer NNT von 32 (21).

Die Diagnose einer HFpEF mit einer diastolischen Dysfunktion mit eingeschränktem linksventrikulärem Füllungsprozess kann ohne Herzecho mit Hilfe des H2FPEF-Scores klinisch bereits vermutet werden – vgl. Abbildung 3. Von den 6 Parametern sind 4 klinisch und 2 echokardiographisch zu bestimmen. Bereits mit der Klinik besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine HFpEF (22). Natürlich sollte noch ein Echo zur Bestätigung durchgeführt werden. Die klinischen Parameter erlauben aber einen vorzeitigen medikamentösen Therapiebeginn. Ein erhöhtes NT-pro-BNP von >125pg/ml im SR resp. >365pg/ml im VHFLi spricht ebenfalls für eine HI (1).

Bei einer HI sind die Komorbiditäten sehr wichtig; besonders bei der HFpEF. Die häufigste Begleiterkrankung ist die CKD mit knapp 50-60% je nach HI Typ. Weitere Erkrankungen sind: Eisenmangel mit und ohne Anämie, Übergewicht/Adipositas, Kachexie, T2DM, Schilddrüsenfunktionsstörungen, COPD, CHK, PAVK und der Schlaganfall. Zusätzliche Erkrankungen: Hypertonie, VHFli, pulmonale Hypertonie, Schlafapnoe (23, 24). Alle modifizierbaren kardiovaskulären Risikofaktoren begünstigen neben einigen nicht kardialen Erkrankungen die Entwicklung einer HFpEF. Das weibliche Geschlecht und das höhere Alter sind besonders häufig vorhanden. All diese Begleitkrankheiten sollten gesucht und behandelt werden.
Bei jeder HI mit einer LV-EF <50% sollte ein Eisenmangel (ca. 50 %), auch bei normalem Hämoglobin, gesucht und therapiert werden. Ein Eisenmangel ist definiert als: Ferritin <100ug/ml oder Ferritin 100-299ug/ml und Transferrinsättigung <20 %. Dieser sollte intravenös mit Eisencarboxymaltose oder Eisenderisomaltose substituiert werden, um die HI-Symptome zu senken, die Leistungsfähigkeit und Lebensqualität zu verbessern (IA) und die HI-Hospitalisationsrate zu senken (IIaA) (1, 2). Eine perorale Eisensubstitution ist wegen einer Eisenresorptionsstörung bei HI nicht sinnvoll.

Aktuelle Studienergebnisse

Alle Patienten mit Herzinsuffizienz können von einem telemedizinischen Überwachungsprogramm profitieren, und zwar unabhängig von der Pumpfunktion. Das ergab eine neue Analyse der Studiendaten von TIM-HF2 (25).

Versicherungsdaten von 938 Patienten aus Südkorea deuten auf eine weitere Patientengruppe, die von SGLT2-H. besonders profitieren könnte: T2DM Erkrankte in den ersten 14 Tagen eines akuten Myokardinfarkts nach einer PCI. Bei dieser Population war das Risiko innerhalb der nächsten zwei Jahre zu sterben oder wegen HI hospitalisiert zu werden, um 32% niedriger als ohne Dapa- oder Empagliflozin. Auch war das MACE-Risiko um 23% reduziert (26). Es ist eine retrospektive Auswertung, ein Kausalitätsnachweis ist nicht möglich – die Ergebnisse sind somit vorerst eine vielversprechende Hypothese. Es laufen zu dieser Fragestellung zwei randomisierte kontrollierte Studien – DAPA-MI und EMPACT-MI.

SGLT2-Hemmer als Antiarrhythmikum bei VHFli?

Dapagliflozin verringerte bei Hochrisikopatienten mit T2DM die Häufigkeit der gemeldeten Episoden von Vorhofflimmern/-Flattern. Dieser Effekt war unabhängig von der Anamnese (VHFLi, atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen, HI). Dies ergab eine retrospektive Post-hoc-Analyse der DECLARE-TIMI 58 Studie (27). Das Risiko für ein VHFLi war nach 4 Jahren um 19% reduziert.

Bei Patienten mit Vorhofflimmern und T2DM, die mit SGLT2-H. behandelt wurden, traten nach einer Katheterablation, gemäss einer retrospektiven US-Datenanalyse, behandlungsbedürftige VHFLi-Rezidive deutlich seltener auf als bei Patienten ohne SGLT2-H (28).

Die möglichen Wirkmechanismen sind noch weitgehend hypothetisch: SGLT2-H. wirken einer atrialen Dilatation entgegen und wirken günstig auf das kardiale remodeling. Auch wirken die oben beschriebenen Effekte der SGLT2-H. günstig bezüglich VHFLi/-Flattern. Für diese Hypothese eines antiarrhythmischen Wirkpotenzials bedarf es nun prospektiven Studien.

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Dr. med. Urs N. Dürst

Zelglistrasse 17
8127 Forch

u.n.duerst@ggaweb.ch

Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

  • Die Herzinsuffizienz ist, unabhängig von der LV-EF, eine chronisch progrediente Erkrankung mit hoher Mortalität. Sie hat ein hohes Risiko für erste und erneute Ereignisse.
  • Die rasche Implementierung einer leitlinienbasierten Therapie («fantastic four») kann die Lebenszeit verlängern. SGLT2-H. sollten dabei konsequent eingesetzt werden.
  • SGLT2-Hemmer können Ödeme reduzieren und Diuretika einsparen. Sie wirken kardio- und nephroprotektiv. Sie können über einen sehr breiten eGFR-Bereich eingesetzt werden, verlangsamen eine Progression und das Erreichen einer terminalen Niereninsuffizienz sowie auch das Risiko eines kardiovaskulären oder renalen Todes. SGLT2-H.
    zeigen bei der HI einen Nutzen über das gesamte Spektrum der
    Ejektionsfraktion (IA).
  • Ein SGLT2-H. wird bei Patienten mit HFmrEF und HFpEF empfohlen, um das Risiko für Hospitalisierung wegen HI oder kardiovaskulären Tod zu reduzieren (IA).
  • Unter den heutigen Antidiabetika haben SGLT2-H. den stärksten Effekt auf die Verhinderung oder die Reduktion einer HI bei Patienten mit T2DM.
  • Es gibt Hinweise auf positive Auswirkungen der SGLT2-H. auf ein
    Vorhofflimmern.

1. McDonagh TA et al., Heart Failure Guidelines ESC 2021; EHJ 2021 Sep 21;42(36):3599-3726
2. Mc Donagh TA et al., 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure, European Heart Journal (2023) 00,1–13, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad195
3. Marx N et al., 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes, European Heart Journal (2023) 00, 1–98, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad192
4. Dürst V et al., Chronische HI in der Hausarztpraxis; Der informierte arzt 2022;11:7-10
5. Desai AS et al., Effect of Dapagliflozin on Cause-Specific Mortality in Patients With Heart Failure Across the Spectrum of Ejection Fraction: A Participant-Level Pooled Analysis of DAPA-HF and DELIVER, JAMA Cardiol. 2022 Dec.1;7(12):1227-1234
6. Tromp J et al., The aggregate treatment benefit of pharmacological therapy for heart failure with reduced ejection fraction, JACC Heart Fail. 2022 Febr;10 (2):73-84
7. Vaduganathan M et al., Estimating lifetime benefits of comprehensive disease-modifying pharmacological therapies in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a comparative analysis of three randomised controlled trials, Lancet 2020 Jul 11;396 (10244):121-128
8. McMurray JJV et al., Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction, DAPA-HF, N Engl J Med 2019;381 (21):1995-2008
9. Packer M et al., Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure, EMPEROR Reduced, N Engl J Med 2020;383 (15): 1413-1424
10. Voors A. et al., The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: a multinational randomized trial, EMPULSE-HF, AHA 2021, Nat. Med. 2022
11. Yeoh SE et al., Dapagliflozin vs. metolazone in heart failure resistant to loop diuretics EHJ 2023 May 21 Eur Heart J, ehad341, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad341
12. Mc Murray JJV et al., SGLT2 inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review, Diabetologia 2018;61:2108-2117
13. Hellenkamp K et al., Pharmacologic treatment options for heart failure with reduced ejection fraction: an update for 2022, Experte Opin Pharmacother. 2022 Apr.;23(6):673-680
14. Packer M et al., Critical Reanalysis of the Mechanisms Underlying the Cardiorenal Benefits of SGLT2 Inhibitors and Reaffirmation of the Nutrient Deprivation Signaling/Autophagy Hypothesis, Circulation 2022;146:1383-1405
15. Savarese G et al., Heart Failure Drug Treatment-Inertia, Titration, and Discontinuation: A Multinational Observational Study (EVOLUTION HF), JACC Heart Fail. 2023 Jan.11(1):1-14
16. Ambardekar AV et al., Discordant Perceptions of Prognosis and Treatment Options Between Physicians and Patients With Advanced Heart Failure, JACC Heart Fail. 2017 Sep; 5(9):663-671
17. Jhund PS et al., Dapagliflozin across the range of ejection fraction in patients with heart failure: a patient-level, pooled meta-analysis of DAPA-HF and DELIVER, Nat Med. 2022 Sep;28(9):1956-1964
18. Pabel S et al., Potential Mechanisms of SGLT2 Inhibitors for the treatment of heart failure with preserved ejection fraction, Front Physiol. 2021 Nov 5;12:752370
19. Anker S D et al., Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction, Emperor Preserved, N Engl J Med 2021; 385 (16):1451-1461
20. Butler J et al., Effect of empagliflozin in patients with heart failure across the spectrum of left ventricular ejection fraction, Eur Heart J 2022 Feb.3; 43(5):416-426
21. Solomon S D et al., Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction, DELIVER, N Engl J Med 2022 Sep.22; 387(12):1089-1098
22. Kittleson MM et al., 2023 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee, J Am Coll Cardiol 2023 May 9;81(18):1835-1878
23. Streng KW et al., Non-cardiac comorbidities in heart failure with reduced, mid-range and preserved ejection fraction, Int J Cardiol. 2018 Nov.15;271:132-139
24. Groenewegen A et al., Epidemiology of heart failure, Eur J Heart Fail 2020 Aug;22(8):1342-1356
25 Kerwagen F et al. Fernbehandlung von Herzinsuffizienz über das gesamte Spektrum der Ejektionsfraktion hinweg: eine vorab spezifizierte Analyse der TIM-HF2-Studie, Eur J Heart Fail 27. June 2023,https://doi.org/10.1002/ejhf.2948
26. Kwon O et al., Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors After Acute Myocardial Infarction in Patients With Type 2 Diabetes: A Population-Based Investigation, J Am Heart Assoc2023;12:e027824. https://doi.org/10.1161/JAHA.122.027824
27. Zelniker TA et al.; Wirkung von Dapagliflozin auf Vorhofflimmern bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2: Erkenntnisse aus der DECLARE-TIMI 58-Studie, Circulation 2020;141: 1227–1234
28. Abu-Qaoud MR et al. Impact of SGLT2 Inhibitors on Atrial Fibrillation Recurrence After Catheter Ablation in Patients With ype-2-Diabetes. JACC Electrophysiology 2023; https://doi.org/10.1016/j.jacep.2023.06.008