Die Prävalenz der Hypothyreose steigt mit zunehmendem Alter. Bei älteren Menschen kann das klinische Bild aufgrund von unspezifischen Manifestationen, Komorbiditäten sowie Neben- und Wechselwirkungen bestimmter Medikamente irreführend sein. Eine manifeste Hypothyreose erfordert eine Behandlung mit Levothyroxin, insbesondere aufgrund ihrer Auswirkungen auf das kardiovaskuläre und neurologische System sowie auf den Intermediär- und Knochenstoffwechsel. Es besteht jedoch eine anhaltende Kontroverse darüber, ob die Behandlung einer subklinischen Hypothyreose einen positiven Einfluss hat.

The prevalence of hypothyroidism increases with age. In older adults, the clinical presentation can be deceptive because of nonspecific manifestations, comorbidities, as well as adverse effects and interactions of certain medications. Overt hypothyroidism requires therapy with levothyroxine, in particular because of the impact on the cardiovascular and neurological systems, and intermediary and bone metabolism. There is ongoing controversy whether the treatment of subclinical hypothyroidism is beneficial.
Key Words: hypothyroidism, older, amiodarone, levothyroxine

Schilddrüsenfunktionsstörungen sind häufig und die Prävalenz der Hypothyreose steigt bei Personen über 65 Jahren an (1, 2). Die Prävalenz der Hypothyreose liegt in Europa bei allen Altersgruppen bei etwa 3%, wobei der Anteil der Frauen höher ist und sie bei der Mehrzahl der Betroffenen subklinisch ist (3). Patienten mit subklinischer Hypothyreose sind gefährdet, eine manifeste Hypothyreose mit einer durchschnittlichen jährlichen Progression von 2 bis 4% zu entwickeln. Dieses Risiko ist bei bestimmten Patienten erhöht: bei Frauen, bei Patienten mit positiven Thyreoperoxidase-Antikörpern (TPO-AK) und je höher der TSH-Spiegel ist (1).

Da die Bevölkerung immer älter wird, ist es wichtig, die physiologischen Veränderungen der Schilddrüse, die wichtigsten Ätiologien und die Behandlung älterer Menschen zu kennen.

Physiologie der Schilddrüse

Schilddrüsenhormone sind für die Entwicklung, das Wachstum und den Grundumsatz von entscheidender Bedeutung. Während des Älterwerdens kommt es zu anatomischen und hormonellen Veränderungen in der Schilddrüse. Anatomisch kommt es zu einer progressiven Atrophie der Drüse, einer Abnahme der Follikelgrösse und des Kolloidgehalts sowie einer Zunahme der Fibrose (4). Eine Vergrösserung der Drüse ist auch aufgrund der höheren Inzidenz von knotigen Schilddrüsenerkrankungen bei älteren Menschen möglich (5). Auf hormoneller Ebene steigt der TSH-Wert mit zunehmendem Alter an (6, 7). Der Spiegel des freien T4 (fT4) bleibt tendenziell im Normbereich. Das freie T3 (fT3) nimmt mit zunehmendem Alter ab (8).

Diagnose und Screening bei älteren Menschen

Die Diagnose beruht auf der Bestimmung der Schilddrüsenparameter im Serum. Eine primäre Hypothyreose ist durch ein erhöhtes TSH mit erniedrigtem freien T4 definiert, bei einer subklinischen Hypothyreose ist das TSH erhöht und das freie T4 (fT4) innerhalb des Referenzbereiches. Die subklinische Hypothyreose kann in zwei Kategorien eingeteilt werden: mässig mit TSH zwischen 4 und 10 mU/L und schwer mit TSH >10 mU/L. Die Bestimmung von Antikörpern gegen TPO und Thyroglobulin ermöglicht die Identifizierung von Patienten mit Autoimmunthyreoiditis. Die Empfehlungen der Französischen Gesellschaft für Endokrinologie (9) für das Screening auf Schilddrüsenfunktionsstörungen bei älteren Menschen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Ätiologien

Die wichtigsten Ätiologien sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Die Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis) ist die häufigste Ursache für eine primäre Hypothyreose (10, 11). Die Identifizierung der vorübergehenden Ursachen einer Hypothyreose ist wichtig, damit die Patienten nicht überbehandelt werden. Es ist wichtig zu wissen, dass sowohl Tyrosinkinaseinhibitoren als auch Checkpoint-Inhibitoren zu einer Schilddrüsenfunktionsstörung führen können, in der Regel mit einer anfänglichen Thyreotoxikose aufgrund einer destruktiven Thyreoiditis, der im weiteren Verlauf eine Hypothyreose folgt.

Sekundäre Schilddrüsenfunktionsstörungen nach Behandlung mit Amiodaron

Amiodaron ist ein Antiarrhythmikum der Klasse III, das zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, einschliesslich des Vorhofflimmerns, eingesetzt wird (12, 13, 14). Amiodaron enthält zwei Jod-Atome pro Molekül und 200 mg Amiodaron enthalten 75 mg kovalent gebundenes Jod. In der Leber werden von diesen 75 mg etwa 6 mg in den Kreislauf freigesetzt (dies entspricht beinahe 40-mal mehr als dem Tagesbedarf von 150 μg Jod). Unter angemessener Jodzufuhr über die Ernährung können bis zu 20% der mit Amiodaron behandelten Patienten eine Hypothyreose und etwa 3% eine Hyperthyreose entwickeln (15). Amiodaron verursacht Veränderungen im Schilddrüsenhaushalt mit einem mässigen Anstieg von fT4, einem Rückgang des fT3 und einem leichten TSH-Anstieg zu Beginn der Therapie, der in der Regel auf die Basiswerte zurückkehrt. Diese Veränderungen werden zumindest teilweise durch eine Hemmung der Aktivität der Typ-I- und Typ-II-Deiodinasen verursacht, die die Umwandlung von fT4 in fT3 im peripheren Gewebe und in der Hypophyse katalysieren. Darüber hinaus kommt es aufgrund der übermässigen Jodzufuhr durch Amiodaron zu einem einem protektiven Regulationsmechanismus, dem sogenannten Wolff-Chaikoff-Effekt. Dieser führt durch eine Hemmung der Organifizierung von aufgenommenem Jod zu einer vorübergehenden Reduktion der Synthese von Schilddrüsenhormonen. Die Schilddrüsenunterfunktion bei Amiodaron ist die Folge einer fehlenden Anpassung an diesen Selbstregulierungsmechanismus, was zu einer anhaltenden Unterdrückung der Hormonsynthese führt. Dieses Risiko ist erhöht, wenn eine Autoimmunerkrankung vorliegt. Die Schilddrüsen-Laborwerte zeigen dann typischerweise die folgende Konstellation: TSH ↑, fT4 ↓, fT3 ↓. Die Entwicklung einer Hypothyreose ist keine Kontraindikation für die Fortsetzung der Amiodaron-Therapie und es sollte eine Substitution mit Levothyroxin eingeleitet werden (12, 13, 14, 15). Abbildung 1 zeigt einen Algorithmus für die Überwachung von Patienten unter Behandlung mit Amiodaron. Auf die Thyreotoxikose in Verbindung mit einer Amiodaron-Therapie wird in diesem Artikel nicht genauer eingegangen.

Low-T3-Syndrom / Non-Thyroidal Illness Syndrome (NTIS)

Ältere Menschen haben häufig Komorbiditäten und ein erhöhtes Risiko für ein NTIS (16), auch bekannt als Low-T3-Syndrom oder Euthyroid-Sick-Syndrom, das häufig im Zusammenhang mit schweren akuten Erkrankungen auftritt. Es ist durch die folgenden biologischen Veränderungen charakterisiert: Gesamt-T3 ↓, fT3 ↓, reverse T3 (rT3) ↑, TSH → oder inadäquat ↓, Gesamt-T4 → bis ↓, fT4 → bis ↓; diese Veränderungen sind zum Teil von der Dauer der Erkrankung abhängig. Eine Verminderung sowohl von T4 als auch von T3 ist ein prädiktiver Marker für ein erhöhtes Mortalitätsrisiko (17). Diese Veränderungen treten unabhängig von einer primären Schilddrüsenerkrankung auf und sind eine Folge der zugrunde liegenden Erkrankung und des Ernährungszustandes. Es handelt sich somit um eine adaptive/protektive Reaktion, deren Physiopathologie nach wie vor nicht vollständig geklärt ist (18). Die biochemischen Werte im Rahmen eines Screenings müssen daher immer unter Berücksichtigung der Komorbiditäten und des Ernährungszustands interpretiert werden.

Klinische Zeichen

Die klinischen Zeichen einer Schilddrüsenunterfunktion bei älteren Menschen sind oft unspezifisch oder fehlen sogar ganz, was die Diagnostik verzögern kann. Die am häufigsten auftretenden Symptome sind Asthenie und Schwäche. Darüber hinaus können diese Patienten an Verstopfung, Inappetenz und Kälteintoleranz leiden. Zum klassischen klinischen Bild gehören Bradykardie, diastolische Hypertonie, verzögerte Relaxationsphase der peripheren Reflexe, Ödeme, trockene und raue Haut sowie vermehrter Haarausfall.

Auswirkungen einer Hypothyreose bei älteren Menschen

Herz-Kreislauf-System

Eine manifeste Hypothyreose hat Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System mit verminderter Herzleistung, erhöhtem Gefässwiderstand und dem Risiko einer Dyslipidämie mit der Entwicklung von Atherosklerose. Ausserdem besteht ein erhöhtes Risiko für Herzinsuffizienz (19) und kardiovaskuläre Mortalität (20). Die Beteiligung der subklinischen Hypothyreose an der Entwicklung einer Herzinsuffizienz ist unklar. Die Cardiovascular Health Study, eine prospektive Studie mit 4200 euthyreoten Patienten und 680 Patienten mit subklinischer Hypothyreose im Alter von >65 Jahren, zeigte nach einer Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren unabhängig vom TSH-Spiegel keine Assoziation zwischen subklinischer Hypothyreose und Herzinsuffizienz (21). Andere Studien zeigten jedoch ein erhöhtes altersabhängiges Risiko für Herzinsuffizienz bei einem TSH-Wert von >10 mU/L (22).

Neuropsychiatrisches System

Eine manifeste Hypothyreose wirkt sich auf Stimmung (verlangsamtes Denken, verminderte Aufmerksamkeit, Apathie, Depression) und Kognition (Gedächtnis, Sprache, psychomotorische und exekutive Funktionen) aus (23). Die Rolle der subklinischen Hypothyreose ist weniger klar und die Daten sind nicht schlüssig.

Muskuloskelettales System

Mehrere Studien haben eine höhere Inzidenz von Frakturen bei manifester Hypothyreose gezeigt (24, 25). Andere Studien (HUNT2) haben diese Beobachtungen jedoch nicht bestätigt (26). Eine Hypothyreose kann mit retraktiler Kapsulitis, Karpaltunnelsyndrom, Dupuytren-Kontraktur oder Fibromyalgie assoziiert sein (27) sowie mit neuromuskulären Symptomen wie Myalgien, Krämpfen und Schwäche einhergehen (28).

Therapie

Die Indikation zur Einleitung einer Therapie bei manifester Hypothyreose wird aufgrund ihrer Auswirkungen auf Herz-Kreislauf, Neurologie und Knochen einhellig akzeptiert.

Die Empfehlungen der American Thyroid Association (29) sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Der TSH-Zielwert liegt bei älteren Menschen an der oberen Grenze des Referenzbereiches.

Die Einführung einer Substitutionstherapie bei subklinischer Hypothyreose bleibt jedoch nach wie vor kontrovers (30). Zunächst ist es wichtig, sicherzustellen, dass die subklinische Hypothyreose persistent und nicht transient ist (31).

Die TRUST-Studie, eine randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudie mit 737 Erwachsenen im Alter von >65 Jahren mit anhaltender subklinischer Hypothyreose, zeigte keine positiven Auswirkungen einer Substitutionstherapie auf durch die Hypothyreose bedingte Symptome, Greifkraft, Blutdruck, Body-Mass-Index und andere Faktoren (32). Darüber hinaus zeigte die Leiden 85-Plus Study, dass Personen im Alter von >85 Jahren mit erhöhten TSH-Werten keine vermehrten Anzeichen für Depression, kognitiven Beeinträchtigungen oder Einschränkungen im täglichen Leben aufwiesen (33). Bemerkenswerterweise waren hohe TSH-Werte mit einer geringeren Sterblichkeit verbunden. Zudem ist ein leicht erhöhtes TSH, zumindest in gewissen Populationen, möglicherweise ein Parameter der mit einer erhöhten Lebenserwartung assoziiert ist (34). Ob die Einführung einer Sustitution bei Patienten, die älter als 80-85 Jahre sind von Nutzen ist oder nicht, bedarf weiterer Studien. Ein Ansatz für das Management der subklinischen Hypothyreose, der auf den Empfehlungen der europäischen und amerikanischen Fachgesellschaften beruht, ist in Abbildung 2 zusammengefasst.

Übersetzung aus la gazette médicale (noch nicht erschienen)

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Die chronische Pankreatitis ist mit einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität verbunden. Männer sind häufiger betroffen als Frauen, und der Höhepunkt liegt zwischen 45 und 72 Jahren. Alkohol und Tabak sind die wichtigsten modifizierbaren Risikofaktoren. Das Leitsymptom ist der chronische, rezidivierende, postprandiale Oberbauchschmerz. Das komplexe Krankheitsbild rechtfertigt eine jährliche oder noch engmaschigere Überwachung. Im vorliegenden Artikel wird auf die Klinik, die Diagnostik und das Management der chronischen Pankreatitis eingegangen.

Chronic pancreatitis is associated with significant impairment of quality of life. Men are more commonly affected than women, and the peak age is between 45 and 72 years. Alcohol and tobacco are the main modifiable risk factors. The leading symptom is chronic, recurrent, postprandial upper abdominal pain. The complex clinical picture warrants annual or even closer monitoring. In this article, we review the clinic, diagnosis, and management of chronic pancreatitis.
Key Words: Chronic pancreatitis, gastroenterology, upper abdominal pain

Die chronische Pankreatitis ist ein relevantes Krankheitsbild sowohl für die hausärztliche als auch die gastroenterologische Praxis und geht mit einer deutlichen Reduktion der Lebensqualität und -erwartung einher. Männer sind häufiger betroffen als Frauen und der Höhepunkt liegt zwischen dem 45.-72. Lebensjahr (1). Die chronische Pankreatitis sollte von der akuten wie auch von der rezidivierenden akuten Pankreatitis unterschieden werden, bei welchen definitionsgemäss keine Zeichen der chronischen Pankreatitis vorliegen.

Ätiologie und Pathogenese

Der Begriff der chronischen Pankreatitis beschreibt einen langsamen irreversiblen Schaden des Pankreasparenchyms infolge eines anhaltenden oder schrittweise, irreversiblen fibroinflammatorischen Prozesses mit typischen klinischen und morphologischen Mustern. Alkohol und Tabak sind die wichtigsten beeinflussbaren Risikofaktoren, sehr wahrscheinlich sind weitere prädisponierende Genetik- und Umweltfaktoren mitverantwortlich (2). Seltenere Ursachen sind unter anderem die Autoimmunpankreatitis, der primäre Hyperparathyroidismus, die zystische Fibrose oder ein frühes Malignom. Die biliäre Genese, also Choledocholithiasis oder Sludge, konnte als Ursache für die chronische Pankreatitis nicht belegt werden. In 9 bis zu 60% aller Fälle kann keine Ursache identifiziert werden (3).

In 21% der Fälle kommt es nach dem ersten Schub einer akuten Pankreatitis zu erneuten akuten Schüben und darauffolgend in 36% zur chronischen Pankreatitis (1).

Klinik

Sobald die typische Klinik und Noxen erkennbar sind, sollte eine chronische Pankreatitis in Erwägung gezogen werden. Das Leitsymptom sind chronische, rezidivierende, postprandiale, typische gürtelförmige Oberbauchschmerzen (2).

Ein wichtiges Problem ist die Malnutrition und der Gewichtsverlust, welche oft Ausdruck der exokrinen Pankreainsuffizienz sind. Klinische Merkmale sind Zeichen der Mangelernährung, Gewichtsverlust und Steatorrhö. Ein weiterer Co-Faktor der Malnutrition ist oft auch der Lebensstil mit schlechten Ernährungsgewohnheiten kombiniert mit Alkohol- und Nikotinkonsum.

Die endokrine Insuffizienz hingegen zeigt sich als pankreopriven Diabetes mellitus.

Das Risiko für ein Adenokarzinom des Pankreas (Abb. 1) als schwerwiegendste Komplikation und Differentialdiagnose ist deutlich erhöht (4). Beispielsweise fünf Jahre nach Diagnosestellung der chronischen Pankreatitis ist das Karzinomrisiko achtfach erhöht (5). Ein Pankreaskarzinom Screening ist ausser bei der hereditären chronischen Pankreatitis oder positiven Familienanamnese für Pankreaskarzinom jedoch nicht empfohlen (6). Treten B-Symptome, Ikterus oder eine neue exo- oder endokrine Insuffizienz auf, sollte aktiv mittels Schichtbildgebung ein Karzinom gesucht werden.

Weitere wichtige lokale Komplikationen sind in der Tabelle 1 zusammengefasst.

Diagnostik

Bei der Anamnese sollten die pankreastypischen Beschwerden gezielt gefragt werden und eine Quantifizierung der Noxen sowie des Gewichtsverlaufes erfolgen. Weiter sind Voroperationen wie z.B. Cholezytektomie, eine stattgehabte Pankreatitis und die Familienanamnese interessant. In der klinischen Untersuchung sollte auf einen Ikterus und die Malnutrition geachtet werden, palpatorisch wird eine Raumforderung der Pankreasloge, die Splenomegalie oder Umgehungskreisläufe gesucht.

Die Bildgebung ist eine der wichtigsten Bestandteile der Diagnostik. Die Verfahren der Wahl mit hoher Spezifizität und Sensitivität sind die Endosonografie (Endoskopischer Ultraschall, Abk. EUS, Bild 2), die Computertomografie (Abk. CT, Abb. 3) und die Magnetresonanztomografie (Abk. MRI). Die transabdominale Sonografie kann das Pankreas leider häufig nur ungenügend darstellen, dient aber als kostengünstige und breit verfügbare initiale Untersuchung. Die Zeichen der chronischen Pankreatitis bestehen u.a.

aus einem erweiterten, irregulären Hauptgang, Pankreatikolithen (Abb. 2), Verkalkungen (Abb. 3), hyperechogene Foci und Septen, lobuliertes Parenchym, Atrophie (Abb. 3) und ev. lokale Komplikationen (Tab. 1).

Alle bildgebenden Methoden haben ihre Vor- und Nachteile und sollten idealerweise mit einer Fachperson je nach Fragestellung vorbesprochen werden, um Doppeluntersuchungen zu vermeiden. Die EUS eignet sich v.a. zur Detektion früher Stadien der chronischen Pankreatitis. Suspekte Befunde können diagnostisch punktiert werden und lokale Komplikationen wie Pseudozysten oder Walled-off Nekrosen können endoskopisch behandelt werden. Die CT stellt Kalk (Abb. 3) äusserst zuverlässig dar. Falls der Verdacht auf Pankreaskarzinom besteht, sollte zwecks Beurteilung der Resektabilität ein spezifisches Pankreasprotokoll sowie eine Thorax-CT angemeldet werden. Das MR empfiehlt sich mit dem MRCP Zusatzprotokoll, um den Gallen- und Pankreasgang darzustellen.

Bitte beachten Sie die Tabelle 2 mit den möglichen Laborparametern für eine Kontrolluntersuchung in der Praxis.

Management

• Die anhaltende Abstinenz von Alkohol und Tabak stehen an erster Stelle, um die Prognose und die Schmerzen günstig zu beeinflussen und die Patienten sollten niederschwellig in einem professionellen Rahmen suchtmedizinisch oder psychiatrisch begleitet werden. Die Substitution von Enzymen beeinflusst die Schmerzen nicht direkt (2) und sollte im Allgemeinen nicht primär zur Schmerztherapie eingesetzt werden. Dies gilt nicht, falls die Schmerzen im Zusammenhang mit der Malabsorption stehen (3).
• Zur Schmerztherapie kann das WHO-Stufenschema angewendet werden. Falls opiatbedürftige Schmerzen ohne erklärende neue lokale Komplikation entstehen, sollte nach neueren Daten innert weniger Monaten nach Beginn der Opiattherapie eine chirurgische Therapie diskutiert werden, um die Schmerzen längerfristig positiv zu beeinflussen (7). Auch im Falle einer fehlenden Besserung nach endoskopischer Therapie sollte eine chirurgische Therapie in Betracht gezogen werden. Ein invasives Verfahren sollte bei lokalen Komplikationen meistens nur gewählt werden, wenn dies Beschwerden verursacht. So besteht beispielsweise bei einem erweiterten Pankreashauptgang mit Pankreatikolithen ohne Schmerzen oder weitere Komplikationen keine Indikation zur invasiven Therapie (3).
• Die Beurteilung und das Management von relevanten Komplikationen sollten in einem Zentrumsspital interdisziplinär mit einer interventionellen Endoskopie, Pankreaschirurgie und interventionellen Radiologie beurteilt werden. Je nach Problem ist teils auch ein direktes chirurgisches Verfahren geeignet. Ein Pankreaskarzinom wird gemäss den üblichen onkologischen Richtlinien behandelt.
• Falls eine exokrine Insuffizienz mittels Zeichen der Malnutrition, Steatorrhö und erniedrigter Stuhl-Elastase objektiviert werden kann, ist die Indikation zur Ernährungstherapie und Pankreas-Enzym-Substitution gestellt (8). Gemäss Spezialitätenliste (9) des Bundesamtes für Gesundheit der in der Schweiz häufig eingesetzten Präparate Creon© oder Panzytrat© wird als Limitatio die «Nachgewiesene, schwere exokrine Pankreasinsuffizienz» gefordert. Dies geschieht in der Praxis üblicherweise über den Nachweis einer pathologisch tiefen Stuhlelastase. Die Anfangsdosis sollte ca 50’000 Einheiten pro Hauptmahlzeit und die Hälfte zu kleineren Mahlzeiten betragen. Die erste Kapsel soll mit dem ersten Biss eingenommen werden, eine allfällige zweite Kapsel in der Hälfte der Mahlzeit. Der Erfolg und die Dosierung dieser Therapie wird überwacht anhand Gewichtsverlauf, Ernährungszustand, Steatorrhö, Maldigestion-bedingten Schmerzen und der Mikronährstoffe. Bei ungenügender Wirkung sollte die korrekte Einnahme sichergestellt werden und die Dosis verdoppelt werden, ggf. Protonenpumpenblocker hinzugefügt werden (3). Trotz Einsatz einer Enzymsubstitution sollte ein Defizit an Mikronährstoffen gezielt substituiert werden. Im Falle einer exokrinen Insuffizenz ist eine Osteodensitometrie grosszügig empfohlen.
• Dieses komplexe Krankheitsbild rechtfertigt eine jährliche oder noch engere Kontrolle (2) mit:
  – Quantifzierung, Beratung und Therapie hinsichtlich Noxen
  – Symptome, Ernährungszustand, Ernährungsweise
  – je nach Klinik Laborkontrolle (Tab. 2)
  – exokrine und endokrine Insuffizienz

Falls eine neue Komplikation oder eine relevante Verschlechterung der Klinik auftreten, sollte grosszügig eine neue Bildgebung evaluiert werden.

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Thalassämien gehören zu den häufigsten monogenen Erbkrankheiten weltweit. Die Labordiagnostik der Thalassämien erfolgt in zwei Stufen, erstens mit dem spezifischen «Hämoglobin-Screening» und zweitens mit der Ergänzung und Bestätigung durch «Molekulardiagnostik» einschliesslich genetischer Beratung. Zielpopulation der Thalassämiediagnostik sind Patienten mit Mikrozytose (MCV<80 fL) oder Hypochromie (MCH<27pg) unklarer Ätiologie, Alters unabhängig und mit erhöhtem Risiko für Hemoglobinopathien im Hintergrund (familiäre Belastung mit chronischer Anämie oder Ethnie wegen der endemischen Gebiete oder abnorme Laborparameter). Die Abklärung ist besonders für Paare präkonzeptionell wichtig, wegen der Familienplanung. Eine spezialisierte genetische Beratung ist hier erforderlich.

Thalassemias are among the most common monogenic inherited diseases worldwide. Laboratory diagnosis of thalassemias is performed in two stages, first with the targeted „hemoglobin screening“ and second with supplementation and confirmation by „molecular diagnostics“ including genetic counseling. The candidate population for thalassemia diagnostics are patients of all ages with microcytosis (MCV<80 fL) or hypochromia (MCH<27pg) of unknown etiology with increased risk for thalassemia in the background (family history of chronic anemia or ethnicity due to the endemic areas for hemoglobinopathies or abnormal laboratory findings). Investigation is especially important for couples at preconception, because of the family planning. Specialized genetic counseling is required here.
Key Words: Thalassämieabklärung, Hämoglobinopathien, Mikrozytose, Hypochromie, Molekulargenetik

Thalassämien gehören zu den häufigsten Erbkrankheiten weltweit. Endemisch betroffen sind traditionellerweise Länder des Mittelmeers, Südostasien und Nordafrika. Die Vereinfachung und Globalisierung der Völker-Migration jedoch, hat dazu geführt, dass diese klinischen Entitäten zum Alltag der medizinischen Versorgung gehören auch in Ländern, wo dies früher eine Seltenheit war. Die Komplexität und Diversität der Diagnose und Therapie dieser Syndrome erfordern eine erhöhte Sensibilisierung der Gesundheitsanbieter. Die technologische Entwicklung der diagnostischen Möglichkeiten der Labordiagnostik erlaubt uns heute eine effiziente, zielgerichtete und ökonomische Diagnose. Im Folgenden werden wir diese Möglichkeiten erläutern.

Pathophysiologie

Bei gesunden Personen bildet das zirkulierende Hämoglobin keine einheitliche Fraktion; vielmehr lassen sich drei verschiedene Hämoglobin-Fraktionen feststellen, die sich nicht nur in der Konzentration, sondern auch in der Struktur der Globinkette unterscheiden (Tab. 1).

Thalassämien sind monogene Erbkrankheiten. Mehrere hunderte verschiedene Mutationen der Gene der Globinketten sind bisher als Ursache beschrieben (Tab. 2). Dieser genetische Hintergrund führt zu einem gestörten Gleichgewicht der Produktion der Globinketten, und nachfolgend zur intramedullären Apoptose der Vorläuferformen der erythroiden Zelllinie und zur ineffektiven Erythropoese. Klinisch resultiert dies in einem breiten Bild von der stummen Trägerform bis zur transfusionsbedürftigen Anämie. Die frühzeitige effiziente Diagnose und genetische Beratung tragen im Sinne der Prävention dazu bei, die mittelschweren und schweren klinischen Bildern zu ­vermeiden.

Diagnostische Möglichkeiten

Die Labordiagnostik von Thalassämien und Hämoglobinopathien generell, erfolgt in zwei verschiedene Ebenen: 1. In der ersten Stufe mit dem sogenannten «Hämoglobin-Screening». 2. In der zweiten Stufe mit der Ergänzung und Bestätigung durch «Molekulardiagnostik» (einschliesslich genetischer Beratung).

Zielpopulation für die Thalassämiediagnostik

A. Patienten mit Mikrozytose unklarer Ätiologie (MCV<80 fL) mit oder ohne Anämie (MCH<27pg) und Patienten mit erhöhtem Risiko für Thalassämie (Familiärer Belastung mit chronischer Anämie, Ethnie bezüglich endemischer Gebiete, abnorme Laborbefunde). Diese Abklärung ist besonders für Paare präkonzeptionell wichtig, wegen der Familienplanung. Eine spezialisierte genetische Beratung ist hier erforderlich. Als Möglichkeit bzw. als Teil dieser Beratung steht auch die genetische Präimplantationsdiagnostik zur Verfügung.

B. Schwangere mit erhöhtem Risiko für Thalassämie, basierend auf Anamnese, oder familiärer Belastung mit Anämie, oder Ethnie (endemische Gebiete für Thalassämie), oder Laborbefunde (MCV<80 fL oder MCH<27 pg). Oft hat man hier zeitlich gesehen keinen Spielraum für den konventionellen Ausschluss von Differentialdiagnosen, z.B. eines Eisenmangels, daher ist der Sprung in die effizientere Molekulardiagnostik unerlässlich.

C. Neugeborene mit erhöhtem Risiko für Thalassämie, je nach geographischer Lokalisation (endemische Gebiete) sind nationale, fokussierte Screening-Programme in Kraft. In der Schweiz ist das Neugeborenen-Screening für Hämoglobinopathien nicht obligatorisch.

1. Hämoglobin-Screening

Dieses beinhaltet ein komplettes alterskorreliertes Hämatogramm mit Ermittlung aller Erythrozyten-Indizes, sowie die spezifische Methode HPLC (Hochleistungs-Flüssigchromatographie, «High Performance Liquid Chromatography»), welche die verschiedenen normalen und/oder abnormen Hämoglobin-Varianten quantitativ abbildet. Die wichtigsten Hämoglobin-Fraktionen einer Probe werden im Chromatographieverfahren anhand ihrer spezifischen Retentionszeit-«Fenster» chemisch-analytisch identifiziert und quantifiziert.

In etwa 90 % der Fälle kann damit eine zutreffende, korrekte Diagnose gestellt werden, bei «klassischen» Beta-Thalassämie-Trägern und/oder Sichelzellanomalie (mit Einbindung des Sichelzelltests) sogar in 100 % der Fälle. Bei den beiden letztgenannten Erkrankungen handelt es sich um die bedeutendsten beta-Globin-Gendefekte – sowohl in Bezug auf die gesundheitlichen Auswirkungen im Einzelfall als auch im Hinblick auf die Bewertung des Risikos von Thalassämie- und/oder Sichelzell-Syndromen im Rahmen der Beratung von Paaren mit Kinderwunsch.

In einigen Fällen, z. B. milde und schwere Formen der Alpha-Thalassämie, kann die Diagnose nur genetisch gestellt werden, und soll daher gemäss den einschlägigen Leitlinien grundsätzlich durch molekulargenetische Untersuchungen bestätigt werden.

2. Molekulardiagnostik

Die Molekulardiagnostik umfasst definitionsgemäss die diagnostischen Abklärungen der zweiten Stufe, die im Wesentlichen der Vervollständigung und Bestätigung der Ergebnisse aus dem Hämoglobin-Screening dienen.

Zwei der wichtigsten Techniken sind die DNA-Sequenzierung (Bestimmung der Basenabfolge oder NGS «Next Generation Sequencing») zur Mutationsanalyse sowie die multiplexe ligationsabhängige Sondenamplifikation (MLPA) zur Erkennung grosser Deletionen in den Gendefekten.

Bei der Durchführung von molekulargenetischen Untersuchungen sind einige Empfehlungen zu beachten: Vor der DNA-Analyse ist eine hämatologische Bewertung des Falles wichtig für die Wahl der am besten geeigneten molekulargenetischen Methode, und nach der DNA-Analyse ist eine hämatologische Bewertung der genotypisch-phänotypischen Korrelation der Ergebnisse obligatorisch, um eine Fehldiagnose auszuschliessen (Tab. 3).

Die korrekte Charakterisierung der Träger-Genotypen bildet die Grundlage der adäquaten genetischen Beratung und ist eine zentrale Voraussetzung für die pränatale Diagnostik.

Auch bei grenzwertigen HPLC-Resultaten der ersten Stufe (z.B, grenzwertig normales HbA2), lohnt es sich gezielt molekulargenetisch die Diagnostik fortzusetzten. Dabei können stumme Formen der Alpha- oder Beta-Thalassämiesyndrome («silent carrier») aufgedeckt werden (in endemischen Gebieten 1%-8% der Verdachtsdiagnosen). Diese hätte man sonst verpasst, weil die Erythrozytenindizes dabei nicht auffällig werden. Zwar hätten diese «stummen» Formen phänotypisch für die betroffene Person keine relevanten klinischen Konsequenzen, wären aber von grosser Relevanz im Rahmen einer Familienplanung und Familienberatung.

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Die Bariatrische Chirurgie hat sich in den letzten 20 bis 30 Jahren weltweit sowie auch in der Schweiz als Standardtherapie der ausgeprägten Adipositas etabliert. Bei gegebener Indikation ist sie als Pflichtleistung in der Krankenpflege-Leistungsverordnung (KVL) verankert. Voraussetzung für eine Kostenübernahme ist, dass die Operation in einem durch die «Swiss Society for the Study of morbid obesity and metabolic disorders» (SMOB) anerkannten bariatrischen Zentrum durchgeführt wird. Zudem müssen die SMOB «Richtlinien zur operativen Behandlung von Übergewicht», welche mit dem Bundesamt für Gesundheit (BAG) vereinbart wurden, eingehalten werden. In den Richtlinien werden unter anderem Kriterien zur Patientenauswahl und Indikationsstellung sowie zur Vorbereitung auf die Operation und Nachsorge von Patient:innen, welche sich einer bariatrischen Operation unterziehen möchten, definiert. Im vorliegenden Artikel geben wir einen Überblick über die regulatorischen Rahmenbedingungen der bariatrischen Chirurgie in der Schweiz. In den nachfolgenden Teilen der Artikelserie werden wir auf die einzelnen bariatrischen Operationsverfahren sowie auf Ergebnisse und Nebenwirkungen der Operationen vertieft eingehen.

In the last 20 to 30 years, bariatric surgery has established itself worldwide and also in Switzerland as the standard therapy for pronounced obesity. If indicated, it is anchored as a compulsory service in the Health Care Services Ordinance (KVL). A prerequisite for cost coverage is that the operation is performed in a bariatric center recognized by the «Swiss Society for the Study of morbid obesity and metabolic disorders» (SMOB). In addition, the SMOB «Guidelines for the Surgical Treatment of Obesity», which were agreed with the Federal Office of Public Health (FOPH), must be adhered to. The guidelines define, among other things, criteria for patient selection and indication as well as preparation for surgery and follow-up of patients who wish to undergo bariatric surgery. In our article, we provide an overview of the regulatory framework for bariatric surgery in Switzerland. In the following parts of the article series, we will discuss the individual bariatric surgical procedures as well as the results and side effects of the operations in more detail.
Key Words: obesity, bariatric surgery, SMOB, guidelines

Bariatrische Chirurgie als bislang effektivste Therapie der Adipositas

Obwohl das Wissen über die komplexen pathophysiologischen Grundlagen der Krankheit Adipositas in den letzten Jahren massiv gewachsen ist, sind konservative, d.h. nicht-chirurgische Behandlungsstrategien, bislang meist nur begrenzt wirksam. Zwar lässt sich eine Gewichts­reduktion von 5 bis 10% oft erreichen, jedoch kann das Körpergewicht in den seltensten Fällen langfristig auf dem reduzierten Niveau gehalten werden. Neue pharmakologische Therapieansätze wie insbesondere der Einsatz von GLP-1 Rezeptoragonisten sind sehr vielversprechend, jedoch muss ihr Nutzen/Risikoprofil noch in längerfristigen Studien genauer untersucht werden und sich ihr Einsatz in der Praxis bewähren. Zudem stellt die Finanzierung einer entsprechenden pharmakologischen Langzeittherapie ein bislang ungelöstes Problem dar (1).

Im Gegensatz hierzu sind bariatrisch-metabolische Operationen mittlerweile aufgrund wissenschaftlich gut abgesicherter, positiver Langzeitergebnisse (2) als effiziente und nachhaltige Therapie nicht nur der ausgeprägten Adipositas, sondern auch der Adipositas-assoziierten Begleiterkrankungen wie beispielsweise des Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) weltweit anerkannt. Bei gegebener Indikation werden die Kosten für entsprechende Operationen daher mittlerweile auch in der Schweiz regelhaft übernommen. Dabei gilt es jedoch die Richtlinien in der SMOB zu beachten.

Was ist die SMOB?

Da es sich bei der bariatrisch-metabolischen Chirurgie nicht allein um ein chirurgisches Fachgebiet handelt, sondern um ein multidisziplinäres respektive multiprofessionelles Behandlungskonzept der chronischen Krankheit Adipositas, war die SMOB bereits bei ihrer Gründung interdisziplinär ausgerichtet. Sie wurde im Jahr 1996 gemeinsam von Internisten und Chirurgen, damals noch unter dem Namen «Swiss Study Group of Morbid Obesity», gegründet und wurde im weiteren Verlauf zur «Swiss Society for the Study of Morbid Obesity and Metabolic Disorders» umbenannt. Gemäss ihrer bereits damals etablierten Statuten (3) bezweckt die SMOB «die umfassende Information der Bevölkerung und der Ärzteschaft über Wesen und Bedeutung der Krankheit ‹Adipositas› , die Etablierung ganzheitlicher Therapieverfahren und Qualitätskontrollen aller Stufen der Adipositas-Therapien; Wahrung und Förderung der Interessen und der Lebensqualität der von Übergewicht Betroffenen und ihrer Angehörigen.» Durch die kontinuierliche und beharrliche Arbeit ihrer Mitglieder gelang es der SMOB über die Jahre hinweg in der Schweiz ein international viel beachtetes System der Qualitätssicherung im Bereich der bariatrischen Chirurgie zu etablieren. Auch heute noch ist die Qualitätssicherung sowie die Weiterentwicklung der zugrundeliegenden Richtlinien eine wesentliche Aufgabe der SMOB.

Regulatorische Grundlagen

Im Rahmen des Bewilligungsverfahrens für die definitive Aufnahme der bariatrischen Chirurgie als Pflichtleistung zur Kostenübernahme durch die Krankenkassen wurde die SMOB vom Bundesamt für Gesundheit (BAG) beauftragt, verbindliche Richtlinien zur operativen Behandlung der morbiden Adipositas in der Schweiz zu formulieren. Der Originaltext aus dem Anhang 1 der KVL ist im Tab. 1 wiedergegeben. Seit dem 1. Januar 2011 bilden die vom BAG redigierten und vom Eidgenössischen Departement des Innern anerkannten SMOB-Richtlinien (4) das Referenzdokument für die Leistungspflicht der obligatorischen Krankenversicherung (OKP).

Auf der Grundlage ihrer Richtlinien erkennt die SMOB auf Antragstellung hin Spitäler als bariatrische Zentren an. Personelle Voraussetzung für die Anerkennung als Zentrum ist das Vorhandensein eines interdisziplinären Teams bestehend aus bariatrisch kompetenter Chirurg:in, bariatrisch kompetenter Internist:in/Endokrinolog:in, Psychiater:in, Psychosomatiker:in oder Psycholog:in mit bariatrischer Erfahrung sowie Ernährungsberater:in HF mit bariatrischer Erfahrung. Dabei kann das pluridisziplinäre Team sowohl aus klinikinternen Spezialist:innen sowie aus externen, niedergelassenen Spezialist:innen zusammengesetzt sein. Als infrastrukturelle Voraussetzung wird gefordert, dass das bariatrische Zentrum über geeignete Räume und Einrichtungen zur Behandlung von Menschen mit Adipositas (z.B. angepasste Operationstische, Betten, Stühle, Toiletten sowie geeignete apparative Ausrüstung der bildgebenden Diagnostik) verfügt. Bezüglich Prozesse wird unter anderem gefordert, dass ein 24-stündiger bariatrischer Notfalldienst mit Erreichbarkeit einer bariatrischen Chirurg:in (mind. 50 selbstständig durchgeführte Eingriffe), inklusive permanenter Zugänglichkeit eines Operationssaales etabliert ist. Der Notfalldienst kann dabei auch zentrumsübergreifend organisiert werden. Letztlich sind alle anerkannten Zentren dazu verpflichtet, ihre bariatrischen Eingriffe in anonymisierter Form in ein zentrales Register zu erfassen.

Aktuell sind seitens SMOB insgesamt 53 bariatrische Zentren in der Schweiz gelistet. Dabei wird zwischen Primärzentren (18) und Referenzzentren (35) unterschieden (Stand 01.05.23). Neben einigen anderen Kriterien ist insbesondere die Anzahl der pro Jahr durchgeführten bariatrischen Operationen das entscheidende Differenzierungskriterium. So wird für ein Primärzentrum ein Operationsvolumen von mindestens 25 Eingriffen pro Jahr gefordert, für ein Referenzzentrum mindestens 50 Eingriffe. Diese Zahlen sind im internationalen Vergleich als sehr niedrig zu bewerten. Eine Liste sämtlicher Primär- und Referenzzentren in der Schweiz ist auf der SMOB-Homepage publiziert (5).

Indikationskriterien, Vorbereitung und Nachsorge

Die wesentlichen Indikationskriterien zur Durchführung einer bariatrischen Operation sind in Tab. 2 zusammengefasst. Besonders herausgestellt werden sollte, dass seit dem 1.1.2021 bariatrisch-metabolische Operationen auch für Patient:innen mit schwer kontrollierbarem Typ 2 Diabetes mellitus sowie einem BMI zwischen 30 und 35 kg/m2 unter dem Begriff «Metabolische Chirurgie» als Pflichtleistung in die Krankenpflege-Leistungsverordnung (KLV) aufgenommen wurden (6).

Prinzipiell soll bei allen Patient:innen die Indikation zur operativen Therapie nach einem standardisierten, multidisziplinären Assessment im Rahmen einer interdisziplinären Absprache gestellt werden. Zudem wird die Einhaltung einer mindestens 3-monatigen strukturierten Vorbereitungszeit vom ersten Kontakt zum Zentrum bzw. Zentrumsmitglied bis zum Eingriff gefordert. Diese Zeit soll genutzt werden, um einerseits die notwendigen Vorabklärung durchzuführen sowie andererseits die Patient:innen strukturiert auf die Operation sowie die danach notwendige Ernährungsumstellung und Einnahme von Supplementen vorzubereiten.

Alle Patient:innen verpflichten sich zu einer lebenslang qualifizierten Nachsorge. Die Nachsorge wird in der Regel durch das bariatrische Zentrum sowie gegebenenfalls von Kooperationspartnern organisiert. Es wird gefordert, dass die Nachsorge im ersten Jahr nach der Operation mindestens viermal, im zweiten Jahr halbjährlich und danach mindestens einmal jährlich stattfindet. Dabei ist eine qualifizierte Ernährungsberatung wesentlicher Bestandteil der Nachsorge. Eine ausführliche Labordiagnostik zur frühzeitigen Detektion von Mikro­nährstoffmängeln gehört ebenfalls standardmässig zur Nachsorge. Als Qualitätskriterium wird von jedem Zentrum gefordert, dass die follow-up Rate über 5 Jahre mindestens 75% beträgt.

Wie viele und welche Operationen werden in der Schweiz durchgeführt?

Gemäss SMOB-Datenregister wurden in der Schweiz über die letzten Jahre hinweg relativ konstant knapp 5000 bariatrische Eingriffe pro Jahr an mehr als 50 bariatrischen Zentren durchgeführt (Abb. 1). Dabei stellt der proximale Standard Roux-en-Y Gastric Bypass (Magenbypass, RYGB) mit etwa 75% das am häufigsten durchgeführte bariatrische Verfahren dar, während die Sleeve-Gastrektomie (Schlauchmagen, SG) in etwa 23% der Fälle vorgenommen wird. Die restlichen 2% setzen sich aus sehr selten eingesetzten Verfahren wie die biliopankreatische Diversion (BPD) oder die Implantation eines adjustierbaren Magenbandes (Laparoscopic Adjustable Gastric Banding, LAGB) zusammen. Damit stellt die Schweiz im internationalen Vergleich einen Sonderfall dar, da der Schlauchmagen mittlerweile die weltweit am häufigsten durchgeführte bariatrisch-metabolische Operation darstellt.
Grundsätzlich ist eine eindeutige, evidenzbasierte Allokation eines individuellen Patienten zu einem bestimmten Operationsverfahren vor dem Hintergrund der zurzeit bestehenden wissenschaftlichen Evidenz kaum möglich. Bislang liegt die Wahl des Operationsverfahrens daher letztlich in Absprache mit einer gut informierten Patient:in bei der ausführenden Chirurg:in, wobei die Ergebnisse der präoperativen Evaluation und die daraus resultierenden Empfehlungen des multidisziplinären Behandlungsteams berücksichtigt werden sollten. Faktoren, die bei der Wahl für oder gegen ein bestimmtes Operationsverfahren berücksichtigt werden müssen, sind z.B. Body-Mass-Index (BMI), Alter, Geschlecht, Körperfettverteilungsmuster, Vorliegen eines T2DM oder einer Fettstoffwechselstörung, Essstörungen (wie z.B. Binge Eating Disorder), Zwerchfellhernie, gastro­ösophageale Refluxkrankheit, Intelligenzminderung beziehungsweise Imbezillität, Erwartungen/Präferenzen des Patienten sowie abdominelle Voroperationen.

Welche Operationen, wo und unter welchen Voraussetzungen?

Relevant zu wissen ist, dass gemäss SMOB-Richtlinien folgende Eingriffskategorien grundsätzlich voneinander unterschieden werden:
1. Basiseingriffe (etablierte Primäreingriffe)
2. komplexe Eingriffe
3. Eingriffe in Evaluation

Der klassische proximale Roux-en-Y Magenbypass, der Schlauch­magen sowie das Magenband werden aktuell der ersten Eingriffskategorie «Basiseingriffe» zugeordnet. Diese Eingriffe dürfen gemäss Richtlinien bei Patienten mit einem BMI von bis zu 50 kg/m2 an bariatrischen Primärzentren vorgenommen werden. Die biliopankreatische Diversion (BPD) hingegen gilt als komplexer Eingriff und ist somit der zweiten Kategorie «komplexe Eingriffe» zuzuordnen. Dieser Eingriff kann daher nur in bariatrischen Referenzzentren durchgeführt werden. Letzteres gilt ebenso für alle bariatrischen Re-Operationen, zum Beispiel im Rahmen eines Verfahrenswechsels (Magenband zu RYGB) oder bei einem im Vorfeld geplanten zweizeitigen Vorgehen (1. SG, 2. RYGB/BPD).
Weitere Verfahren wie z.B. der Omega-Loop oder One-Anastomosis Gastric Bypass (OAGB) oder der Single Anastomosis Duodeno-Ileale Bypass mit Sleeve (Sadi-S) werden der dritten Eingriffskategorie «Eingriffe in Evaluation» zugeordnet und dürfen ausschliesslich im Rahmen einer von der lokalen Ethikkommission genehmigten, prospektiven Studie an einem Referenzzentrum durchgeführt werden (gemäss Humanforschungsverordnung [HFV1] vom 20. September 2013). Konkret bedeutet dies, dass entsprechende Verfahren nur durchgeführt werden dürfen, wenn die zu operierende Person adäquat über den experimentellen Charakter des Verfahrens informiert wurde und eine entsprechende Einwilligungserklärung unterzeichnet hat. Es soll an dieser Stelle darauf hingewiesen werden, dass auch sämtliche interventionellen endoskopischen Verfahren zur Gewichtsreduktion (z.B. Endobarrier oder Endosleeve) ebenfalls nur unter diesen Voraussetzungen im Einklang mit der HFV1 durchgeführt werden dürfen.

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